Diagnose en behandeling van auto-immune hepatitis

Klinische praktijk
Bart J. Verwer
Gerd Bouma
Elisabeth Bloemena
Tim C.M.A. Schreuder
Chris J.J. Mulder
Karin M.J. van Nieuwkerk
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A247
Abstract
Download PDF

artikel

Dames en Heren,

Auto-immune hepatitis (AIH) is een chronische idiopathische ontstekingsziekte van de lever. Het klinische beeld is erg wisselend. Veel patiënten zijn asymptomatisch of hebben atypische klachten zoals moeheid, koorts, gewrichtsklachten en pijnklachten onder de ribbenboog. Er kan echter ook sprake zijn van een acute hepatitis, die in zeldzame gevallen fulminant verloopt. Onbehandeld is de 10-jaarsoverleving van AIH-patiënten minder dan 10%. AIH leidt tot cirrose en leverfalen, maar 90% van de patiënten reageert goed op de behandeling. Bij tijdige onderkenning en behandeling van de ziekte is de overleving bijna 95%, mits de patiënt ten tijde van de diagnose nog geen cirrose heeft. Dit is echter bij ongeveer 30% van de patiënten al wel het geval. Voor deze groep is de 10-jaarsoverleving, ondanks adequate behandeling, minder dan 70%.1

Vroegtijdige herkenning en behandeling van AIH is daarom essentieel. In deze les presenteren wij u 3 ziektegeschiedenissen die een voorbeeld zijn van de heterogene presentatie en van het beloop van AIH en die de nadelige gevolgen van een niet tijdig herkende AIH illustreren.

Patiënt A is een 22 jarige vrouw, die sinds 5 jaar bekend is wegens een hyperthyreoïdie bij de ziekte van Graves. Zij kwam bij de huisarts omdat zij zich sinds enige dagen grieperig voelde, met daarbij misselijkheid en braken. Daarbij was zij ook geel geworden en had ze jeukklachten en continue pijn in de rechter bovenbuik. Ze werd verwezen naar de afdeling Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis. Aanvullende anamnese en lichamelijk onderzoek leverden, behoudens icterus en hepatomegalie, geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek toonde gestoorde leverenzymuitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): aspartaataminotransferase (ASAT): 1299 U/l (Cytomegalovirus (CMV) had een negatieve uitslag. Serologisch onderzoek op auto-immune kenmerken liet dubieus positieve antinucleaire antilichamen (ANA) zien, en was positief voor antistoffen tegen oplosbaar leverantigeen (‘soluble liver antigen’ (SLA)). Overige geteste antilichamen, te weten gericht tegen gladspierweefsel (‘smooth muscle antibody’ (SMA)), en tegen lever-nierextract (‘liver-kidney-microsomes’ (LKM-1)) waren negatief.

Echografisch onderzoek van het abdomen liet behoudens hepatomegalie geen afwijkingen zien. Vervolgens werd leverbiopsie verricht. Histopathologisch onderzoek liet het beeld zien van een ernstige hepatitis. Er waren uitgebreide levercelnecrose en lymfocytaire infiltraten welke onder andere plasmacellen bevatten, passend bij auto-immune hepatitis. Behandeling met corticosteroïden en azathioprine werd ingesteld, waarop patiënte klinisch goed reageerde en de leverwaarden normaliseerden. Inmiddels is haar ziekte anderhalf jaar in remissie en deden zich geen complicaties voor.

Patiënt B meldde zich als 48-jarige vrouw bij de huisarts in verband met koorts en niet-productieve hoest. Omdat de vermoeidheidsklachten aanhielden, vroeg haar huisarts aanvullend bloedonderzoek aan. Hieruit bleek een verhoogde bezinking (BSE) van 68 mm/1e uur (

Aanvullend bloedonderzoek in het ziekenhuis toonde positieve EBV-IgM-antilichamen. Ook de ANA-uitslag was positief, SMA werd niet bepaald. De diagnose ‘EBV-infectie’ werd gesteld; het beleid was expectatief. De gevonden anemie werd aan langer bestaande hypermenorroe toegeschreven. Na enige maanden trad spontaan herstel op met normaliseren van ASAT- en ALAT-waarden en verdwijnen van de klachten.

Nadat patiënte ruim 12 jaar klachtenvrij was geweest, meldde zij zich opnieuw bij haar huisarts met klachten van vermoeidheid en kortademigheid. Laboratoriumonderzoek liet wederom een microcytaire anemie (Hb: 4, mmol/l) en leverenzymstoornissen (ASAT: 100 U/l en ALAT: 92 U/l) zien. Met deze waarden en de eerdere bloeduitslagen werd patiënte opnieuw naar het ziekenhuis verwezen. Aldaar verricht aanvullend laboratoriumonderzoek liet positieve uitslagen voor ANA en SMA zien (titer 1:160), alsmede een verhoogde IgG-concentratie (51 g/l). De concentratie α1-foetoproteine bleek 2800 μg/l te zijn (

In eerste instantie werd behandeling met radiofrequente ablatie ingesteld ten einde het gevonden carcinoom curatief te behandelen. Nadien zal patënte in principe worden voorbereid voor een levertransplantatie.

Patiënt C is een 81-jarige man die zijn huisarts bezocht in verband met gewichtsverlies en progressieve vermoeidheid. Daarbij vertelde hij dat het zijn omgeving was opgevallen dat hij de laatste weken geel was geworden. Hij had geen last van buikpijn, misselijkheid of braken, noch van een veranderd defecatiepatroon. Lichamelijk onderzoek liet een evidente icterus zien zonder andere afwijkingen. Patiënt werd verwezen naar de polikliniek voor maag-darm-leverziekten.

Laboratoriumonderzoek toonde een licht verhoogde bezinking, verhoogde leverenzymwaarden (ASAT: 166 U/l, ALAT: 231 U/l, AF: 79 U/l, γGT: 153 U/l), een verhoogde concentratie geconjugeerd bilirubine (85 μmol/l), een verhoogde IgG-waarde (41 g/l), een verlengde stollingstijd (‘internatioanel normalised ratio’ (INR): 1,9) en hypalbuminemie (albumine: 28 g/l). Omdat toediening van vitamine K nauwelijks effect had op de stollingstijd werden de verlengde INR en het lage albuminegetal toegeschreven aan een matige functie van de lever.

Patiënt gebruikte geen medicatie, waarmee een toxisch-medicamenteuze oorzaak van de hepatitis onwaarschijnlijk was. Dit is overigens wel een belangrijke oorzaak van acute hepatitis met icterus bij patiënten boven de 50 jaar, en deze dient altijd in de differentiaaldiagnose te staan. Virusserologische uitslagen waren negatief en auto-immuunserologisch onderzoek liet positieve ANA- en SMA-uitslagen zien. Omdat de stollingsstoornis niet kon worden gecoupeerd en omdat het klinische beeld al duidelijk was, werd afgezien van leverbiopsie.

Op een aanvullende MRI-scan van de lever werden aanwijzingen voor cirrose gezien, namelijk een kleine, hobbelige lever met hypertrofie van de lobus caudatus. Met als werkdiagnose ‘auto-immune hepatitis’ werd gestart met prednison; na 4 weken werd daaraan azathioprine toegevoegd. Hierop volgde een snelle respons en patiënt is inmiddels al geruime tijd in remissie bij gebruik van azathioprine 75 mg en prednison 5 mg. Zijn levercirrose kan geclassificeerd worden als child-pugh-klasse A.

Beschouwing

De beschreven patiënten tonen 3 varianten van het beloop van AIH. AIH komt met name bij (a) jongvolwassenen en (b) postmenopauzale vrouwen voor, maar zoals casus C illustreert, kan de ziekte zich ook (c) bij mannen en op hogere leeftijd manifesteren. De klinische presentatie is erg heterogeen, wat de diagnose bemoeilijkt. Over de prevalentie van AIH is relatief weinig bekend. Twee epidemiologische studies uit Scandinavië lieten een incidentie zien van 1 per 100.000 per jaar, terwijl de prevalentie ligt op 10-17 per 100.000. 2,3

Kliniek en diagnostiek

Kenmerkend voor AIH is het voorkomen van verhoogde transaminasewaarden, een verhoogde IgG-concentratie en de aanwezigheid van verschillende auto-antilichamen. Op basis van het type auto-antilichaam dat aanwezig is worden verschillende vormen van AIH onderscheiden.

AIH type 1 wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van ANA of SMA en komt het meest voor, vooral bij vrouwen. Bij patiënten bij wie anti-SLA voorkomen gericht tegen cytokeratine 8 en 18 werd de aandoening voorheen als een separaat type AIH benoemd, maar deze ziekte wordt nu als type 1 beschouwd. Type 1 AIH kan in ongeveer 45% van de patiënten leiden tot cirrose.

Bij AIH type 2 zijn anti-LKM-1-antilichamen aanwezig gericht tegen cytochroom P450; dit type komt vooral bij kinderen voor. Type 2 is de agressiefste vorm en kan bij 80% van de patiënten leiden tot cirrose. Histopathologisch onderzoek van een leverbiopt laat een chronisch actieve ‘interface’-hepatitis zien, maar dat beeld is niet pathognomonisch (figuur 1).

Figuur 1

Diagnostische criteria. Hoewel bovengenoemde kenmerken de diagnose ‘AIH’ ondersteunen, zijn geen van alle bewijzend voor de ziekte. Evenmin sluit de afwezigheid van een van deze kenmerken de ziekte uit. Vooralsnog zijn er geen diagnostische tests voorhanden waarmee de ziekte ontegenzeggelijk kan worden aangetoond. De ‘Internationale auto-immune-hepatitiswerkgroep’ (IAIHG) heeft, met name om research te faciliteren en te standaardiseren, een lijst met diagnostische criteria opgesteld. Deze bestaat uit klinische, serologische en histologische kenmerken die kunnen voorkomen bij AIH.4 Bij twijfel over de diagnose kan men deze scoringsmethode als handvat gebruiken, op basis waarvan de diagnose meer of minder waarschijnlijk kan worden gemaakt. Recent is hiervan een vereenvoudigde versie verschenen die klinisch eenvoudiger toepasbaar is.5 Deze scoringsmethode moet echter nog verder gevalideerd worden (tabel 1).

Figuur 2

Etiologie

Over de etiologie van AIH is weinig bekend. De huidige werkhypothese is dat de ziekte het gevolg is van een ongecontroleerde immuunreactie in de lever tegen een of meer uitlokkende factoren, mogelijk uit de omgeving. Er lijkt een duidelijke genetische gevoeligheid te bestaan, alhoewel data over familiair voorkomen schaars zijn. Tevens bestaat er een associatie met andere auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis en auto-immune thyreoïditis. De tot op heden belangrijkste en sterkste genetische associatie is met de genen HLA DRB1*03 en HLA DRB1*04, die coderen voor de HLA-antigenen DR3 en DR4.6 Dit genotype wordt echter lang niet bij alle AIH-patiënten gevonden en het komt bovendien ook voor bij een groot deel van de gezonde bevolking. Dit impliceert dat meerdere genen betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Inderdaad werden in een recente genetische studie uit Japan 26 gebieden in het genoom gevonden waar genen liggen die betrokken zijn bij de gevoeligheid voor of resistentie tegen de ziekte.7

Behandeling en prognose

Het gunstige effect van immuunsuppressie bij patiënten met AIH staat onomstotelijk vast. Studies uit het begin van de jaren 70 van de vorige eeuw hebben aangetoond dat prednison en azathioprine de ontstekingsactiviteit in de lever verminderen en de overleving aanzienlijk verbeteren.8-10 Bij circa 80% van de patiënten wordt met deze therapie een bevredigend resultaat behaald. Therapieschema’s met deze middelen zijn daarom tot op heden de hoeksteen van de behandeling (figuur 2).

Figuur 3

Recent onderzoek toonde aan dat budesonide bij patiënten zonder cirrose effectiever lijkt dan prednison voor zowel remissie-inductie als onderhoudsbehandeling.11 De auteurs suggereren dat budesonide de voorkeur zou moeten krijgen boven prednison vanwege de noodzaak van chronisch gebruik en minder systemische bijwerkingen. Het is derhalve goed mogelijk dat budesonide in de toekomst een plaats krijgt in de behandeling van AIH.

Andere immuunsuppressieve middelen, zoals mycofenolzuur, tacrolimus, ciclosporine en thioguanine, die prednison kunnen vervangen of tot dosisreductie kunnen leiden, hebben in kleine trials gunstige effecten laten zien. Ze zijn vooralsnog echter geen onderdeel van de huidige behandelrichtlijnen. Bij patiënten die matig reageren op standaardbehandeling, of die veel bijwerkingen ondervinden, kan men als tweedelijnsbehandeling een middel uit deze categorie overwegen.

De langetermijnoverleving van adequaat behandelde patiënten is goed, hoewel follow-updata langer dan 10 jaar ontbreken. De goede respons op therapie en het gunstige effect op de levensverwachting onderschrijven de noodzaak tot tijdige diagnostiek en behandeling. Bij patiënten met ernstige leverziekte moet men derhalve onmiddellijk nadat de diagnose is gesteld met therapie beginnen (figuur 3).

Figuur 4

Bij mildere ziekte is de keuze moeilijker. Wanneer er bij biopsie sprake is van milde interface-hepatitis is de 5-jaarsoverleving ongewijzigd en heeft minder dan 10% van de patiënten na 10 jaar cirrose ontwikkeld.12 Deze factoren maken de afweging over al dan niet te starten met therapie complex. Het histologisch beeld, in combinatie met het klachtenpatroon van de patiënt, zal in het algemeen de doorslag geven. Meer onderzoek is nodig om juist voor deze grote groep patiënten een juiste behandelstrategie op maat te ontwikkelen.

Dames en Heren, AIH is een immuungemedieerde ontstekingsziekte van de lever die snel progressief kan verlopen. Wanneer de ziekte tijdig wordt ontdekt is deze goed te behandelen met corticosteroïden en azathioprine. Bij patienten met verhoogde transaminasewarden, al dan niet in combinatie met aspecifieke klachten als koorts, moeheid, gewrichtsklachten en bovenbuikspijn is het daarom van groot belang deze ziekte in uw differentiaaldiagnose op te nemen. Meer informatie over AIH is tre vinden op www.autoimmuunhepatitis.nl.

Uitleg

Child-pugh-classificatie Classificatie om de prognose van chronische leverziekte in te schatten. Afhankelijk van de serumwaarden van bilirubine en albumine, de INR (een protrombinetijd), en het al dan niet aanwezig zijn van ascites en hepatische encefalopathie wordt onderscheid gemaakt in klasse A, B en C, waarbij de 1-jaarsoverleving varieert van 100% in klasse A tot 45% in klasse C.

Leerpunten

  • Auto-immune hepatitis (AIH) is een chronische ontsteking van de lever met een heterogene presentatievorm.

  • AIH is een complexe, genetische aandoening, wat wil zeggen dat de ziekte zich bij genetisch gevoelige individuen kan openbaren na een vooralsnog onbekende trigger.

  • Onbehandelde AIH leidt tot cirrose en leverfalen, 90% van de patiënten reageert echter goed op de behandeling.

  • Corticosteroïden en azathioprine vormen de hoeksteen van de behandeling van AIH,

  • Langdurig corticosteroïdgebruik gaat gepaard met bijwerkingen, maar er is nog geen goed alternatief medicijn gevonden dat geschikt is ter vervanging van corticosteroïden of als corticosteroïdsparend middel.

Literatuur
  1. Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote EJ. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology. 2005;42:53-62.

  2. Boberg KM. Prevalence and epidemiology of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2002;6:635-47.

  3. Werner M, Prytz H, Ohlsson B, Almer S, Bjornsson E, Bergquist A et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol. 2008;43:1232-40.

  4. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38.

  5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatolog.y 2008;48:169-76.

  6. Donaldson PT, Doherty DG, Hayllar KM, McFarlane IG, Johnson PJ, Williams R. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors. Hepatology. 1991;13:701-6.

  7. Yokosawa S, Yoshizawa K, Ota M, Katsuyama Y, Kawa S, Ichijo T et al. A genomewide DNA microsatellite association study of Japanese patients with autoimmune hepatitis type 1. Hepatology. 2007;45:384-90.

  8. Cook GC, Mulligan R, SHERLOCK S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med. 1971;40:159-85.

  9. Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet. 1973;1:735-7.

  10. Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, Geall MG, Gitnick GL, Elveback IR et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology. 1972;63:820-33.

  11. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Oren R, Rust C, Hultcrantz R et al. Budosenide 3 mg BID in combination with azathioprine as maintenance treatment of autoimmune hepatitis - Final results of a large multicenter international trial. Hepatology. 2008;48:92A.

  12. Kumagi T, Alswat K, Hirschfield GM, Heathcote J. New insights into autoimmune liver diseases. Hepatol Res. 2008;38:745-61.

Auteursinformatie

VU medisch centrum, Amsterdam.

Afd. Maag-, Darm- & Leverziekten: drs. B.J. Verwer, arts-onderzoeker (thans arts-assistent interne geneeskunde, Kennemer Gasthuis, Haarlem), Dr. G. Bouma, medisch-bioloog, arts in opleiding tot maag-darm-leverarts (tevens afd. Celbiologie en Immunologie), drs. T.C.M.A. Schreuder (thans: Gelre Ziekenhuizen, lokatie Lukas, Apeldoorn), prof.dr. C.J.J. Mulder en dr. K.M.J. van Nieuwkerk, maag-darm-leverartsen.

Afd. Pathologie: prof.dr. E. Bloemena, patholoog.

Contact drs.B.J.Verwer (b.verwer@vumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 15 juni 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties