Diep veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie

Longembolie, de meest gevreesde complicatie van diep veneuze trombose (DVT) is thans een van de belangrijkste oorzaken van moedersterfte.12

Dit artikel beoogt inzicht te geven in de huidige opvattingen over diagnostiek, behandeling en preventie van DVT in de zwangerschap. De voornaamste aandachtspunten zijn de meest geschikte vormen van diagnostiek, effectieve en veilige antistollingstherapie en tromboseprofylaxe bij patiënten met een verborgen risico.

Frequentie

De verschillende gerapporteerde frequenties van trombose in de zwangerschap en in het kraambed zijn weergegeven in respectievelijk tabel 1 en tabel 2. De discrepantie tussen de bevindingen kan verklaard worden door verschillen in ziekenhuispopulaties en door verschillen in tijdsperioden, wat met name van belang is voor de frequentie van DVT in het kraambed, die in de laatste jaren gedaald is.7 Voorts werd in de meeste series alleen gebruik gemaakt van klinische diagnostiek, waarvan reeds lang bekend is dat ze inaccuraat is en tot een overschatting leidt.

Van oudsher wordt gesteld dat er in de zwangerschap als gevolg van fysiologische veranderingen in deze periode, zoals compressie van de bekkenvenen en activatie van het stollingssysteem, een verhoogd risico van DVT bestaat. Het risico post partum hangt samen met de wijze van bevallen, leeftijd, hypertensie in de zwangerschap en eveneens een nog doorgaande stollingsactivatie.711 Predisponerende factoren in beide situaties zijn een eerder doorgemaakte veneuze trombose en hiermee mogelijk samenhangend congenitale deficiënties van antitrombine III, proteïne C of proteïne S.61213 Het staat buiten discussie dat het risico in het kraambed duidelijk hoger is dan buiten de zwangerschap.

De gemiddelde frequentie van de klinisch gediagnostiseerde DVT in het kraambed bedraagt 1,9 per 1000 bevallingen (95-betrouwbaarheidsinterval 1,7-2,1). Ter vergelijking: in 1 jaar wordt in de algemene bevolking de diagnose DVT gesteld bij 1 op de 1000 mensen.14 Er bestaat echter geen overeenstemming over de hoogte van het risico tijdens de zwangerschap. De frequentie van klinisch gediagnostiseerde DVT bedraagt gemiddeld 0,45 per 1000 bevallingen (95-betrouwbaarheidsinterval 0,36-0,55). Dit is aanmerkelijk lager dan in de algemene bevolking en zelfs lager dan de eerder gerapporteerde incidentie van klinisch gediagnostiseerde DVT van 0,6-2,25‰ per vergelijkbare periode van 9 maanden bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.15 De van oudsher opgegeven verhoogde frequentie van DVT in relatie tot de zwangerschap lijkt derhalve waarschijnlijk geheel veroorzaakt te worden door die tijdens het kraambed.

Diagnostiek

De klinische verschijnselen van DVT zijn niet specifiek.16 Dit geldt zeker ook in de zwangerschap, waar men misleid kan worden door oedeem, veneuze stase en varicosis. De huidig geldende gouden standaard is röntgencontrastvenografie. Het nadeel hiervan is echter de stralenbelasting voor de foetus, die echter aanzienlijk gereduceerd kan worden door de uterus met lood af te schermen.17

In een onderzoek bij achtereenvolgende vrouwen met klinische verschijnselen van DVT gerelateerd aan de zwangerschap bleek de frequentie van venografisch bevestigde DVT rond de 30 te liggen.9 Een betrouwbare non-invasieve diagnostische test voor DVT is herhaalde impedantie-plethysmografie (IPG). Deze methode heeft een sensitiviteit en specificiteit van 93 respectievelijk 97 voor symptomatische proximale DVT bij niet zwangere patiënten.16 Het nadeel van deze methode is echter dat een trombotische obstructie van de vene niet onderscheiden kan worden van een uitwendige obstructie. Zo kan compressie van de vena cava door de zwangere uterus (met name in rugligging van de patiënt) leiden tot een fout-positieve IPG.18 Daarnaast is IPG veel minder gevoelig voor vaststelling van kuitvenetrombose en is herhaald onderzoek noodzakelijk om een zich naar proximaal uitbreidende trombose op tijd op te sporen.19

Een andere non-invasieve diagnostische methode is Doppler-onderzoek, dat evenals IPG gebaseerd is op meting van de veneuze uitstroom. De sensitiviteit en specificiteit zijn vergelijkbaar met die van IPG.20 Ook de echografie lijkt een veelbelovende diagnostische methode ter vaststelling van proximale DVT te zijn, met als groot voordeel de makkelijke uitvoerbaarheid en beschikbaarheid.21 Studies tijdens de zwangerschap ontbreken echter nog. Het nadeel van een non-invasieve test in de zwangerschap is dus de kans op een fout-positieve uitslag, vooral in het derde trimester.

Voor optimale diagnostiek van DVT in de zwangerschap is daarom het volgende beleid onlangs aanbevolen: Bij een normaal IPG bij een zwangere met symptomen wordt afgewacht en wordt het IPG op de 2e en 7e dag herhaald. Bij een afwijkend IPG in zijligging vóór het derde trimester wordt een behandeling ingesteld. Tijdens het derde trimester wordt bij een afwijkend IPG in zijligging afgeschermde venografie verricht om een onnodige behandeling ten gevolge van een fout-positief IPG te voorkomen.17 Een vergelijkbaar beleid geldt in alle waarschijnlijkheid ook voor de andere non-invasieve methoden.

Behandeling

In Nederland bestaat geen duidelijke consensus over het beleid bij DVT in de zwangerschap.22 Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door verschillen in opvattingen over de risico's van behandeling met heparine en cumarine in de zwangerschap voor moeder en kind.

Heparine

Het grote voordeel van heparine is dat dit anticoagulans de placenta niet passeert. Congenitale afwijkingen door heparinegebruik zijn dan ook nooit beschreven.23 Het nadeel van heparine is echter de parenterale toedieningsvorm, die vooral bij subcutane toediening hematomen en pijnlijke induraties kan veroorzaken. Daarnaast kunnen bloedingen, trombopenie, osteoporose en allergie ontstaan.24 In een cohort van 87 zwangere vrouwen die subcutaan heparine in therapeutische doseringen toegediend kregen, traden geen bloedingen op in de zwangerschap. Bij 6 vrouwen ontstond een bloeding in het kraambed.23 De frequentie van door heparine geïnduceerde trombopenie is waarschijnlijk minder dan 2.

Bij langdurige toediening van heparine in een dosering van meer dan 20.000 E gedurende meer dan 5 maanden zijn vormen van osteoporose beschreven, zich soms uitend in rugpijn en compressiefracturen.24 De juiste mate van voorkomen van met heparinegebruik samenhangende osteoporose is onbekend wegens het ontbreken van grote prospectieve studies, maar varieert in de literatuur van 0 tot 15.2526 De oorzaak van deze vorm van osteoporose is waarschijnlijk een interactie via calcium in de vitamine D-stofwisseling.27 Na het staken van het gebruik van heparine is zowel klinisch als histologisch herstel beschreven.28 Een recent case-control-onderzoek wees echter uit dat bij premenopauzale vrouwen die gemiddeld 27 weken met heparine (gem. 25.000 E per dag) behandeld waren, de botdichtheid gemiddeld 2 jaar (0-10 jaar) na de laatste zwangerschap significant vaker onder de kritische grens lag dan bij een gematchte controlegroep (J.Ginsberg, persoonlijke mededeling). Over de consequenties na de menopauze is niets bekend.

Resumerend: heparine is veilig voor de foetus en het vóórkomen van door heparine geïnduceerde osteoporose met spontane fracturen lijkt zeldzaam. Bij langdurig gebruik in hoge doseringen dient dit echter als een reëel risico beschouwd te worden.

Cumarine

De risico's van cumarinegebruik in de zwangerschap zijn eerder in dit tijdschrift en elders beschreven.29-31 Blootstelling aan cumarinederivaten in het eerste trimester kan resulteren in een typische cumarine-embryopathie: neushypoplasie, gestippelde epifysen door abnormale calcificatie en skeletafwijkingen.

Uit een prospectief onderzoek uit 1986 bleek bij cumarinegebruik tussen de zesde en twaalfde week van de zwangerschap bij 10 van de 35 levend geboren kinderen een embryopathie te zijn opgetreden. Bij vervanging door heparine in deze periode werden geen congenitale afwijkingen gezien.31 Naast deze embryopathie door cumarineblootstelling in het eerste trimester kan cumarinegebruik op elk willekeurig tijdstip in de zwangerschap in zeldzame gevallen samenvallen met opticusatrofie, microcefalie, mentale retardatie en uiteraard bloedingen bij het kind, vooral na een partus praematurus.332

Uit een groot overzicht uit 1980 bleek dat cumarinegebruik in de zwangerschap in een zesde deel van de zwangerschappen eindigde in een spontane abortus of intra-uteriene vruchtdood, in een zesde deel in abnormale, levende kinderen en in twee derde deel in normale, levende kinderen.30 Dit overzicht is echter een verzameling van casuïstiek en daardoor mogelijk niet representatief. Bovendien was de indicatie voor antistollingstherapie in deze serie veel ruimer dan tegenwoordig, waardoor het moeilijk te beoordelen is of de slechte uitkomst van de zwangerschap een gevolg was van de therapie of van de onderliggende aandoeningen bij de moeder zoals pre-eclampsie, de aanwezigheid van een lupus anticoagulans of recidiverende groeivertraging van de foetus (co-morbide factoren). In een recent literatuuroverzicht is met deze co-morbide factoren wel rekening gehouden en werd het risico van orale anticoagulantia vergeleken met dat van heparine alleen of met een combinatie van beide.33 Uit een totaal van 628 zwangerschappen waarin anticoagulantia werden gebruikt voor veneuze trombose, bleek de uitkomst niet verschillend te zijn in de drie groepen (tabel 3). Echter, na uitsluiting van zwangerschappen met co-morbide factoren, waardoor de groepen beter vergelijkbaar waren, bleek het percentage ongunstige uitkomsten aanzienlijk te dalen in de heparinegroep, terwijl het nauwelijks daalde in de andere twee groepen.

Het risico van cumarines voor de moeder is, behalve uiteraard bloedingen, de zeer zelden voorkomende huidnecrose.24

Na zorgvuldige bestudering van de literatuur kan voorlopig tot het volgende beleidsvoorstel worden besloten: Voor de behandeling van DVT tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is heparine het enige aangewezen middel. Ook in het tweede en derde trimester is heparine de eerste keus, hetzij subcutaan in therapeutische doseringen, hetgeen via een infusiepomp. Een alternatief is om bij een te voorzien gebruik van heparine in doseringen van meer dan 20.000 E langer dan 5 maanden, dit tijdelijk te vervangen door cumarines. Vanaf vier weken voor de uitgerekende datum tot aan de bevalling dient de patiënte weer gehepariniseerd te worden vanwege de kans op perinatale bloedingen door cumarines.3 Vlak na de bevalling wordt de heparinetoediening hervat, terwijl tegelijkertijd met cumarines begonnen wordt. Na het bereiken van therapeutische waarden voor cumarines wordt de behandeling met heparine gestaakt en wordt de orale antistolling tot minimaal zes weken voortgezet. Bij borstvoeding krijgt de baby 1 mg vitamine K per os per week.

Profylaxe

Het beleid bij een zwangere met een DVT in de anamese is een dilemma voor de obstetricus, omdat geen duidelijke aanbevelingen bestaan. Centraal hierbij is de kans op een recidief-trombose. De kans op een recidief in of na de zwangerschap in zo'n situatie varieert in de literatuur van 0 tot 12,5.1234-36 Het betreft hier echter merendeels ongecontroleerde onderzoeken bij kleine groepen waarbij de DVT niet geobjectiveerd was. Vanwege deze ogenschijnlijk lage herhalingskans in de zwangerschap wordt gesteld dat profylaxe in de zwangerschap heroverwogen zou moeten worden en mogelijk beperkt moet worden tot bevalling en kraambed. Anderen adviseren profylaxe gedurende de hele zwangerschap of alleen in het derde trimester.3738

Het dilemma in deze situatie is dus het afwegen van de bijwerkingen van profylactische antistolling tegen de kans op herhaling van trombose. Het definitieve antwoord hierop kan pas gegeven worden na een breed opgezet prospectief gerandomiseerd onderzoek. Voorlopig lijkt bij een voorafgaande trombose buiten de zwangerschap een expectatieve houding gerechtvaardigd. In de periode post partum, waarin de trombosekans hoger is, is antistollingsprofylaxe wel geïndiceerd. Patiënten met een voorafgaande DVT in de zwangerschap of een onverklaarde recidiverende tromboseneiging dienen ook tijdens de zwangerschap profylactisch ontstold te worden. Wanneer dit dient aan te vangen is onbekend, doch zeker tijdens het laatste trimester. Vrouwen met een eerdere trombose in het kraambed dienen alleen in de periode post partum antistollingsprofylaxe te krijgen.39

Een aparte categorie wordt gevormd door patiënten met een deficiëntie van stollingsremmers zoals antitrombine III, proteïne C en proteïne S.13 Bij vrouwen met één van deze deficiënties blijken zwangerschap en kraambed vaak een aanleiding te zijn tot het optreden van trombose. De kans in deze families op het ontwikkelen van trombose samenhangend met de zwangerschap bleek zonder profylaxe 15-70 te zijn.40 Profylactisch antistollen tijdens de zwangerschap en in het kraambed lijkt hier dus op zijn plaats.

Conclusies en aanbevelingen

Het van oudsher opgegeven verhoogde tromboserisico samenhangend met de zwangerschap blijkt geheel veroorzaakt te worden door de verhoogde kans in het kraambed.

Ook voor de zwangerschap geldt dat de klinische diagnostiek van DVT onbetrouwbaar is. Om een onnodige behandeling te voorkomen, is daarom betrouwbare objectieve diagnostiek een vereiste. IPG, Doppler-onderzoek en echografie zijn betrouwbare non-invasieve diagnostische methoden, die vooral in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap toegepast kunnen worden. Bij afwijkende bevindingen in het derde trimester is venografie ter bevestiging van de diagnose voorlopig nog een noodzaak.

Bij de keuze van antistollingstherapie dient bedacht te worden dat heparine veiliger is voor de foetus dan cumarines. Bij gebruik van cumarinederivaten zijn vooral bij gebruik in het eerste trimester, maar ook daarna ernstige congenitale afwijkingen beschreven, waarvan de exacte frequentie onbekend is. Het nadeel van heparine is dat bij langdurig gebruik in hoge doseringen osteoporose bij de moeder kan optreden.

Over profylaxe in de zwangerschap bij DVT in de anamnese heerst in de literatuur geen overeenstemming. De noodzaak tot profylaxe gedurende de hele zwangerschap wordt echter in twijfel getrokken. Bij gebrek aan studiegegevens geven wij de voorkeur aan antistollingsprofylaxe in de zwangerschap en in het kraambed bij een eerder gedocumenteerde trombose in een vorige zwangerschap, bij een onverklaarde recidiverende tromboseneiging, of bij een deficiëntie van antitrombine III, proteïne C of proteïne S. Bij een eerdere DVT onder andere omstandigheden is alleen antistollingsprofylaxe in het kraambed voldoende.

Tenslotte dient de aanvang van een antistollingsbehandeling in de zwangerschap altijd te worden voorafgegaan door uitgebreide en objectieve voorlichting aan de moeder, eventueel na schriftelijk ‘informed consent’.