Een familie met veneuze trombose en erfelijke antitrombine III-deficiëntie

Inleiding

Inleiding

In 1965 beschreef Egeberg voor het eerst de samenhang tussen familiair optredende diepe veneuze trombose en autosomaal dominant erfelijke antitrombine III(AT III)-deficiëntie.1 Op grond van familie-onderzoek maakt men onderscheid tussen AT III-deficiëntie met een kwantitatief defect (type I) en een kwalitatief (type II) defect.2

AT III is een glycoproteïne in het plasma, dat in de lever wordt gesynthetiseerd. In normaal plasma bedraagt de concentratie gemiddeld 125 ngml (112 tot 140).3 De halfwaardetijd bedraagt 2,8 dagen.4 AT III inactiveert trombine, geactiveerde stollingsfactoren Xa, IIA, XIIa en VIIa, kallikreïne en plasmine.5-7 Dit is het gevolg van de vorming van een stoichiometrisch complex tussen AT III en de geactiveerde stollingsfactoren.8 In aanwezigheid van heparine verloopt deze reactie vrijwel onmiddellijk door interactie van heparine met het AT III-molecuul. Hierop berust de antistollende werking van heparine. Heparine-cofactor en AT III zijn identiek.9 De fysiologische betekenis van AT III weerspiegelt zich in een hoge frequentie van veneuze trombose en longembolie bij erfelijke AT III-deficiëntie.2 Deze ernstige trombotische diathese noodzaakt tot vroege herkenning en preventieve behandeling.

Aan de hand van waarnemingen in een familie zullen hier de trombo-embolische complicaties, laboratoriumbevindingen en indicaties tot antistollingsbehandeling bij erfelijke AT III-deficiëntie worden besproken.

Ziektegeschiedenissen

De stamboom van de onderzochte familie is weergegeven in de figuur. De proposita (II-4; AT III-antigeengehalte 40), een vrouw, geboren in 1938, kreeg voor het eerst een trombosebeen rechts na haar eerste bevalling medio 1957. Het rechterbeen, dat drie weken post partum wat dikker werd, was zes weken later extreem gezwollen. Ondanks ontstollingsbehandeling met acenocoumarol ontstond een posttrombotisch been met veneuze insufficiëntie. De vena saphena magna rechts werd in 1958 gestript. Sindsdien heeft zij recidiverende ulcera cruris rechts. Haar tweede zwangerschap en partus (medio 1958) verliepen ongestoord onder profylactische ontstolling post partum. Eind 1965 volgde een partus immaturus met een gemacereerd kind en een kleine bloedeloze placenta. Haar laatste bijna voldragen zwangerschap eindigde (1968) in solutio placentae met actieve diffuse intravasculaire stolling. Hysterectomie (begin 1974) verliep, onder antistolling met heparine subcutaan gevolgd door acenocoumarol, ongestoord. Eind 1974 werd de vena saphena parva rechts gestript en in augustus 1976 werd een kronkelige vena op het scheenbeen verwijderd. Sedert december 1976 werd patiënte ontstold met fenprocoumon wegens thrombophlebitis van het rechter onderbeen. In september 1977 ontstond veneuze trombose van de rechterarm bij onvoldoende ontstolling (Thrombotest 20). In 1979 en 1980 volgden ziekenhuisopnamen wegens recidiverende ulcera cruris van de enkel rechts.

De grootmoeder (I-1; AT III-antigeengehalte 32), geboren in 1907, kreeg op haar vijftiende jaar een ernstig trombosebeen rechts; later ontstonden varices. Haar zes zwangerschappen zouden verlopen zijn zonder trombotische complicaties. Wel had zij hierna vaak recidiverende chronische ulceraties van het rechter onderbeen.

De oudste zuster (II-2; AT III-gehalte onbekend), geboren in 1929, beviel na een ernstige zwangerschapstoxicose en intra-uteriene vruchtdood in 1958 van een gemacereerd kind en een zeer kleine, totaal geïnfarceerde placenta. Een dag post partum ontstond een trombosebeen rechts. Zij werd ontstold met acenocoumarol, dat tien dagen later gestaakt werd wegens bloeduitstortingen in het rechter bovenbeen. Korte tijd later werd mesenteriale trombose vastgesteld waarna ileocoecale resectie werd uitgevoerd. Patiënte overleed vijf dagen later, waarschijnlijk als gevolg van recidiverende longembolieën ondanks ontstolling met heparine.

De jongste zuster (II-5; AT III-gehalte 39), geboren in 1941, beviel in 1960 van een tweeling. In 1969, na een maand gebruik van een anticonceptiepil, ontstond een trombosebeen rechts gevolgd door longembolie. Zij werd ontstold met acenocoumarol gedurende twee jaar en kreeg geen trombotische complicaties meer.

Bij de oudere broer (II-3; AT III-gehalte 40), geboren in 1937, werd in augustus 1975 door de huisarts een typische kuitvenetrombose links vastgesteld. Hij werd behandeld met acenocoumarol gedurende een half jaar. In januari 1977 ontstond een dik been rechts. Patiënt stelde zich niet onder behandeling, hoewel zijn familie er sterk op aandrong. De omvang van het rechterbeen nam toe. Begin april 1977 is hij plotseling overleden, op grond van het klinische beeld (kortademig, blauw gelaat) waarschijnlijk als gevolg van een longembolie.

De oudste dochter (III-2; AT III-gehalte 33), geboren in 1957, is het enige familielid met AT III-deficiëntie dat geen trombose heeft gehad.

De jongste dochter (III-3; AT III-gehalte 37), geboren in 1958, werd na 10 maanden gebruik van Neogynon 21 (0,25 mg levorgestrel en 0,05 mg ethinylestradiol) begin 1976 opgenomen met een trombosebeen rechts. Zij werd behandeld met heparine, gevolgd door acenocoumarol gedurende negen maanden. Eind 1976 werden een recidieftrombosebeen en een varikeuze vena saphena parva rechts vastgesteld. Patiënte werd opnieuw met heparine behandeld en gebruikt tot op heden fenprocoumon.

Laboratoriumbevindingen

De AT III-activiteit werd gemeten met het chromogeensubstraat S2238 (Coatest Antithrombin, Kabi-Vitrum, Amsterdam) volgens Abildgaard et al.10 Bij patiënten was de AT III-activiteit in plasma ongeveer 50 van normaal variërend van 42 tot 55 (tabel). Het AT III-eiwitgehalte, immunochemisch bepaald volgens Laurell11 vertoont eveneens een sterke afname, zij het dat deze waarden 10 tot 15 lager lagen dan die van de AT III-activiteitsmeting.

Beschouwing

Op grond van de laboratoriumbevindingen hebben we te maken met familiaire flebotrombose op basis van erfelijke AT III-deficiëntie type I (zie de tabel). In het merendeel van de beschreven families met dit type deficiëntie werden waarden van AT III-activiteit gemeten tussen de 34 en 68 en werd een AT III-concentratie gevonden, die meestal 5 tot 15 lager lag.2 Bij AT III-deficiëntie type II varieerde de AT III-activiteit van 20 tot 70 bij een normaal AT III-gehalte.2

AT III-deficiëntie type I wordt veroorzaakt door een defect in een van de genen die codereren voor AT III. Met de nieuwe recombinant-DNA-technieken is het mogelijk om op DNA-niveau nader genetisch onderzoek te doen naar de moleculaire achtergrond van AT III-deficiëntie. Daarbij is gebleken dat er heterogeniteit is (wel of geen deletie van een AT III structureel gen) van AT III-deficiëntie type I.12 Bij AT III-deficiëntie type II wordt een normale hoeveelheid van een abnormaal genprodukt gevormd. Een enkelvoudige mutatie van een base in het DNA-genoom is onlangs aangetoond bij een functionele AT III-deficiëntie.13

AT III-deficiëntie is, zoals ook blijkt uit de stamboom van deze familie, een autosomaal dominant erfelijke aandoening met een hoge kans op diepe veneuze trombose (ca. 75) en een letaliteit van 20.2 De eerste veneuze trombose ontstaat meestal spontaan of na een uitlokkend moment op jonge leeftijd (tussen 15 en 35 jaar), meestal in de vena femoralis en iliaca, en soms in de vena cava inferior, mesenterica of axillaris. Longembolie wordt vaak en oppervlakkige thrombophlebitis zelden waargenomen. Bij vrouwen met AT III-deficiëntie komt veneuze trombose nogal eens voor in de eerste maanden van de zwangerschap.1415 De hogere trombosefrequentie bij vrouwen dan bij mannen met AT III-deficiëntie is toe te schrijven aan zwangerschap, partus of orale anticonceptie als uitlokkende factoren.2

Overeenkomstig de literatuur kwam in deze familie van twaalf personen veelvuldig veneuze trombose voor, namelijk bij vijf van de zes leden met AT III-deficiëntie en bij één overledene met onbekend AT III-gehalte. De trombose trad voor het eerst op tussen 15 en 38 jaar (zie de tabel), in de vorm van diepe bekkenvenetrombose bij vijf patiënten en kuitvenetrombose bij één patiënt. De trombose ontstond bij drie patiënten spontaan, bij twee post partum en bij twee tijdens het gebruik van orale anticonceptiva. Bij vier patiënten traden één of meer recidieven van diepe veneuze trombose van het been op en éénmaal werd mesenteriale trombose vastgesteld. De ziektegeschiedenis van drie patiënten is zeer verdacht voor longembolie als complicatie, bij twee van hen met dodelijke afloop. Uiteindelijk kregen twee van de vijf overlevenden ulcera cruris en een derde varices aan het onderbeen.

Alleen door een functionele AT III-bepaling kunnen alle varianten van AT III-deficiëntie worden opgespoord. Vervolgens kan het defect nader worden getypeerd door middel van immunochemische bepaling en kruisimmuno-elektroforese. Onlangs zijn behalve AT III-deficiëntie ook proteïne C- en S-deficiëntie beschreven als autosomaal dominante erfelijke defecten en oorzakelijke factoren voor familiaire flebotrombose.1617 De zo kenmerkende oppervlakkige thrombophlebitis bij proteïne C- en S-deficiëntie ontbreekt bij AT III-deficiëntie.2 Een onderzoek naar AT III-, proteïne C- en (of) S-deficiëntie dient te worden verricht in alle gevallen van veneuze trombose bij patiënten jonger dan 40 jaar; bij vrouwen die veneuze trombose kregen tijdens gebruik van orale anticonceptiva, in de zwangerschap of post partum; bij alle patiënten met trombose in de vena mesenterica, cava, portae, hepatica, renalis of cerebralis; bij alle leden van een familie met een geval van AT III-deficiëntie; en bij pasgeborenen van een vader of moeder met AT III-, proteïne C- of S-deficiëntie. De kans voor een kind van een patiënt om deze aandoening over te erven is 50.

Doeltreffende profylaxe begint met het inlichten van patiënten over de erfelijkheid van de aandoening en de risicofactoren tot veneuze trombose. Orale anticonceptiva zijn te ontraden. Ontstolling met cumarinederivaten vermindert de frequentie van veneuze trombose bij AT III-deficiëntie.18 Patiënten met asymptomatische AT III-deficiëntie behoeven alleen profylactische behandeling met cumarine tijdens perioden met verhoogd risico zoals operaties, zwangerschap, partus en bedlegerigheid door andere oorzaken. Levenslange ontstolling met cumarine is gewenst na diepe veneuze trombose met posttrombotische veneuze insufficiëntie. Heparine vereist voor ontstolling de aanwezigheid van AT III als cofactor en is daarom niet altijd werkzaam. Het is bekend dat bij patiënten met AT III-deficiëntie, ondanks hoge dosering van heparine intraveneus, uitbreiding van acute diepe veneuze trombose en longembolie optrad. Mogelijk is dit een gevolg van een daling van AT III door versnelde eliminatie van het AT III-heparinecomplex uit de circulatie.4 Indien een behandeling met hoge dosis heparine intraveneus niet achterwege kan blijven, zoals bij acute diepe veneuze trombose en longembolie, is substitutie met AT III als concentraat of met vers plasma gewenst tot het moment dat met cumarine voldoende ontstolling is bereikt.

Tijdens zwangerschap, partus en puerperium bij vrouwen met AT III-deficiëntie is de kans op trombo-embolische complicaties groot (ca. 66).15 Uit een retrospectief literatuuronderzoek dat 418 gevallen omvat, blijkt dat ontstolling met cumarine tijdens de zwangerschap, in tegenstelling tot ontstolling met heparine, dat de placenta niet passeert, aanleiding kan geven tot ernstige afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (3) en (of) embryologische ontwikkelingsstoornissen (4), de laatste afwijking voornamelijk als gevolg van orale antistolling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.19 Langdurige behandeling met heparine kan leiden tot osteoporose met wervel- en ribfracturen.20 In het belang van het kind is cumarine, dat de placenta passeert, gecontraïndiceerd tijdens de eerste maanden van de zwangerschap wegens de kans op ernstige bijwerkingen en in de late zwangerschap wegens bloedingsgevaar bij moeder en kind.20 Wij hebben twee vrouwen met asymptomatische AT III-deficiëntie met succes profylactisch behandeld met cumarine tussen de 14e en 38e week van de zwangerschap en post partum, gecombineerd met heparine in het begin en einde van de zwangerschap.21 Profylaxe met heparine subcutaan tijdens de gehele zwangerschap is onvoldoende gebleken, in het bijzonder bij vrouwen met AT III-deficiëntie en doorgemaakte veneuze trombose.1522

De hoge frequentie van, meestal, recidiverende veneuze trombose en longembolie, de vaak ernstige posttrombotische veneuze insufficiëntie en de hoge sterfte van patiënten met erfelijke AT III-deficiëntie die geen profylactische behandeling ontvangen,218 weerspiegelen de ernst van de trombotische diathese. Vroegtijdige vaststelling en preventieve behandeling zullen deze ernstige trombo-embolische complicaties grotendeels kunnen voorkomen.