Diagnostiek van betalactamantibiotica-allergie

Klinische praktijk
Anniek P. Ferket
Sanne Mertens
Roy Gerth van Wijk
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7306
Abstract
Download PDF

Leerdoelen

Patiënten geven vaak een allergie aan voor penicillines of betalactamantibiotica; slechts een klein percentage heeft daadwerkelijk een allergie.

Gerichte navraag en diagnostiek kunnen een daadwerkelijke antibiotica-allergie in veel gevallen opsporen of uitsluiten. Goede documentatie is daarvoor een belangrijke voorwaarde.

Kruisreactiviteit tussen betalactamantibiotica komt beperkt voor. Allergiediagnostiek is nodig om kruisreactiviteit uit te sluiten.

Er bestaat een selectieve antibiotica-allergie, gericht tegen specifieke zijketens van bijvoorbeeld amoxicilline; daarbij is geen allergie tegen de betalactamring.

De diagnostiek van een vertraagde allergische reactie (type IV)-is beperkt en bestaat voornamelijk uit weinig sensitief epicutaan onderzoek.

Als er weinig tot geen alternatieve antibiotica beschikbaar zijn bij een type I-allergie, is desensibilisatie een goede en relatief veilige mogelijkheid.

Dames en Heren,

Ongeveer 5-10% van alle patiënten meldt een betalactamantibiotica-allergie. Uit de literatuur blijkt echter dat 90% van deze patiënten geen IgE-gemedieerde allergie heeft.1 Anafylaxie, de meest gevreesde contra-indicatie voor betalactamantibiotica, is slechts beschreven bij 0,01-0,05% van de algemene populatie.1 Gezien de potentieel ernstige complicaties hiervan is het echter van groot belang deze vorm van allergie niet te missen. In deze klinische les bespreken wij de diagnostiek van type I-penicillineallergie en geven wij adviezen voor een betere herkenning en registratie.

Een acuut optredende IgE-gemedieerde anafylaxie kenmerkt zich door symptomen als hypotensie, kortademigheid, angio-oedeem en urticaria. Patiënten kunnen echter ook een type IV-reactie hebben op antibiotica, die zich meestal uit in maculopapuleus exantheem dat na 24 uur optreedt. In zeldzame gevallen leiden type IV-reacties tot ziektebeelden als het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (‘drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms’, DRESS), toxische epidermale necrolyse (TEN) of acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Deze laatste beelden verlopen ernstig en worden gekenmerkt door systemische verschijnselen, eosinofilie (DRESS), blaarvorming (SJS), pustels (AGEP) of loslating van de huid (TEN).

Een vermelding van een antibiotica-allergie in het medisch dossier leidt tot vermijding van deze groep antibiotica en een zoektocht naar alternatieven die vaak hogere kosten met zich meebrengen en andere beperkingen veroorzaken. Vaak zijn deze vermeldingen echter onterecht en komen ze voort uit het ontbreken van belangrijke gegevens. Aan de hand van 3 patiëntencasussen demonstreren wij welke gegevens belangrijk zijn in de diagnostiek van een antibiotica-allergie.

Patiënt A, een 62-jarige vrouw, werd door de chirurg verwezen naar de polikliniek Allergologie vanwege verdenking op een penicilline-allergie. Na een darmoperatie was zij heropgenomen vanwege koorts en kreeg zij amoxicilline/clavulaanzuur intraveneus. Binnen enkele minuten na de eerste gift ontstonden tintelingen over het gehele lichaam, benauwdheid en een onwel gevoel, gevolgd door een collaps en een circulatiestilstand, waarvoor patiënte kortdurend werd gereanimeerd. Na behandeling met adrenaline, een antihistminicum en glucocorticoïden herstelde zij snel. Patiënte was 1 maand vóór deze episode gedurende 5 dagen behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur intraveneus; destijds had zij geen klachten gehad.

Intracutane huidtesten gaven zowel bij penicilline als bij amoxicilline/clavulaanzuur een positieve uitslag, passend bij een IgE-gemedieerde allergie voor de betalactamring. Het advies luidde om alle betalactamantibiotica, zo mogelijk, te vermijden. Als hier toch een absolute noodzaak voor zou zijn, is een derde- of vierdegeneratie cefalosporine een optie, bij voorkeur voorafgegaan door huidtesten en proefdoseringen.

Patiënt B, een 58-jarige man, bezocht de huisarts vanwege een ontstoken wond aan zijn vinger. Hij kreeg amoxicilline/clavulaanzuur voorgeschreven. Binnen 30 minuten na inname van de eerste tablet ontstond er gegeneraliseerde jeuk, gevolgd door een uitgebreid urticarieel huidbeeld, een gezwollen gelaat en misselijkheid, waarna patiënt collabeerde. Na behandeling met adrenaline, antihistaminica en glucocorticoïden trad klinisch herstel op. Patiënt werd verwezen naar de allergoloog voor intracutane huidtesten, die positief bleken voor amoxicilline maar negatief voor penicilline. Gezien de negatieve huidtest met de penicillinereeks leek een allergie tegen de betalactamring niet waarschijnlijk. Een aanvullende provocatie met feneticilline in oplopende dosis gaf, zoals verwacht, geen reactie. Patiënt had dus een selectieve allergie voor amoxicilline, waarbij de reactie gericht was tegen een specifieke zijketen van amoxicilline.2 Andere betalactamantibiotica kan hij dan ook veilig gebruiken in de toekomst.

Patiënt C, een 50-jarige man, werd door de longarts verwezen naar de allergoloog vanwege onduidelijkheid over de aanwezigheid van een penicilline-allergie. Als kind zou hij een ernstige reactie gehad hebben op penicilline. Hij kon zich hier niets van herinneren en er was geen documentatie over de reactie. Sinds zijn jeugd vermeed hij alle betalactamantibiotica. Op onze polikliniek was de uitslag van intracutane huidtesten met penicilline negatief; dit betekent dat patiënt voortaan wel betalactamantibiotica kan gebruiken.

Beschouwing

Deze casuïstiek illustreert de meest gevreesde geneesmiddelenreactie, de anafylaxie, en laat daarbij zien dat niet altijd alle antibiotica uit de betalactamgroep vermeden hoeven te worden bij een allergie voor een van de middelen binnen deze groep. Bovendien is er niet altijd sprake van een allergie. Patiënt C had bijvoorbeeld een vermeende allergie of een verdwenen sensibilisatie. Een deel van de patiënten verliest in de loop van de jaren zijn specifieke antistoffen. Zo kon bij 80% van de patiënten met een penicilline-allergie na 10 jaar geen sensibilisatie meer aangetoond worden.2

Een goede anamnese speelt een grote rol in de diagnostiek. Patiënten kennen vaak niet goed het onderscheid tussen een allergie en een bijwerking. Het bekendste voorbeeld hiervan is het ontstaan van diarree zonder andere bijkomende klachten, tijdens de antibioticakuur. Patiënten zien dit vaak als een allergische klacht, terwijl het gezien moet worden als een bijwerking. Een gerichte anamnese en goede documentatie kunnen hierin veel inzicht geven. Tevens is het in de anamnese van belang zoveel mogelijk onderscheid te maken tussen de directe reacties en de vertraagdetypereacties en het soort huidreactie goed te beschrijven. Deze informatie is nodig om de juiste diagnostische testen te kunnen verrichten. Verder is informatie over de aard van de klachten en het tijdsinterval tussen inname van de medicatie en het optreden van de allergische reactie cruciaal. Als deze informatie ontbreekt, is het noodzakelijk met huidtesten een IgE-gemedieerde allergie uit te sluiten. De figuur geeft een overzicht van de diagnostiek en adviezen bij patiënten met de verdenking op een allergische reactie op een penicilline.

Type I-reactie

In het stroomdiagram is rekening gehouden met de verschillende soorten allergische reacties, waarvan type I- en type IV-reacties volgens Gell-Coombs het meest bekend zijn. De type I-allergie is een IgE-gemedieerde, acute reactie, die vaak binnen 1 uur na inname ontstaat en kan uitmonden in anafylaxie. De klachten kunnen bestaan uit urticaria, angio-oedeem, gastro-intestinale klachten, pulmonale klachten en in ernstige gevallen hypotensie en collaps. De diagnostiek bestaat uit intracutane testen en eventueel bepaling van specifiek IgE in het serum. Penicilline is momenteel het enige medicijn waarvoor een gestandaardiseerde intracutane huidtest beschikbaar is. De sensitiviteit van deze penicilline-huidtesten ligt rond de 70%, de specificiteit is erg hoog (97-99%).3 De sensitiviteit van specifieke IgE-bepalingen in serum is daarentegen laag. Deze varieert van 0-25% voor een fluorescentie-enzym-immunoassay en van 42,9-75% voor de radioallergosorbenttest (RAST), afhankelijk van de klinische manifestaties.4

De intracutane huidtest is dan ook een betrouwbaardere test om een IgE-gemedieerde allergie aan te tonen dan wel uit te sluiten bij verdenking op een penicilline-allergie. Als er ondanks deze test een onduidelijkheid blijft bestaan en de verdenking hoog blijft, kan de diagnostiek worden aangevuld met een provocatietest, bij voorkeur dubbelblind, placebo-gecontroleerd en op een afdeling waar uitgebreide ervaring is met dergelijke testen.

Type IV-reactie

De type IV-allergie is een vertraagde T-celgemedieerde cellulaire reactie, die zich meestal kenmerkt door een maculopapuleuze huiduitslag na enkele dagen gebruik van een antibioticum. De diagnostiek bij deze reactie kan bestaan uit epicutane testen, maar is moeizamer en vaak weinig sensitief. Er zijn maar enkele onderzoeken verricht naar de sensitiviteit van epicutane testen of het later aflezen van intradermale testen voor penicilline. De daarbij vermelde sensitiviteit was maximaal 37,8%.5 Er is ook weinig onderzoek verricht naar intracutane en epicutane testen bij SJS, TEN of DRESS, aangezien deze relatief gecontra-indiceerd zijn. Dagelijkse provocatie gedurende een aaneengesloten periode is nog ongebruikelijk, maar kan overwogen worden bij een maculopapuleuze huiduitslag in de anamnese, in plaats van een eenmalige proefdosering.6

Allergie voor betalactamring of zijketens?

De groep betalactamantibiotica omvat penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems. Deze hebben alle eenzelfde kenmerkende structuur, de betalactamring. De verschillen zijn onder andere te vinden in de aparte zijketens. Een allergische reactie kan zowel tegen de betalactamring zijn gericht als tegen een specifieke zijketen. Het is van belang om te weten waar de reactie tegen gericht is, om uiteindelijk een goed antibiotica-advies te kunnen geven. De casus van patiënt B illustreert dat een patiënt een selectieve allergie kan hebben voor een zijketen, die alleen specifiek aanwezig is bij amoxicilline. Bij een dergelijke allergie is het toedienen van andere betalactamantibiotica veilig en hoeft dus niet uitgeweken te worden naar een alternatief. Of een patiënt zo’n specifieke allergie heeft, kan goed uitgezocht worden op een afdeling allergologie met ervaring op het gebied van deze testen.

Therapeutische opties

Bij een bewezen allergie voor een penicilline wordt vaak uit angst voor kruisallergieën geen cefalosporine voorgeschreven. In tegenstelling tot bij de type I-gemedieerde allergie ziet men bij een vertraagde type IV-reactie echter vrijwel geen kruisallergieën.7 Sinds de komst van nieuwe generaties cefalosporines lijkt het risico op een kruisallergie – ook bij een vastgestelde type I-allergie voor penicilline – steeds meer af te nemen. In het verleden schatte men het risico op een kruisallergie met cefalosporines rond de 10%. Nu blijkt dat dit percentage bij een bewezen penicilline-allergie rond de 2,5% ligt, onder andere door de komst van nieuwe generaties cefalosporines. Voor derde- en vierdegeneratie-cefalosporines ligt dit percentage zelfs nog lager.8 Bij een penicilline-allergie zou een derde- of vierdegeneratie-cefalosporine dan ook een goed alternatief kunnen zijn. Bij voorkeur wordt dit met allergiediagnostiek aangetoond. Ons advies is om, als dat vooraf mogelijk is, eerst proefdoseringen in lagere concentraties toe te dienen. Verder heeft slechts 0,9% van de patiënten met penicilline-allergie een kruisallergie voor imipenem of meropenem.9 Er zal dus vrijwel altijd een goed alternatief beschikbaar blijken.

Ten slotte is desensibilisatie een optie bij patiënten voor wie geen alternatief antibioticum beschikbaar is. Hierbij wordt het lichaam met oplopende doseringen langzaam tolerant gemaakt voor het betreffende antibioticum. Het is een effectief en veilig gebleken mogelijkheid met een redelijk hoog succespercentage.10 Het effect hiervan houdt echter alleen aan zolang de patiënt het geneesmiddel gebruikt. Wordt het gestaakt, dan moet de patiënt bij herintroductie opnieuw gedesensibiliseerd worden.

Dames en Heren,

Vele patiënten melden een betalactamallergie of -overgevoeligheid zonder dat zij daadwerkelijk een allergie hebben. Door gericht navragen in combinatie met een goede omschrijving van de aard van de klachten, kan men een groot aantal van deze vermeende allergieën verwerpen. Dit kan onnodige allergievermelding in het medisch dossier voorkomen. Bij een verdenking op een daadwerkelijke allergische reactie moet men zoveel mogelijk onderscheid maken tussen de potentieel levensgevaarlijke, acute type I-gemedieerde allergie en de vertraagde type IV-huidreactie. Met verdere diagnostiek en gericht onderzoek op een afdeling Allergologie kan men de patiënt een goed advies voor de toekomst geven.

Literatuur

  1. Park MA, Li JT. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo Clin Proc. 2005;80:405-10 Medline. doi:10.4065/80.3.405

  2. Torres MJ, Romano A, Mayorga C, et al. Diagnostic evaluation of a large group of patients with immediate allergy to penicillins: the role of skin testing. Allergy. 2001;56:850-6 Medline. doi:10.1034/j.1398-9995.2001.00089.x

  3. Blanca M, Torres MJ, García JJ, et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:918-24 Medline. doi:10.1016/S0091-6749(99)70439-2

  4. Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ, et al. Relevance of the determination of serum-specific IgE antibodies in the diagnosis of immediate β-lactam allergy. Allergy. 2007;62:47-52 Medline. doi:10.1111/j.1398-9995.2006.01268.x

  5. Romano A, Viola M, Mondino C, et al. Diagnosing nonimmediate reactions to penicillins by in vivo test. Int Arch Allergy Immunol. 2002;129:169-74 Medline. doi:10.1159/000065876

  6. Hjortlund J, Mortz CG, Skov PS, et al. One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of penicillin allergy. Acta Derm Venereol. 2012;92:307-12 Medline. doi:10.2340/00015555-1254

  7. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy. 2009;64:183-93 Medline. doi:10.1111/j.1398-9995.2008.01924.x

  8. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD. The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: a literature review. J Emerg Med. 2012;42:612-20 Medline. doi:10.1016/j.jemermed.2011.05.035

  9. Romano A, Viola M, Gueant-Rodriguez RM, Geata F, Valluzzi R, Gueant JL. Brief communication: Tolerability of meronem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007;146:266-9 Medline. doi:10.7326/0003-4819-146-4-200702200-00005

  10. De Groot H, Mulder WMC, Terreehorst I. Utility of desensitisation for allergy to antibiotics. Neth J Med. 2012;70:58-62 Medline.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, afd. Allergologie, Rotterdam.

Drs. A.P. Ferket en drs. S. Mertens, aiossen interne geneeskunde; prof.dr. R. Gerth van Wijk, allergoloog.

Contact drs. A.P. Ferket

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Anniek P. Ferket ICMJE-formulier
Sanne Mertens ICMJE-formulier
Roy Gerth van Wijk ICMJE-formulier

Reacties

yvo
Smulders

28 juni 2014 - 21:52

In het artikel van Ferket et al. over beta-lactamantibiotica-allergie (A7306) staat dat een ernstige anafylactische reactie acuut na blootstelling aan penicilline gevolgd dient te worden door een intracutane huidtest. Is die negatief, dan gaat de pijl in het diagram direct naar het vakje 'gebruik van penicilline...is veilig'. Verderop in het artikel staat evenwel dat de sensitiviteit van de huidtesten slechts 70% is. Dat maakt de aanbeveling moeilijk te begrijpen en zelfs onveilig. Weliswaar staat er een sterretje met als opmerking dat '...bij discrepantie tussen de anamnese en de intracutane testen, provocatie zinvol kan zijn', maar die opmerking is veel te vrijblijvend. Bovendien, is er in deze situatie niet per definítie sprake van een discrepantie?

Indien een patiënt een ernstige, soms zelfs levensbedreigende acute reactie op penicilline vertoont, dan zou ik nimmer op een test met een sensitiviteit van 70% vertrouwen om er gerust op te zijn dat zoiets niet weer kan gebeuren. Zelf een provocatie lijkt me niet zonder risico's, maar als die dat wel is, dan zou ik de provocatie obligaat stellen bij een negatieve huidtest. Maar het liefst zou ik penicillineblootstelling koste wat kost vermijden. Dan maar geen bevestigingstest. Zonder penicilline kun je tegenwoordig 100 jaar worden.

Het stroomdiagram lijkt me dermate onveilig dat het gecorrigeerd zou moeten worden.

Dank voor uw reactie.

Helaas is de sensitiviteit van een penicilline huidtest inderdaad slechts 70%. Dat wil zeggen dat patiënten met een positieve huidtest niet altijd allergisch zijn gebleken bij provocatie. De specificiteit daarentegen is wel hoog (97-99%). Tevens is de negatief voorspellende waarde van de huidtesten ook hoog. Op grond daarvan kan bij een negatieve huidtest penicilline dus veilig gegeven worden. Het sterretje staat hierbij omdat bij een sterke verdenking op een anafylaxie ten gevolge van penicilline, waar andere oorzaken afwezig zijn ofwel een sterke verdenking blijft bestaan ondanks een negatieve huidtest, een provocatie zal moeten plaatsvinden.

Anniek Ferket, Internist-Allergoloog

Een lage sensitiviteit betekent dat bij mensen met de ziekte (in dit geval: penicilline-allergie) de test (huidtest) vaak negatief kan zijn. Dit impliceert een lage negatief voorspellende waarde. Als bij mensen met een ernstige, levensbedreigende reactie de huidtest negatief is, is penicilline daaorm niet veilig.

De auteurs halen de begrippen sensitiviteit en specificiteit door elkaar. Dat is verwarrend en in dit geval, omdat het om potentieel levensbedreigende situaties gaat, niet geheel zonder risico.

Anniek
Ferket

17 september 2014 - 15:47

Er zijn verschillende studies gedaan om deze vraag te kunnen beantwoorden. Hierbij hebben ze bij negatieve huidtesten een provocatie met het verdachte middel verricht(in veel gevallen amoxicilline). Hieruit blijkt dat deze procedure, zoals beschreven in het artikel, veilig is. Indien er toch sprake was van een reactie, bleef dit beperkt tot milde klachten. De negatief voorspellende waarde van huidtesten met penicilline en de verdachte beta- lactam antibiotica is beschreven 93-99% [1], [2], [3], [4], [5].

Graag verwijs ik naar onderstaande referenties voor extra informatie.

Tevens zal er bij een sterke verdenking, danwel discrepantie van uitslagen natuurlijk als nog een aanvullende provocatie verricht  worden zoals ook in het flowschema aangegeven is .

Anniek Ferket
 

[1] Hjortlund J. Mortz C.G., Skov P.S. et al. Diagnosis of penicillin allergy revisited: the value of case history, skin testing, specific IgE and prolonged challenge; Allergy 2013;68: 1057-1064.

[2] Sogn D.D. Evans R. Shepherd G.M. e.a. Results of the National Institute of Allergy and Infectious Disease Collaborative Clinical Trial to Test the Predictive Value of Skin Testing With Major and Minor Penicillin Derivatives in Hospitalized Adults. Arch Intern Med 1992;152: 1025-1032.

[3] Del Real G.A. Rose M.E. Rmirez-Atamoros M.T. e.a. Penicillin skin testing in patients with a history of beta-lactam allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;1:252-257.

[4] Rimawi R.H. Cook P.P. Gooch M. e.a. The impact of Penicillin Skin Testing on Clinical Practice and Antimicrobial Stewardship. Journal of Hospital Medicine 2013;8:341-345.

[5] Richter A.G. Wong G. Goddard S e.a. Retrospective case series analysis of penicillin allergy testing in a UK specialist regional allergy clinic. J Clin Pathol. 2011;64:1014-1018.