Auto-immune chronisch actieve hepatitis: de eventuele noodzaak van langdurige (levenslange?) onderhoudstherapie

Dames en Heren,

Chronisch actieve hepatitis op veronderstelde auto-immune basis is een weinig voorkomende ziekte, die voornamelijk gezien wordt bij vrouwen van jonge en middelbare leeftijd.1 Bij de differentiaaldiagnose moet deze ziekte worden onderscheiden van andere vormen van chronisch actieve hepatitis, met name de virale en medicamenteuze hepatitiden; het onderscheid heeft klinische en therapeutische consequenties. Vroege onderkenning van het ziektebeeld kan, zoals in een klinische les uit 1988 wordt onderstreept, van levensbelang zijn.2 Een auto-immune chronisch actieve hepatitis reageert gewoonlijk goed op immunosuppressieve therapie in de vorm van corticosteroïden, al dan niet gecombineerd met azathioprine.34 Hierbij lijkt er sprake te zijn van 2 groepen patiënten: een groep die na behandeling volledig herstelt en die geen verdere therapie behoeft, en een groep die met behulp van corticosteroïden weliswaar in een periode van remissie komt, maar die tijdens of na het afbouwen van de therapie een rechute ondervindt. In ons ziekenhuis werden in de loop van 20 jaar 19 patiënten met een auto-immune hepatitis gezien, bij wie de verdeling in 2 groepen duidelijk herkend kon worden. In dit artikel illustreren wij aan de hand van de ziektegeschiedenissen van enkele patiënten uit de 2e groep dat zeer langdurige – misschien zelfs levenslange – onderhoudstherapie met vaak slechts lage doseringen prednison noodzakelijk kan zijn om een remissie te handhaven.

Patiënt A, een 21-jarige jongeman, bespeurt tijdens zijn vakantie, in 1979, dat hij icterische sclerae heeft, dat zijn ontlasting ontkleurd is en zijn urine donker. In de hieraan voorafgaande periode is hij moe en lusteloos geweest en had hij een slechte eetlust. Op deze gegevens na bevat de anamnese geen bijzonderheden: patiënt gebruikt geen medicijnen, heeft geen invasieve ingrepen of bloedtransfusies ondergaan, is niet bekend wegens homoseksuele contacten of intraveneus druggebruik en is geen overmatig alcoholgebruiker; in zijn omgeving heerst geen geelzucht. De voorgeschiedenis is blanco. Bij lichamelijk onderzoek wordt een sterk icterische heldere jonge man gezien in een matige algehele toestand. Bij percuteren blijkt dat de lever niet vergroot is, doch juist palpabel. De milt is niet vergroot. Op de linker jukboog bevindt zich een spider naevus, doch overigens zijn er geen tekenen van een chronische leveraandoening. Laboratoriumonderzoek levert de volgende uitslagen op: alkalischefosfatase-activiteit (AF): 14,6 (normaal

Leverbiopsie toont het beeld van een acute hepatitis. De diagnose ‘acute hepatitis van onbekende origine’ wordt gesteld en behandeling in de vorm van bedrust wordt ingesteld. Na een aanvankelijke daling van de leverfunctiewaarden treedt na 3 maanden een ernstige verslechtering van de leverfunctie op (totaal bilirubinegehalte: 302 µmoll, ASAT: 2002 Ul, ALAT: 900 Ul, ?-globulinegehalte: 32,2 gl). De uitslag van onderzoek op hepatitis B blijft negatief, er is nu echter een sterk positieve uitslag van onderzoek op ANA en er worden LE-cellen gevonden. Een leverbiopsie toont nu het beeld van een geprolongeerde acute hepatitis met een dreigende ontwikkeling naar cirrose. Het histologische beeld is dus niet typerend voor een chronische hepatitis. De combinatie van het histologische beeld en de resultaten van het immunologisch onderzoek doet een acute auto-immune hepatitis vermoeden; daarom wordt een behandeling met 30 mg prednison per dag ingesteld. In de loop van de hieropvolgende maanden wordt de leverfunctie volledig normaal. De toediening van prednison wordt afgebouwd. Bij een dosering van 10 mg prednison per dag treedt echter een rechute op; de prednisondosering wordt dan verhoogd tot 30 mgdag. Er wordt azathioprine toegevoegd, hetgeen echter niet door patiënt wordt verdragen. Na ruim 1 jaar behandeling wordt een leverbiopsie gedaan, waarbij het beeld van een geringe persisterende hepatitis met resten van een acute hepatitis wordt gezien, maar een dreigende cirrose wordt niet meer gezien. In de volgende jaren blijkt dat de ‘kritische dosering’ bij 17,5 mg prednison per dag ligt: zodra een lagere dosering wordt toegediend treedt een stijging van de transaminase-activiteiten op, zoals blijkt uit figuur 1a.

Na 4 jaar therapie ontstaat een plotselinge verslechtering van de leverfunctie; patiënt blijkt op eigen initiatief de medicatie te zijn gaan afbouwen. Hij is niet meer te motiveren de behandeling te hervatten. Patiënt wordt weer icterisch en overlijdt uiteindelijk in een coma hepaticum, 3 maanden na het staken van de therapie. Bij postmortaal onderzoek wordt een vrijwel totale levercelnecrose gezien, evenwel zonder tekenen van cirrose.

Patiënt B is een 14-jarig meisje, bij wie zich in het najaar van 1979 een icterus met ontkleurde faeces en donkere urine ontwikkelt, voorafgegaan door een periode van moeheid. Zij wordt elders opgenomen en behandeld met bedrust. De icterus recidiveert echter en zij wordt in januari 1980 verwezen naar ons ziekenhuis. Behoudens moeheid en geringe jeukklachten zijn er anamnestisch geen bijzonderheden. Patiënte menstrueert regelmatig. Bij lichamelijk onderzoek wordt een licht icterisch meisje gezien met ernstige acne en striae, met name op de dijbenen. Er zijn geen spider naevi, erythema palmare of Kayser-Fleischer-ringen. De lever is te klein (bij percuteren 5-6 cm), de milt is mogelijk iets vergroot, doch er is geen ascites. Laboratoriumonderzoek levert de volgende uitslagen op: AF: 71 Ul, ?-GT: 221 Ul, totaal bilirubinegehalte: 75,8 µmoll (ongeconjugeerd: 22,3 µmoll, geconjugeerd: 53,5 µmoll), ASAT: 777 Ul, ALAT: 610 Ul, totaal eiwitgehalte: 86 gl, albuminegehalte: 33,5 gl, ?-globulinegehalte 39,0 gl, serologisch onderzoek op hepatitis A en B: negatief, op LE-celfenomeen: sterk positief, op ANA: positief, op AMA: negatief en op ASMA: positief.

Een leverbiopt laat een chronisch actieve hepatitis zien met aanwijzingen voor een zich ontwikkelende cirrose. Behandeling met 30 mg prednison per dag wordt aangevangen. Hierop verbeteren de leverfunctiewaarden wel, maar omdat ze niet normaal worden, wordt 50 mg azathioprine per dag toegevoegd. De toediening van prednison wordt afgebouwd, maar bij een dosering van 12,5 mg per dag verslechtert de leverfunctie, om welke reden gedurende geruime tijd weer 30 mg prednison per dag gegeven wordt. Een leverbiopt na een klein jaar therapie laat een beeld zien dat aanwijzingen bevat voor een gemengd nodulaire cirrose met een matige chronisch actieve hepatitis. In de hieropvolgende jaren blijft de leverfunctie min of meer normaal bij een onderhoudsdosering van 15 mg prednison en 50 mg azathioprine per dag, waarbij pogingen om de prednisondosering af te bouwen tot beneden deze ‘kritische dosis’ steeds een rechute tot gevolg hebben. Leverbiopten genomen in 1982 en 1984 laten een chronisch persisterende hepatitis zien, waarbij in 1984 de eerdere aanwijzingen voor cirrose niet meer worden teruggezien. In 1986 wordt in een leverbiopt een inactieve resttoestand na hepatitis met vorming van passieve septa en lokaal geringe portale fibrose waargenomen. In het biopt van 1989 zijn er nog slechts zeer geringe rondkernige portale infiltraten, zonder aanwijzingen voor toegenomen fibrose; de eerdere aanwijzingen voor cirrose worden ook nu niet teruggezien. Inmiddels is de onderhoudsdosering verlaagd tot 12,5 mg per dag, waarbij de leverfunctie geheel normaal blijft (figuur 1b).

Patiënt C is een 11-jarig meisje, wier ouders in september 1985 ontdekken dat zij gele sclerae, ontkleurde ontlasting en donkere urine heeft. Zij heeft dan geen gewrichtsklachten en geringe jeukklachten. De voorgeschiedenis vermeldt slechts een tonsillectomié op 3-jarige leeftijd en hooikoorts sedert 3 jaar. In de omgeving heerst geen geelzucht. Patiënte heeft geen tandheelkundige ingrepen ondergaan en gebruikt homeopathische middelen tegen de hooikoorts. De huisarts trekt zijn aanvankelijke diagnose ‘een virale vorm van hepatitis’ in twijfel op grond van de over een periode van 1 maand bij herhaling vastgestelde, onveranderd hoge bilirubine- en transaminasenwaarden en verwijst patiënte naar ons ziekenhuis.

Bij lichamelijk onderzoek zien wij een icterisch meisje met normale pols, tensie en temperatuur. Er is een spider naevus op de rechter wijsvinger, geen erythema palmare of Kayser-Fleischer-ringen. De lever komt 3 vingers onder de ribbenboog uit; de leverhoogte bedraagt 15 cm. Er is geen ascites en de milt is niet palpabel. Laboratoriumonderzoek levert de volgende uitslagen op: AF: 319 Ul, ?-GT: 140 Ul, totaal bilirubinegehalte: 127,7 µmoll (ongeconjugeerd: 25,4 µmoll, geconjugeerd: 102,3 µmoll), ASAT: 786 Ul, ALAT: 225 Ul, totaal eiwitgehalte: 100 gl, albuminegehalte: 38,8 gl, ?-globulinegehalte: 43,6 gl, serologisch onderzoek op hepatitis A en B: negatief, op LE-celfenomeen: negatief, op ANA: positief, op AMA: negatief, op ASMA: positief. Voor een leverbiopsie wordt geen toestemming gegeven. Er worden evenwel voldoende argumenten voor de diagnose ‘auto-immune chronisch actieve hepatitis’ aanwezig geacht; daarom wordt onverwijld met behandeling met 20 mg prednison per dag gestart. Hierbij treedt een langzaam herstel van de leverfunctiewaarden op. De behandeling met prednison wordt afgebouwd, tot er bij 10 mg per dag weer een verslechtering van de leverfunctie optreedt. Na aandringen wordt nu wel toestemming voor een leverbiopsie gegeven; het biopt laat het beeld van cirrose op basis van een chronisch actieve hepatitis zien. De prednisondosering wordt verhoogd naar 20 mg per dag en er wordt 50 mg azathioprine per dag toegevoegd. Nu wordt in de loop van enkele maanden de leverfunctie volledig normaal. De behandeling met prednison wordt afgebouwd tot 5 mg per dag, waarbij de leverfunctie steeds volledig normaal blijft. In maart 1988 wordt een controle-leverbiopsie verricht, waarbij een minimale chronisch actieve hepatitis wordt gezien met pseudonodusvorming, hetgeen een sterke aanwijzing is voor de aanwezigheid van micronodulaire cirrose. Er wordt dan besloten de azathioprinedosis te halveren, hetgeen echter tot een langzame, maar onmiskenbare verslechtering van de leverfunctie leidt. Daarom wordt de dosis weer tot 50 mg per dag teruggebracht. Patiënte gebruikt nog steeds prednison (figuur 2).

Hoewel van de chronisch actieve hepatitis meerdere oorzaken zijn opgehelderd, is er nog steeds een aanzienlijk aantal zogenaamd idiopathische vormen, waarvan een deel duidelijk auto-immune kenmerken heeft en gunstig reageert op immunosuppressieve therapie. Tegenwoordig wordt niet alleen de aanwezigheid van de al veel langer bekende diagnostische gegevens zoals een positieve uitslag van onderzoek op ANA, LE-celfenomeen en hypergammaglobulinemie van groot belang geacht, maar ook die van ‘liver kidney microsomal type 1’-antistoffen (anti-LKM1) of van het ‘soluble liver antigen’ (SLA).5 Op grond hiervan verdeelt men de auto-immune hepatitis in 3 subgroepen: de klassieke auto-immune hepatitis, de anti-LKM1-positieve vorm en de anti-SLA-positieve vorm.4 In hoeverre het bij de laatste 2 groepen om een werkelijk auto-immune hepatitis gaat, staat nog ter discussie.6

De ziekte van elk van de 3 gepresenteerde patiënten behoort onzes inziens tot de groep van de klassieke auto-immune hepatitis, zij het dat de genoemde tests niet konden worden verricht. Zoals verwacht mocht worden, reageerden zij allen goed op behandeling met corticosteroïden en kon steeds een remissie bereikt worden. Pogingen om daarna de behandeling met corticosteroïden uit te sluipen gaven echter steeds aanleiding tot een activering van het ontstekingsproces, bij patiënt A zelfs met fatale gevolgen. De nadelen van langdurig corticosteroïdgebruik rechtvaardigen de poging om de therapie bij een bereikte remissie uit te sluipen. Bekend is echter dat 48-87 van de patiënten met een auto-immune chronisch actieve hepatitis na uitsluipen van de corticosteroïdtherapie een rechute krijgt.7 Om progressie tot cirrose te voorkomen lijkt het geïndiceerd zo snel mogelijk met corticosteroïdtherapie – al dan niet gecombineerd met azathioprine – te beginnen.

Internationaal wordt aangenomen dat pas van een auto-immune chronisch actieve hepatitis gesproken mag worden indien het ziektebeeld langer dan 6 maanden aanwezig is en histologisch onderzoek het beeld van een chronisch actieve hepatitis laat zien. Er zijn echter patiënten met een auto-immune hepatitis beschreven bij wie de initiële leverbiopten het beeld van een acute hepatitis toonden.8 Bij de leverbiopten van patiënt A was dit ook het geval. Bij hem is nimmer het klassieke histologische beeld van een chronisch actieve hepatitis waargenomen.

Indien bij het uitsluipen van de therapie gebruik gemaakt wordt van een gestandaardiseerde dosering prednison en azathioprine en voor de definitie van een rechute van de internationale criteria wordt uitgegaan (ASAT: > 5 maal normaal, ?-globulinegehalte > 2 maal normaal, histologisch beeld passend bij chronisch actieve hepatitis) is er een risico van aanzienlijke toename van morbiditeit, waarbij gevallen met een dodelijke afloop zijn beschreven.6 Wat het effect van (herhaalde) rechutes op de lever is, is niet goed bekend, maar het is niet uitgesloten dat ze de ontwikkeling van cirrose in de hand werken dan wel bespoedigen.9 Over het algemeen vindt men dat een rechute voorkomen dient te worden. Een poging corticosteroïdtherapie uit te sluipen zou kunnen worden gedaan op geleide van de transaminase-activiteiten. Daarbij kan ook een geringe stijging van de waarden (bijvoorbeeld een verdubbeling) wijzen op een dreigende rechute; sommige patiënten blijken, zoals ook wij hebben ervaren, bijzonder gevoelig te zijn voor een geringe vermindering van de corticoïddosering.10

Lukt het niet de behandeling met corticosteroïden geheel uit te sluipen, dan kan via de weg van de geleidelijkheid als het ware een kritische onderhoudsdosering ‘getitreerd’ worden. Op deze wijze is vrijwel altijd een volledige remissie te verkrijgen en te behouden.

Soms blijkt na geruime tijd behandelen dat de onderhoudsdosering iets verlaagd kan worden,11 zoals bij patiënte B het geval lijkt te zijn. Aan deze therapie, die aan iedere patiënt individueel wordt aangepast, geven wij de voorkeur boven een gestandaardiseerde dosering.12

Dat het volgens een (te) strak schema afbouwen van de behandeling met prednison ernstige gevolgen kan hebben, wordt duidelijk geïllustreerd door de ziektegeschiedenis van patiënt A; bij hem zou men kunnen spreken van een ‘single case study’, waarbij deze patiënt zijn eigen controlepersoon was.

Dames en Heren, hoewel de nadelen van langdurige onderhoudstherapie met corticosteroïden zeer aanzienlijk kunnen zijn, lijkt deze behandeling bij sommige patiënten met een auto-immune chronisch actieve hepatitis de enige mogelijkheid om een remissie te handhaven. Het is bij deze patiënten beter om de optimale onderhoudsdosering als het ware te titreren dan om met vaste therapieschema's te werken.

In herinnering aan F.B.Bronkhorst†, patholoog-anatoom, die alle leverbiopten beoordeelde, en met dank aan F.H.Bosch, internist, voor het beschikbaar-stellen van zijn gegevens.