Een diagnostische beslisregel voor kinderen met tekenen van meningeale prikkeling

Onderzoek
R. Oostenbrink
K.G.M. Moons
G. Derksen-Lubsen
D.E. Grobbee
H.A. Moll
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1357-61
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het ontwikkelen van een diagnostische beslisregel op basis van klinische kenmerken om de kans op bacteriële meningitis te voorspellen bij kinderen met tekenen van meningeale prikkeling.

Opzet

Retro- en prospectief.

Methode

Op basis van gegevens van 360 kinderen (leeftijd: 1 maand-15 jaar) die de acute hulp van het Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam bezochten met meningeale prikkelingsverschijnselen (in de jaren 1988-1998), werden voorspellers voor bacteriële meningitis vastgesteld en een diagnostische beslisregel opgesteld. Deze werd prospectief gevalideerd bij 226 vergelijkbare kinderen op de acutehulpafdeling van 4 ziekenhuizen (in de jaren 1999/'01).

Resultaten

Voorspellers voor bacteriële meningitis waren: een langere duur van de hoofdklacht en braken (in de anamnese), meningeale prikkeling, cyanose, petechiën, verminderd bewustzijn (bij lichamelijk onderzoek), en een hogere serumconcentratie C-reactieve proteïne. Van de liquorparameters hadden het aantal segmentkernigen in liquor en de liquor-bloedglucoseratio een toegevoegde diagnostische waarde. Combinatie van deze patiëntkenmerken in een beslisregel voorspelde goed de kans op bacteriële meningitis, en is bruikbaar om de indicatie voor lumbaalpunctie en empirische antibiotische behandeling te verscherpen.

artikel

Inleiding

Bij kinderen met meningeale prikkeling zijn er in het algemeen twee vragen, namelijk: (a) is er op basis van de klinische symptomen een indicatie voor lumbaalpunctie om bacteriële meningitis vast te stellen of uit te sluiten, en (b) moet er op basis van de directe liquoranalyse gestart worden met empirische antibiotische behandeling in afwachting van de kweken? Op grond van de klinische presentatie is er in de volgende casus vermoedelijk bacteriële meningitis en zal de behandelend arts na een lumbaalpunctie empirische antibiotische behandeling starten.

ziektegeschiedenis

Een 6-jarige jongen werd door de huisarts verwezen naar de kinderarts met pijn in de nek, koorts sinds 1 dag, braken en hoesten. Bij lichamelijk onderzoek maakte hij geen septische indruk, was hij alert en had hij een goede bloeddruk en warme handen en voeten. Bij flexie van de nek gaf hij weerstand en pijn aan. Hij had een temperatuur van 38,8°C en een ademhalingsfrequentie van 36/min. Over de longen was er symmetrisch ademgeruis zonder bijgeruisen. Vanwege meningeale prikkelingsverschijnselen en de mate van ziek-zijn werden een vena- en een lumbaalpunctie verricht. Laboratoriumonderzoek toonde onder andere 39 × 109/l leukocyten, met 77 segmentkernigen en 9 staven en een serumconcentratie C-reactieve proteïne (CRP) van 198 mg/l in perifeer bloed, 3 cellen/?l (geen segmentkernigen), eiwit 0,33 g/l in liquor en een liquor-bloedglucoseratio van 0,6. Een thoraxfoto toonde een infiltraat van de rechter bovenkwab. Hij werd opgenomen en behandeld met antibiotica. Na enkele dagen werd hij in goede conditie ontslagen, met antibiotica per os voor in totaal 7 dagen. Bloed- en liquorkweek bleven steriel.

In veel studies naar de diagnostische waarde van klinische kenmerken voor bacteriële meningitis vergeleek men patiënten met een bewezen bacteriële meningitis met patiënten bij wie deze aandoening was uitgesloten.1-5 In de klinische praktijk echter, ziet de arts een patiënt met een bepaalde klacht voordat de diagnose is gesteld. Analoog aan deze praktijk moeten in evaluatiestudies van diagnostiek patiënten worden geselecteerd op hun gepresenteerde (hoofd)klacht. Alle mogelijke voorspellers moeten worden meegenomen in het onderzoek en vervolgens stapsgewijs worden geanalyseerd op hun aanvullende diagnostische waarde.6 7

De twee eerder genoemde vragen vormden de basis voor een onderzoek naar de diagnostische waarde van klinische kenmerken voor het voorspellen van de kans op bacteriële meningitis bij kinderen die zich presenteren met meningeale prikkelingsverschijnselen.8 Het doel was een diagnostische beslisregel te ontwikkelen voor het stellen van de indicatie voor een lumbaalpunctie en voor het starten van empirische antibiotische behandeling. Dit artikel is een samenvatting van eerdere internationale publicaties.9-11

methode

Ontwikkeling beslisregel

Patiënten

Kinderen in de leeftijd van 1 maand-15 jaar met tekenen van meningeale prikkeling die in de periode 1 januari 1988-31 december 1998 de acutehulpafdeling bezochten van het Sophia Kinderziekenhuis (SKZ) Rotterdam, vormden de onderzoeksgroep; met de gegevens hiervan werd de beslisregel ontwikkeld. Het prospectieve probleemcoderingssysteem in het SKZ12 kent de code ‘tekenen van meningeale prikkeling’ toe aan kinderen met pijn in de nek in anamnese, of die zijn verwezen met (vermoedelijk) meningeale prikkeling door de huisarts, of bij wie de kinderarts dit vaststelt bij lichamelijk onderzoek. Kinderen met een uitgebreide neurologische voorgeschiedenis werden geëxcludeerd, evenals kinderen die waren verwezen uit andere ziekenhuizen, omdat bij deze kinderen de klinische presentatie kan zijn beïnvloed door al gestarte behandeling. Het onderzoek maakte gebruik van routinematig verzamelde gegevens. Gegevens werden uit het patiëntendossier verzameld, dat een standaardlay-out heeft met algemene patiëntgegevens, anamnestische gegevens over de hoofdklacht, de tractusanamnese en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek. Gegevens van laboratoriumdiagnostiek van bloed (bloedbeeld, chemie en kweek), liquor (cellen, chemie, grampreparaat en kweek), urine (algemeen onderzoek en kweek) en fecesmonsters (kweek) werden uit het ziekenhuisinformatiesysteem verkregen. Indien geen lumbaalpunctie was verricht en (poli)klinische follow-up ontbrak, werden kinderen ter uitsluiting van bacteriële meningitis telefonisch gecontroleerd door een van de onderzoekers binnen 14 dagen na eerste presentatie.

Definities

De volgende definities van symptomen en laboratoriumbepalingen werden gehanteerd. ‘Meningeale prikkeling’: een of meer van de volgende positieve kenmerken: nekstijfheid, teken van Brudszinski 1 (flexie van het hoofd geeft flexie van de benen), teken van Brudszkinski 2 (heffen van een gestrekt been geeft flexie van contralaterale been), teken van Kernig (flexie in de heup met gestrekte knieën geeft pijn of weerstand), driepootfenomeen (achterwaarts steunen met armen bij zitten met gestrekte benen),13 luierpijn (kinderen 9 14 ‘verminderd bewustzijn’: slechts een reactie op pijn of geen reactie; ‘glucoseratio in liquor en bloed’: glucoseconcentratie (in mmol/l) in liquor gedeeld door die in serum, op basis van gelijktijdig afgenomen monsters.

Bacteriële meningitis werd gedefinieerd als: liquorcelgetal >  5/?l met een positieve kweek van liquor en/of bloed, of liquorcelgetal > 5/?l zonder een positieve kweek van liquor en/of bloed indien de lumbaalpunctie was verricht na antibioticagebruik (voorbehandeld) en een opname voor intraveneuze antibiotische behandeling van minimaal 7 dagen volgde.9 15 Overige diagnosen werden gesteld op basis van bacteriële en virale kweken van bloed en secreten of op basis van consensus.9

Analyse

Wij stelden de belangrijkste voorspellers voor de kans op bacteriële meningitis vast uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend bloedonderzoek, rekening houdend met de onderlinge samenhang van de variabelen. Hiervoor gebruikten wij stapsgewijze multivariate logistische-regressieanalyse.6 7 16 Ontbrekende waarden voor sommige variabelen werden ingevuld met een geschatte waarde, op basis van multipele imputatietechnieken.17 Met de gevonden voorspellers werd een zogenoemd klinisch model gemaakt, om de kans op bacteriële meningitis in te schatten en een indicatie te stellen voor de lumbaalpunctie. Vervolgens werd een tweede, zogenoemd liquormodel ontwikkeld, met daarin de belangrijkste voorspellers uit de liquoranalyse. De diagnostische waarde van de twee modellen om patiënten met en zonder bacteriële meningitis te onderscheiden werd geschat met de oppervlakte onder de ‘receiver operating characteristic curve’ (ROC-oppervlakte). Een ROC-oppervlakte van 0,5 geeft aan dat het model niet kan onderscheiden (zogenaamde ‘kop of munt’-situatie), een waarde van 1,0 betekent een perfect model, dat beide groepen volledig kan onderscheiden.18

Uiteindelijk werden op basis van de regressiecoëfficiënten in het klinische model en in het liquormodel twee eenvoudige scoreregels afgeleid, met een wegingsfactor voor elke variabele in het model. Door aan elke patiënt punten toe te kennen voor elke aanwezige variabele in de scoreregels en deze te sommeren, werd voor elke patiënt een klinische score en een liquorscore berekend. De frequentie van bacteriële meningitis over verschillende scorecategorieën werd berekend.

Validatie beslisregel

De beslisregel werd prospectief getest (gevalideerd) bij vergelijkbare kinderen die in de periode 1 november 1999-31 maart 2001 de acute hulp bezochten van het SKZ te Rotterdam, het Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam en het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft (voortaan genoemd ‘testgroep’).19 20 Het voorspelde en het werkelijke aantal patiënten over de verschillende scorecategorieën werden opnieuw berekend.

resultaten

In tabel 1 staan de algemene kenmerken weergegeven van de onderzoeksgroep (360 kinderen) en de testgroep (226 kinderen). In de testgroep hadden kinderen minder vaak een verminderd bewustzijn, werden zij minder vaak opgenomen en werd de diagnose ‘bacteriële meningitis’ minder vaak gesteld. Bij 257 (71) en 146 (65) kinderen uit respectievelijk de onderzoeks- en testgroep werd een lumbaalpunctie verricht. Gedurende de follow-upperiode kreeg geen van de kinderen zonder lumbaalpunctie een bacteriële meningitis.

De klinische variabelen die onafhankelijk bijdroegen aan het voorspellen van bacteriële meningitis waren de duur van de hoofdklacht en braken – volgens de anamnese –, en meningeale prikkeling, cyanose, petechiën en een verminderd bewustzijn bij lichamelijk onderzoek (tabel 2). De serumconcentratie CRP had als enige laboratoriumwaarde een aanvullende bijdrage aan de klinische voorspellers. Toevoeging van de variabele leeftijd leidde niet tot een verbetering van het klinische model. De laatste kolom van tabel 2 toont de bijdrage van elke variabele aan de totale klinische score, die zo voor elke patiënt individueel kan worden berekend. Zo krijgt de patiënt uit onze casus een klinische score van 12 (duur van de klacht = 1; braken = 2; meningeale prikkeling = 7,5; CRP van 198 mg/l = 1,5). In de onderzoeksgroep varieerde deze van 0,5 tot 31 punten. Met deze score werden patiënten ingedeeld in groepen met een toenemend risico op bacteriële meningitis (tabel 3). Geen van de kinderen met een score

Uit de liquor droegen alleen het aantal segmentkernigen in de liquor en de liquor-bloedglucoseratio onafhankelijk bij aan het voorspellen van bacteriële meningitis (tabel 4). Toevoeging van het grampreparaat verbeterde het onderscheidend vermogen niet. Met de waarden toegekend aan elke variabele (zie tabel 4) werd de liquorscore berekend voor elke patiënt; deze varieerden van –5 tot +4. De jongen uit onze casus scoort –3 (geen segmentkernigen = 0; glucoseratio van 0,6 = –3). De frequentie van bacteriële meningitis nam toe met de hoogte van de liquorscore, maar er was geen drempelwaarde vast te stellen waarmee men een volledig onderscheid kon maken tussen kinderen met en zonder bacteriële meningitis.11

De figuur toont het resultaat van het gecombineerd gebruik van de twee scores, waarbij drempelwaarden zo werden vastgesteld dat geen enkel kind met bacteriële meningitis zou worden gemist. Kinderen met een klinische score figuur). Dit gold voor 103 kinderen in onderzoeksgroep (29) en 102 in testgroep (45). Bij kinderen met een hoge klinisch score (? 20) was de kans op bacteriële meningitis al zo groot dat de liquorscore geen aanvullende waarde had. Bij deze kinderen leidt een lumbaalpunctie tot het vaststellen van de verwekker en het uiteindelijke antibioticabeleid. Vooral in de groep met klinische scores tussen 8,5 en 20 is de liquorscore een aanvullend diagnosticum. Gecombineerd gebruik van de beide scores identificeerde in deze groep 92 (36) kinderen zonder bacteriële meningitis in de onderzoeksgroep en 64 (56) kinderen in de testgroep (zie de figuur).

beschouwing

Gebruik van een combinatie van patiëntenkarakteristieken zoals de duur van de hoofdklacht, braken, meningeale prikkeling, cyanose, petechiën, verminderd bewustzijn en de serumconcentratie CRP in combinatie met het totaal aantal segmentkernigen in liquor en de liquor-bloedglucoseratio, leidde tot een goede onderscheiding van kinderen met en zonder bacteriële meningitis. Prospectieve validatie toonde een vergelijkbaar functioneren van de beslisregel in een nieuwe groep. De beslisregel maakt het mogelijk een scherpere indicatie te stellen voor lumbaalpuncties en empirische antibiotische behandelingen. De grens van 8,5 voor de klinische score bij kinderen die zich presenteren met meningeale prikkelingsverschijnselen kan gebruikt worden voor de indicatie voor een lumbaalpunctie, om zo het aantal puncties te reduceren. Bij nog eens 36-56 van de kinderen met een klinische score > 8,5 kan de liquorscore bacteriële meningitis alsnog uitsluiten en kan een onnodige opname voor empirische antibiotische behandeling worden voorkomen. Natuurlijk moeten deze reducties worden beschouwd ten opzichte van het aantal werkelijk verrichte lumbaalpuncties en antibiotische behandeingen, welke zullen verschillen tussen artsen onderling.

De meeste artsen zullen een lumbaalpunctie verrichten bij elk kind met tekenen van meningeale prikkeling. Meningeale prikkeling was in ons model ook een van de sterkste voorspellers. In het onderscheid tussen bacteriële meningitis versus virale of aseptische meningitis en andere aandoeningen (zoals een pneumonie) hebben de andere klinische kenmerken uit ons model blijkbaar een aanvullende bijdrage. Vervolgens zal de serumconcentratie CRP bij patiënten met een voorlopige klinische score rond de kritische waarden zoals vermeld in de figuur het beleid verder kunnen beïnvloeden en is het zinvol deze bepaling af te wachten.

Een aantal aspecten uit deze studie verdient nadere toelichting. Ten eerste is gedurende de onderzoeksperiode (in 1993) de Haemophilus influenza type B(Hib)-vaccinatie geïntroduceerd. Een analyse met uitsluiting van de kinderen met bacteriële meningitis met Hib in de onderzoeksgroep (n = 32) leverde vergelijkbare resultaten op. In de testgroep was Hib-meningitis afwezig. Ten tweede is de beslisregel ontwikkeld bij kinderen met tekenen van meningeale prikkeling. Deze patiëntenselectie op hun klinische presentatie komt overeen met de klinische praktijk.6 Hierdoor is de beslisregel uiteraard niet toepasbaar op alle kinderen met bacteriële meningitis, omdat kinderen met een andere presentatie van meningitis (zoals convulsies, coma en sepsis) buiten de inclusiecriteria vallen. Meningeale prikkeling wordt gezien bij zo'n 80 van de kinderen met bacteriële meningitis.21 Patiëntenselectie op de diagnose, zoals in veel eerdere onderzoeken,1-5 leidt meestal tot selectie van de ernstigere gevallen van meningitis, waardoor de diagnostische waarde van variabelen wordt overschat wanneer ze in de praktijk worden toegepast.22 23 Ten derde hadden niet alle kinderen een lumbaalpunctie ondergaan. Bij deze kinderen werd een bacteriële meningitis uitgesloten op basis van follow-up. Mogelijk is een aantal kinderen met virale meningitis gemist, maar dit zal de studieresultaten niet beïnvloeden omdat wij zochten naar onderscheid tussen de aan- en afwezigheid van bacteriële meningitis. Met deze regel kan men wel een aantal virale meningitiden missen. Dit vonden wij acceptabel vanwege de algemeen gunstige prognose van virale meningitis bij kinderen ouder dan 1 maand.24 Deze aanname dient mogelijk te worden herzien wanneer antivirale behandeling voor enterovirale meningitis wijdverbreid beschikbaar komt.

conclusie

Wij concluderen dat de door ons ontwikkelde beslisregel met klinische kenmerken, serumconcentratie CRP en liquorparameters voor de voorspelling van bacteriële meningitis bij kinderen met tekenen van meningeale prikkeling goede diagnostische eigenschappen bleek te hebben bij validering. De beslisregel is te gebruiken door kinderartsen als een leidraad voor lumbaalpuncties en empirische antibiotische behandeling, zodat zij hun indicatie scherper kunnen stellen.

Dr.R.Spritzer, kinderarts, en mw.P.T.M.van Echtelt, assistent-geneeskundige, Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam en mw.L.C.ten Have, kinderarts, Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, werkten mee aan de validatiestudie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: College voor zorgverzekeringen (ontwikkelingsgeneeskunde-projectnr. 97-041).

Literatuur
  1. Carraccio C, Blotny K, Fisher MC. Cerebrospinal fluidanalysis in systemically ill children without central nervous system disease.Pediatrics 1995;96(1 Pt 1):48-51.

  2. Hoen B, Viel JF, Paquot C, Gerard A, Canton P.Multivariate approach to differential diagnosis of acute meningitis. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1995;14:267-74.

  3. Nigrovic LE, Kuppermann N, Malley R. Development andvalidation of a multivariable predictive model to distinguish bacterial fromaseptic meningitis in children in the post-Haemophilus influenzae era.Pediatrics 2002;110:712-9.

  4. Negrini B, Kelleher KJ, Wald ER. Cerebrospinal fluidfindings in aseptic versus bacterial meningitis. Pediatrics2000;105:316-9.

  5. Freedman SB, Marrocco A, Pirie J, Dick PT. Predictors ofbacterial meningitis in the era after Haemophilus influenzae. Arch PediatrAdolesc Med 2001;155:1301-6.

  6. Moons KGM, Graaf Y van der. Evaluatie van de toegevoegdewaarde van diagnostische tests. NedTijdschr Geneeskd 2000;144:1256-61.

  7. Oostenbrink R, Bleeker SB, Moons KGM, Moll HA, Grobbee DE.Diagnostic research in clinical practice: prospects and problems. J ClinEpidemiol ter perse.

  8. Oostenbrink R. Diagnostic and prognostic research inpaediatrics: children with meningeal signs proefschrift.Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam; 2001.

  9. Oostenbrink R, Moons KGM, Theunissen CCW, Derksen-LubsenG, Grobbee DE, Moll HA. Signs of meningeal irritation at the emergencydepartment: how often bacterial meningitis? Pediatr Emerg Care2001;17:161-4.

  10. Oostenbrink R, Moons KGM, Donders ART, Grobbee DE, MollHA. Prediction of bacterial meningitis in children with meningeal signs:reduction of lumbar punctures. Acta Paediatr 2001;90:611-7.

  11. Oostenbrink R, Moons KGM, Twijnstra MJ, Grobbee DE, MollHA. Children with meningeal signs: predicting who needs empiric antibiotictreatment. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:1189-94.

  12. Derksen-Lubsen G, Jongkind CJ, Kraayenoord S, Aarsen RSR,Goede-Bolder A de, Suijlekom-Smit LWA van, et al. Eenprobleemgeoriënteerd patiëntenclassificatiesysteem voor dekindergeneeskunde. I. Tijdschr Kindergeneeskd 1996;64:93-8.

  13. Vincent J, Thomas K, Mathew O. An improved clinicalmethod for detecting meningeal irritation. Arch Dis Child1993;68:215-8.

  14. Verghese A, Gallemore G. Kernig's andBrudzinsky's signs revisited. Rev Infect Dis 1987;9:1187-92.

  15. Rodewald LE, Woodin KA, Szilagyi PG, Arvan DA, RaubertasRF, Powell KR. Relevance of common tests of cerebrospinal fluid in screeningfor bacterial meningitis. J Pediatr 1991;119:363-9.

  16. Harrell jr FE, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognosticmodels: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, andmeasuring and reducing errors. Stat Med 1996;15:361-87.

  17. Stijnen Th, Arends LR. Dwalingen in de methodologie. XVI.Wat te doen met ontbrekende waarnemingen?Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:1996-2000.

  18. Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the areaunder a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology 1982;143:29-36.

  19. Wasson JH, Sox HC, Neff RK, Goldman L. Clinicalprediction rules. Applications and methodological standards. N Engl J Med1985;313: 793-9.

  20. Visser M. Dwalingen in de methodologie. XXXIV.Predictiemodellen stellen vaak teleur.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:1109-12.

  21. Koomen I. Prognosis of bacterial meningitis in childhoodproefschrift. Utrecht: Universiteit Utrecht; 2003.

  22. Schouw YT van der, Dijk R van, Verbeek ALM. Problems inselecting the adequate patient population from existing data files forassessment studies of new diagnostic tests. J Clin Epidemiol1995;48:417-22.

  23. Knottnerus JA, Leffers JP. The influence of referralpatterns on the characteristics of diagnostic tests. J Clin Epidemiol1992;45:1143-54.

  24. Rotbart HA. Enteroviral infections of the central nervoussystem. Clin Infect Dis 1995;20:971-81.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, afd. Algemene Kindergeneeskunde, Dr.Molewaterplein 60, 3015 GJ Rotterdam.

Mw.dr.R.Oostenbrink, assistent-geneeskundige; mw.dr.H.A.Moll, kinderarts.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht.

Dr.K.G.M.Moons en prof.dr.D.E.Grobbee, klinisch epidemiologen.

Juliana Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Den Haag.

Mw.dr.G.Derksen-Lubsen, kinderarts.

(r.oostenbrink@erasmusmc.nl).

Contact mw.dr.R.Oostenbrink (r.oostenbrink@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties