Diagnostiek bij febris e causa ignota

Klinische praktijk
C.P. Bleeker-Rovers
J.W.M. van der Meer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:869-73
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Febris e causa ignota (eci) wordt tegenwoordig meestal gedefinieerd als een koortsende ziekte die tenminste 3 weken bestaat en die gepaard gaat met een lichaamstemperatuur hoger dan 38,3°C zonder dat er een diagnose kan worden gesteld na bepaalde onderzoeken.

- In het voorgestelde diagnostische algoritme vormen een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en de onderzoeken die nodig zijn volgens de definitie van febris eci de belangrijkste stappen om potentieel diagnostische ‘clues’ (PDC’s) te identificeren.

- Vervolgens dient men zelfgeïnduceerde koorts en koorts ten gevolge van een geneesmiddelenreactie uit te sluiten. Aanvullend onderzoek wordt verricht op grond van PDC’s. Als dit niet leidt tot de diagnose of als er geen PDC’s zijn, volgen bepaalde screenende onderzoeken, waaronder 18F-fludeoxyglucose-positronemissietomografie.

- Bij 30-50 van de patiënten met febris eci kan dan nog steeds geen diagnose worden gesteld. Als hun klinische toestand stabiel is, kan men afwachten of zich nieuwe PDC’s voordoen.

- De meeste patiënten bij wie geen diagnose gesteld kan worden, hebben een goede prognose.

- Symptomatische behandeling met NSAID’s kan nuttig zijn. Alleen als de klinische toestand achteruit gaat, dient men een andere behandeling te overwegen.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:869-73

In 1961 werd febris e causa ignota (eci) door Petersdorf en Beeson gedefinieerd als een koortsende ziekte die tenminste 3 weken bestaat en die gepaard gaat met een lichaamstemperatuur hoger dan 38,3°C bij verschillende metingen, zonder dat er een diagnose gesteld kan worden na een ziekenhuisopname van 1 week.1 Inmiddels worden poliklinische patiënten niet langer geëxcludeerd.2 Bovendien vallen immuungecompromitteerde patiënten tegenwoordig buiten de definitie, omdat bij hen een andere diagnostische en therapeutische aanpak vereist zijn.2-4 Tegenwoordig geeft men meestal de voorkeur aan een kwalitatief criterium, namelijk een lijst met bepaalde onderzoeken die verricht moeten worden voordat men kan spreken van febris eci, boven het eerdergenoemde kwantitatieve criterium van een ziekenhuisopname van 1 week of 3 polikliniekbezoeken.2 4 5 Deze lijst met verplichte onderzoeken is weergegeven in de tabel.

oorzaken van febris eci

De differentiaaldiagnose van febris eci is zeer lang en het is dan ook onmogelijk om in een beknopt artikel er een volledig overzicht van te geven. In West-Europa en de Verenigde Staten wordt febris eci in 15-30 van de gevallen veroorzaakt door infectieziekten, in 10-25 door maligniteiten en in 15-20 door niet-infectieuze inflammatoire aandoeningen.6 In een recente Nederlandse studie bleek er geen verschil te zijn in het aantal en de soort diagnosen tussen patiënten verwezen naar een universitair medisch centrum en patiënten verwezen naar een algemeen ziekenhuis in dezelfde regio.6

In recente studies naar febris eci kon bij 30-50 van de patiënten geen diagnose gesteld worden.4 6-9 Dit percentage is duidelijk toegenomen sinds de oorspronkelijke definitie van febris eci in de jaren zestig (figuur 1).1 7 10-12 Dankzij de verbeterde diagnostische technieken en door het eerder inschakelen van medische hulp, kan in veel gevallen waarin dat vroeger niet mogelijk was, een diagnose gesteld worden voordat de periode van 3 weken voorbij is. Zodoende blijven vooral de patiënten met moeilijk te diagnosticeren koorts over.

Ook is inmiddels bekend dat de prognose van patiënten met febris eci zonder diagnose meestal goed is,13 waardoor men mogelijk geneigd is tot een minder actieve houding in de diagnostiek. Bij patiënten met periodieke koorts, gedefinieerd als periodes met koorts, afgewisseld door koortsvrije intervallen van tenminste 2 weken, is de kans op het stellen van een uiteindelijke diagnose nog kleiner,4 14 zeker wanneer er geen syndromale periodieke koorts (een zogenaamd auto-inflammatoir syndroom) vast te stellen is.15

diagnostiek

Het diagnostisch algoritme dat wij voorstellen voor patiënten met febris eci is weergegeven in figuur 2. De belangrijkste stappen zijn het afnemen van een uitgebreide anamnese, het verrichten van een volledig lichamelijk onderzoek en van de eerdergenoemde onderzoeken die nodig zijn om te voldoen aan de definitie van febris eci.

Specifieke bevindingen die tot de uiteindelijke diagnose leiden bij febris eci komen vaak voor en zijn zeer divers. Toch worden deze afwijkingen vaak pas ontdekt na een zeer zorgvuldig uitgevoerde anamnese en grondig lichamelijk onderzoek; ze worden in eerste instantie dikwijls over het hoofd gezien of niet op waarde geschat. Het herhalen van de anamnese en het lichamelijk onderzoek bij het uitblijven van een diagnose kan dan ook zeer waardevol zijn. Op deze manier wordt getracht potentieel diagnostische ‘clues’ (aanwijzingen) te identificeren.

Potentieel diagnostische aanwijzingen worden gedefinieerd als alle lokaliserende klachten, symptomen en afwijkingen in het aanvullend onderzoek die in de richting wijzen van een bepaalde diagnose.4 Hoewel veel van deze potentieel diagnostische aanwijzingen misleidend blijken te zijn,6 16 is het alleen met behulp hiervan mogelijk een beperkte lijst met daarop de waarschijnlijkste diagnosen samen te stellen.

Als een van de eerstvolgende stappen moet zelfgeïnduceerde koorts worden uitgesloten, door meerdere objectieve temperatuurmetingen op de polikliniek of tijdens een opname. Daarnaast moet men vroeg in de evaluatie het gebruik van alle geneesmiddelen, inclusief vitaminepreparaten en andere vrij verkrijgbare middelen, beëindigen om koorts ten gevolge van een geneesmiddelenreactie uit te sluiten. De duur van het gebruik vóór het ontstaan van de koorts is niet van belang, omdat eerder goed verdragen geneesmiddelen zelfs na jarenlang gebruik nog koorts kunnen veroorzaken. Als de koorts langer dan 72 uur na het stoppen van het verdachte middel aanhoudt, is het onwaarschijnlijk dat dit de koorts veroorzaakt, tenzij het om een middel met een zeer lange halfwaardetijd gaat.

Continu aanwezige koorts

Bij continu aanwezige koorts dient men op grond van de verzamelde potentieel diagnostische aanwijzingen een beperkte differentiaaldiagnose op te stellen. Aanvullende diagnostiek moet beperkt blijven tot die specifieke onderzoeken die nodig zijn om de diagnosen uit deze differentiaaldiagnose aan te tonen dan wel uit te sluiten. Als na gerichte diagnostiek alle potentieel diagnostische aanwijzingen misleidend blijken te zijn, adviseren wij op grond van eigen onderzoek en dat van anderen om positronemissietomografie met 18F-fludeoxyglucose (FDG-PET) te verrichten.17-22

Als dit niet tot een diagnose leidt en er geen nieuwe potentieel diagnostische aanwijzingen zijn gevonden, lijken de volgende screenende onderzoeken zinvol: fundoscopie, CT-scan van thorax en abdomen, beenmergbiopsie en bij patiënten ouder dan 55 jaar A.-temporalisbiopsie.6 16 Indien er dan nog geen diagnose gesteld is, leidt verder onderzoek slechts zeer zelden tot een diagnose, terwijl dit wel gepaard gaat met zeer hoge kosten en ongemak voor de patiënt. Bij zulke patiënten lijkt het beter om te wachten op het ontstaan van nieuwe potentieel diagnostische aanwijzingen dan om meer screenende onderzoeken aan te vragen.

Het is raadzaam de anamnese en het lichamelijk onderzoek regelmatig te herhalen en alle uitslagen van eerder uitgevoerd onderzoek opnieuw te beoordelen. Vertraging in het stellen van een diagnose ontstaat regelmatig door het niet herkennen van zinvolle aanwijzingen uit eerder onderzoek. Slechts in het zeldzame geval van verslechtering van de klinische toestand zonder dat er nieuwe potentieel diagnostische aanwijzingen zijn, zou verdere diagnostiek aangevraagd moeten worden.

Periodieke koorts

Bij periodieke koorts dient men bij de anamnese, het lichamelijk onderzoek en de onderzoeken die nodig zijn voor de definitie van febris eci te zoeken naar aanwijzingen die passen bij bekende periodiek optredende syndromen of ziektebeelden. Bij patiënten met periodieke koorts die meer dan 2 jaar bestaat, is het zeer onwaarschijnlijk dat een infectie of een maligniteit de oorzaak is.14

Omdat het stellen van een diagnose bij patiënten met periodieke koorts zeer moeilijk is, FDG-PET in deze patiëntengroep toch een kleine bijdrage levert aan het stellen van een diagnose en deze techniek een zeer hoge negatief-voorspellende waarde heeft, wordt geadviseerd FDG-PET ook bij periodieke koorts uit te voeren, tijdens een koortsepisode.17 Alleen wanneer er potentieel diagnostische aanwijzingen zijn die passen bij een infectie, vasculitis of een maligniteit moet verder onderzoek overwogen worden.

Scintigrafie en FDG-PET

Scintigrafie heeft altijd een belangrijke plaats ingenomen in de diagnostiek van patiënten met febris eci. Lange tijd is er vooral gebruikgemaakt van gallium-67-citraat en van leukocyten die gelabeld zijn met indium-111 of technetium-99m. Deze technieken hebben meerdere nadelen, zoals het gebruik van mogelijk besmette bloedproducten (leukocytenscan), hoge stralenbelasting (gallium-67) en de lange tijd tussen injectie en diagnose.

FDG-PET is een veelbelovende nieuwe techniek in de diagnostiek van patiënten met febris eci. Bij deze patiënten is een voordeel van FDG-PET dat het zowel maligne processen als infectieuze en inflammatoire aandoeningen zichtbaar kan maken. Andere voordelen zijn een snelle uitslag, een hogere resolutie en een hogere sensitiviteit van het diagnosticeren van chronische laaggradige infecties en infecties van het centrale skelet. Ook is het mogelijk om vasculitis af te beelden (figuur 3).23

Inmiddels is de waarde van FDG-PET bestudeerd in 2 retrospectieve en 5 prospectieve studies, waarbij in totaal bijna 300 patiënten met febris eci geïncludeerd zijn.17-22 Gemiddeld droeg de FDG-PET-scan in 36 van de gevallen bij aan het stellen van de diagnose, hetgeen uitzonderlijk hoog is in vergelijking met andere diagnostische onderzoeken. Bij patiënten zonder afwijkende waarden voor het C-reactief proteïne (CRP) en de bezinking leidde een PET-scan of het screenend vervolgonderzoek in geen van de gevallen tot de diagnose.17

Concluderend adviseren wij, als men de beschikking heeft over een PET-scanner, andere scintigrafische technieken te vervangen door FDG-PET voor de diagnostiek van febris eci. Tevens lijkt het raadzaam zeer terughoudend te zijn met het verrichten van aanvullend onderzoek na de verplichte onderzoeken en na gericht onderzoek naar potentieel diagnostische aanwijzingen bij patiënten die bij herhaling niet-afwijkende waarden hebben van zowel CRP als de bezinking.

therapie en prognose

Als de diagnose onbekend blijft na het voltooien van de screenende onderzoeken en de koorts blijft bestaan, is ondersteunende behandeling met NSAID’s een optie. Proefbehandelingen met antibiotica, corticosteroïden of tuberculostatica worden afgeraden. Bij de meeste patiënten met febris eci bij wie het niet lukt een diagnose te stellen, is het ziektebeeld benigne zelflimiterend of recidiverend: bij twee derde van de patiënten is de koorts na 2 jaar verdwenen. De mortaliteit bedroeg 3 over een periode van 5 jaar.13

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Prof.dr.W.J.G.van Oyen, nucleair-geneeskundige, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, beoordeelde de PET-scan.

Literatuur
  1. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.

  2. Petersdorf RG. Fever of unknown origin. An old friend revisited. Arch Intern Med. 1992;152:21-2.

  3. Durack DT, Street AC. Fever of unknown origin – reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis. 1991;11:35-51.

  4. Kleijn EM de, Vandenbroucke JP, Meer JW van der. Fever of unknown origin (FUO). I. A prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore). 1997;76:392-400.

  5. Knockaert DC, Vanderschueren S, Blockmans D. Fever of unknown origin in adults: 40 years on. J Intern Med. 2003;253:263-75.

  6. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Kleijn EM de, Mudde AH, Dofferhoff TS, Richter C, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin. Medicine (Baltimore). 2007;86:26-38.

  7. Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in the 1980s. An update of the diagnostic spectrum. Arch Intern Med. 1992;152:51-5.

  8. Kleijn EM de, Meer JW van der. Fever of unknown origin (FUO). Neth J Med. 1995;47:54-60.

  9. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, Demey W, Durnez A, Blockmans D, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin. Arch Intern Med. 2003;163:1033-41.

  10. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin. Medicine (Baltimore). 1982;61:269-92.

  11. Barbado FJ, Vázquez JJ, Peña JM, Arnalich F, Ortiz-Vázquez J. Pyrexia of unknown origin. Postgrad Med J. 1992;68:884-7.

  12. Kazanjian PH. Fever of unknown origin: review of 86 patients treated in community hospitals. Clin Infect Dis. 1992;15:968-73.

  13. Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med. 1996;156:618-20.

  14. Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin. Review of 45 cases and survey of the literature. Medicine (Baltimore). 1993;72:184-96.

  15. Simon A, Meer JW van der. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R86-98.

  16. Kleijn EM de, Lier HJ van, Meer JW van der. Fever of unknown origin (FUO). II. Diagnostic procedures in a prospective multicenter study of 167 patients. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore). 1997;76:401-14.

  17. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, Dofferhoff AS, Geus-Oei LF de, Rijnders AJ, et al. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;34:694-703.

  18. Blockmans D, Knockaert D, Maes A, de Caestecker J, Stroobants S, Bobbaers H, et al. Clinical value of (18)Ffluoro-deoxyglucose positron emission tomography for patients with fever of unknown origin. Clin Infect Dis. 2001;32:191-6.

  19. Meller J, Altenvoerde G, Munzel U, Jauho A, Behe M, Gratz S, et al. Fever of unknown origin: prospective comparison of 18FFDG imaging with a double-head coincidence camera and gallium-67 citrate SPET. Eur J Nucl Med. 2000;27:1617-25.

  20. Lorenzen J, Buchert R, Bohuslavizki KH. Value of FDG PET in patients with fever of unknown origin. Nucl Med Commun. 2001;22:779-83.

  21. Bleeker-Rovers CP, Kleijn EM de, Corstens FH, Meer JW van der, Oyen WJ. Clinical value of FDG PET in patients with fever of unknown origin and patients suspected of focal infection or inflammation. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31:29-37.

  22. Kjaer A, Lebech AM, Eigtved A, Højgaard L. Fever of unknown origin: prospective comparison of diagnostic value of 18F-FDG PET and 111In-granulocyte scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31:622-6.

  23. Bleeker-Rovers CP, Bredie SJ, Meer JW van der, Corstens FH, Oyen WJ. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in diagnosis and follow-up of patients with different types of vasculitis. Neth J Med. 2003;61:323-9.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Algemeen Interne Geneeskunde, Huispost 463, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Contact Mw.dr.C.P.Bleeker-Rovers en hr.prof.dr.J.W.M.van der Meer, internisten (c.bleeker-rovers@aig.umcn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties