Diabetes mellitus in samenhang met een erfelijke aandoening

Klinische praktijk
E.E.M. van Ginneken
J.A. Lutterman
P.M. Netten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1230-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– Diabetes mellitus wordt gewoonlijk ingedeeld in type I (insulineafhankelijk) en type II (relatief insulinetekort en verminderde gevoeligheid voor insuline). Diabetes kan ook verband houden met zwangerschap, ondervoeding, pancreasziekten, medicijngebruik, endocriene ziekten en erfelijke aandoeningen.

– De erfelijke aandoeningen waarbij diabetes mellitus of een gestoorde glucosetolerantie voorkomt, zijn te verdelen in syndromen (zoals ‘maternally inherited diabetes and deafness’, Down-, Turner- en Klinefelter-syndroom), stofwisselingsziekten (zoals cystische fibrose en hemochromatose) en endocriene ziekten (zoals het polyglandulaire auto-immune-insufficiëntiesyndroom en het familiaire feochromocytoom).

– Hoewel diabetes mellitus als onderdeel van een erfelijke aandoening weinig frequent voorkomt, is het belangrijk hierop bedacht te zijn om een juiste diagnose tijdig te stellen. Bij patiënten met diabetes mellitus kan sprake zijn van een erfelijke aandoening, terwijl patiënten met een erfelijke aandoening een grotere kans hebben diabetes mellitus te krijgen.

Diabetes mellitus omvat een wijd spectrum van aandoeningen met als belangrijkste kenmerk een hyperglykemie. De grenzen voor een normale en te hoge glucosewaarde werden gestandaardiseerd door de Wereldgezondheidsorganisatie, in het overgangsgebied wordt gesproken van een gestoorde glucosetolerantie.1 Onderscheid wordt gemaakt in type I of insulineafhankelijke vorm en type II, waarbij een relatief insulinetekort tezamen met een insulineresistentie leidt tot hoge bloedglucosewaarden. Een subtype hiervan, waarbij diabetes type II zich reeds op jonge leeftijd openbaart, wordt genoemd ‘maturity onset diabetes of the young’ (MODY), in 1995 beschreven in dit tijdschrift.2 Voorts worden zwangerschapsdiabetes en diabetes mellitus ten gevolge van ondervoeding gezien als aparte entiteiten. Tot slot kan diabetes verband houden met pancreasziekten, medicijnengebruik, endocriene ziekten en erfelijke aandoeningen.3

In dit artikel willen wij die erfelijke aandoeningen bespreken waarin diabetes mellitus of gestoorde glucosetolerantie onderdeel vormen van het (symptoom)beeld (tabel). Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen syndromen, stofwisselingsziekten en endocriene ziekten.

Ondanks de lage incidentie is het van belang alert te zijn op een erfelijke aandoening indien een patiënt diabetes krijgt. Omgekeerd is regelmatige bepaling van een bloedglucoseconcentratie van belang bij patiënten die bekend zijn wegens dergelijke aandoeningen en nog geen diabetes mellitus hebben. Soms kan zelfs gericht onderzoek bij familieleden van een dergelijke patiënt geïndiceerd zijn. Voorts kan detectie met moleculair-biologische technieken van een onderliggend gendefect van deze erfelijke aandoeningen richting geven aan toekomstig onderzoek naar multifactoriële gendefecten die ten grondslag liggen aan het ontstaan van type-II-diabetes. Door de heterogeniteit van de bekende gendefecten is dit echter geen sinecure; zoals prof. Harry Keen stelt: ‘the genetics of diabetes is no longer a nightmare, but still a headache’.4

Erfelijke syndromen

Onlangs is door verschillende onderzoeksgroepen een vorm van diabetes mellitus beschreven die maternaal overerft en gepaard gaat met perceptiedoofheid. Voor dit syndroom is de naam ‘maternally inherited diabetes and deafness’ (MIDD) voorgesteld.5 De diabetes komt tot uiting zowel op jonge als op oudere leeftijd. Meestal ontstaan de gehoorstoornissen vele jaren later, zodat het herkennen van het syndroom moeilijk kan zijn.

Inmiddels is bekend dat dit ziektebeeld berust op een puntmutatie in positie 3243 van het mitochondriële DNA, wat leidt tot een verminderde oxidatieve fosforyleringscapaciteit van de ?-cellen in de eilandjes van Langerhans in het pancreas. Daardoor ontstaat een afname van de door glucose geïnduceerde insulinesecretie. Insulineresistentie speelt waarschijnlijk geen rol. Over de prevalentie van MIDD bestaat geen eenduidigheid, 't Hart et al. beschrijven een prevalentie van 0,5 in een reguliere populatie patiënten met diabetes.6

Bij patiënten met chromosomale aandoeningen komt diabetes vaker voor dan in de algemene populatie.7 De meest voorkomende chromosomale aandoeningen zijn het Down-, het Turner- en het Klinefelter-syndroom. Het verband met diabetes is het sterkst bij het syndroom van Down en het zwakst bij het syndroom van Klinefelter. Trisomie-21 gaat meestal samen met insuline-afhankelijke diabetes, die in meer dan de helft van de gevallen tot uiting komt voor het 20e levensjaar.8 Het syndroom van Turner en dat van Klinefelter gaan vaak samen met een gestoorde glucosetolerantie. Wanneer symptomatische diabetes toch voorkomt, is behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen gewoonlijk afdoende.7

Chorea van Huntington wordt gekenmerkt door choreathetose en progressieve dementie. De stoornis is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 4. Van een groep van 10 patiënten met chorea van Huntington hadden 6 een gestoorde glucosetolerantietest, maar geen diabetes mellitus.10

Friedreich-ataxie en het syndroom van Wolfram kunnen samengaan met insulineafhankelijke diabetes mellitus. De prevalentie van diabetes bij Friedreich-ataxie bedraagt 8-18. Het syndroom van Wolfram of ‘diabetes insipidus diabetes mellitus opticus atrophia deafness’ (DIDMOAD)-syndroom openbaart zich meestal in eerste instantie als type-I-diabetes mellitus, gevolgd door opticusatrofie. In de daaropvolgende 10 jaar ontstaan diabetes insipidus en sensoneurale doofheid, na ongeveer 20 jaar urineblaasatonie en tot slot neurologische afwijkingen. In een onderzoek over 45 patiënten waren diabetische retinopathie en neuropathie zeldzaam en kwam diabetische nefropathie niet voor. De levensverwachting was beperkt door respiratoire insufficiëntie ten gevolge van hersenstamatrofie.11

Bij de overige erfelijke syndromen vermeld in de tabel staat insulineresistentie op de voorgrond. Op grond van de ernst van deze ongevoeligheid voor insuline en bijkomende symptomen worden ze onderverdeeld in 2 groepen.7 De eerste groep wordt gekarakteriseerd door een relatief lichte vorm van insulineresistentie en het voorkomen van hypogonadisme. Tot deze groep syndromen worden gerekend; Alström-, Laurence-Moon-Biedl(-Bardet)-, Prader-Willi-, Werner- en Cockaynesyndroom, ataxia teleangiectasia en dystrofische myotonie. De syndromen behorende tot de tweede groep worden gekenmerkt door een ernstige vorm van insulineresistentie en het voorkomen van pubertas praecox en acanthosis nigricans, een dermatose met donkerbruin tot zwart gepigmenteerde huidverdikkingen.7 Het syndroom van Rabson-Mendenhall, leprechaunisme en de lipoatrofische syndromen worden hiertoe gerekend.

Van de patiënten met het syndroom van Alström krijgt bijna 90 tussen het 10 en het 20e levensjaar een gestoorde glucosetolerantie of diabetes mellitus waarvan het klinische beeld overeenkomt met type-II-diabetes.12 Hetzelfde geldt voor het Laurence-Moon-Biedlsyndroom, al ligt de frequentie met 6 veel lager.12

Het syndroom van Prader-Willi, dat onder andere gekenmerkt wordt door ernstige adipositas, leidt bij hoogstens 10 van de patiënten tot een verminderde glucosetolerantie of manifeste niet van insuline afhankelijke diabetes, die meestal goed reageert op alleen dieetmaatregelen.13 Ook bij het syndroom van Werner, gekarakteriseerd door een premature seniliteit, kan vaak volstaan worden met een dieet indien diabetes ontstaat. Patiënten met dit syndroom krijgen in 20 tot 45 van de gevallen diabetes type II.14 Bij het syndroom van Cockayne is symptomatische diabetes mellitus niet beschreven, maar wel een gestoorde glucosetolerantie.15

Ataxia teleangiectasia kan in tegenstelling tot de andere syndromen in meer of mindere mate gepaard gaan met een insulineresistentie en hyperglykemie, echter zonder ketoacidose.16 De prevalentie van glucose-intolerantie bij deze patiëntengroep bedraagt ruim 50. De insulineresistentie bij ataxia teleangiectasia lijkt te worden veroorzaakt door circulerende antilichamen gericht tegen de insulinereceptor.17 Bij deze aandoening is vaak sprake van een gegeneraliseerde stoornis in cellulaire differentiatie, wat onder andere kan resulteren in een ovariumagenesie.

Erfelijke spierziekten zoals dystrophia myotonica (Curschmann-(Batten)-Steinert) en in mindere mate progressieve spierdystrofie (ziekte van Duchenne) kunnen gepaard gaan met een gestoorde glucosetolerantie; symptomatische diabetes is zeldzamer.18

Het syndroom van Rabson-Mendenhall gaat gepaard met een sterke insulineresistentie en wordt daarom gerekend tot de tweede groep. Bij deze aandoening is de ongevoeligheid voor insuline zo groot dat de dagelijkse insulinebehoefte op kan lopen tot enkele duizenden eenheden, waarmee dan nog amper een adequate metabole controle bereikt kan worden.19 Patiënten met dit syndroom overlijden vaak al in de puberteit aan de gevolgen van een diabetische ketoacidose. De insulineresistentie wordt veroorzaakt door een verlaagd aantal insulinereceptoren, met verminderde affiniteit.20

Leprechaunisme gaat gepaard met een typische combinatie van nuchtere hypoglykemie en postprandiale hyperglykemie. Over de etiologie bestaat nog veel onduidelijkheid, mede gezien de heterogeniteit, zowel fenotypisch als biochemisch. Sommige patiënten lijken van beide ouders een verschillend defect in de insulinereceptor geërfd te hebben, waarbij de combinatie van op zich twee minder ernstige defecten leidt tot een ernstige vorm van insulineresistentie.21

Lipoatrofische diabetes tenslotte betreft een groep syndromen (onder andere Siep-Lawrence-(Bernardinelli)-, Dunnigan-, Lawrence-syndroom), die behalve door diabetes gekarakteriseerd worden door afwezigheid van subcutaan vetweefsel. Als mogelijke oorzaken zijn zowel postreceptordefecten (in de enzymatische processen nadat glucose in de cel is gekomen) voor insuline als toegenomen insulineklaring beschreven.22

Erfelijke stofwisselingsziekten

Cystische fibrose en hemochromatose zijn stofwisselingsziekten die bij respectievelijk 75 en 50 van de patiënten gepaard gaan met een gestoorde glucosetolerantie, doordat de alvleesklier in het ziekteproces betrokken raakt, wat kan leiden tot endocriene en exocriene functiestoornissen. Beide aandoeningen erven autosomaal recessief over. Ook acute intermitterende porfyrie geeft verminderde tolerantie voor glucose, waarbij van belang is dat sommige sulfonureumderivaten een aanval kunnen uitlokken. Dit is niet het geval bij gebruik van biguaniden en uiteraard ook niet bij het geven van insuline, wat zelden nodig is.

Een zeldzame stofwisselingsziekte betreft de ziekte van Refsum, waarbij een stoornis bestaat in de ?-oxidatie van ?-methylvetzuren, leidend tot stapeling van fytaanzuur. Diabetes mellitus kan voorafgaan aan de neurologische verschijnselen van deze aandoening.23

Erfelijke endocriene ziekten

Het polyglandulaire auto-immune-insufficiëntiesyndroom (PAIS) wordt onderverdeeld in drie typen. Vooral bij PAIS II, waarvoor het obligaat is dat de patiënt de ziekte van Addison heeft, en bij PAIS III komt diabetes type I voor. Beide typen hangen, in tegenstelling tot PAIS I, samen met DR3- en (of) DR4-haplotypen. Ongeveer de helft van de familieleden met een PAIS II heeft type-I-diabetes. PAIS III wordt gekenmerkt door of diabetes type I met een auto-immune schildklierziekte of bijnierschorsinsufficiëntie tezamen met een Hashimoto-thyreoïditis.24

Familiair feochromocytoom (circa 5) komt solitair voor of als onderdeel van neurofibromatosis van Von Recklinghausen, multipele endocriene metaplasie type IIa (Sipple-syndroom) of type IIb, of Von Hippel-Lindau-syndroom. Vooral bij bilateraal voorkomen van het feochromocytoom moet men aan een familiaire vorm van een feochromocytoom denken. De gestoorde glucosetolerantie bij een feochromocytoom is het gevolg van het glycogenolytisch effect van een excessieve secretie van catecholaminen, verminderde insulinerespons en insulineresistentie.25

Conclusie

Momenteel zijn er in Nederland naar schatting 300.000 diabetespatiënten, van wie er 85-90 type-II-diabetes hebben. Naar schatting zal in de komende jaren het totale aantal sterk toenemen. Afgezien van de primaire type-I- of -II-diabetes mellitus, kan een stoornis in de insulineproductie en (of) -werking ook onderdeel zijn van een erfelijke aandoening. Hoewel dit vrij zelden voorkomt, is het belangrijk hierop bedacht te zijn. Vooral bij onverwachte verschijnselen bij patiënten met diabetes mellitus zou men in gedachten moeten houden dat ook andere, zeldzame ziekten met glucose-intolerantie gepaard kunnen gaan.

Literatuur
  1. WHO Expert Committee on diabetes mellitus. Second report.WHO Tech Rep Ser nr 646. Geneva: WHO, 1980.

  2. Tack CJJ. Recente ontwikkelingen op het gebied vandiabetes mellitus type II op jonge leeftijd (MODY).Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:2127-9.

  3. American Diabetes Association. Guide to diagnosis andclassification of diabetes mellitus and other categories of glucoseintolerance. Diabetes Care 1997;20:S21.

  4. Keen H. The genetics of diabetes: from nightmare toheadache. Br Med J (Clin Res) 1987;294:917-9.

  5. Maassen JA, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes anddeafness: a new diabetes subtype. Diabetologia 1996;39:375-82.

  6. Hart LM 't, Lemkes HHPJ, Heine RJ, Stolk RP, FeskensEJM, Jansen JJ, et al. Prevalence of maternally inherited diabetes anddeafness in diabetic populations in The Netherlands letter.Diabetologia 1994;37:1169-70.

  7. Macfarlane IA. Genetic and other disorders associated withdiabetes. In: Pickup JC, Williams G, editors. Textbook of diabetes. Oxford:Blackwell, 1991:263-75.

  8. Creutzfeldt W, Köbberling J, Neel JV. The genetics ofdiabetes mellitus. Berlin: Springer, 1976.

  9. Milunsky A, Neurath PW. Diabetes mellitus in Down'ssyndrome. Arch Environ Health (Chicago) 1968;17:372-6.

  10. Podolsky S, Leopold NA, Sax DS. Increased frequency ofdiabetes mellitus in patients with Huntington's chorea. Lancet1972;i:1356-8.

  11. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration anddiabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;346:458-63.

  12. Goldstein JL, FiaLkow PJ. The Alström syndrome.Report of three cases with further delineation of the clinical,pathophysiological, and genetic aspects of the disorder. Medicine (Baltimore)1973;52:53-71.

  13. Bray GA, Dahms WT, Swerdloff RS, Fiser RH, Atkinson RL,Carrel RE. The Prader-Willi syndrome: a study of 40 patients and review ofthe literature. Medicine (Baltimore) 1983;62:59-80.

  14. Field JB, Loube SD. Observations concerning the diabetesmellitus associated with Werner's syndrome. Metabolism960;9:118-24.

  15. Fujimoto WY, Greene ML, Seegmiller JE. Cockayne'ssyndrome: report of a case with hyperlipoproteinemia, hyperinsulinemia, renaldisease, and normal growth hormone. J Pediatr 1969;75:881-4.

  16. Scalch DS, McFarlin DE, Barlow ML. An unusual form ofdiabetes mellitus in ataxia telangiectasia. N Engl J Med1970;282:1396-402.

  17. Bar RS, Levis WR, Rechler MM, Harrison LC, Siebert C,Podskalny J, et al. Extreme insulin resistance in ataxia telangiectasia:defect in affinity of insulin receptors. N Engl J Med1978;298:1164-71.

  18. Ionasescu V, Luca N. Investigations on carbohydratemetabolism in progressive muscular dystrophies. Psychiatr Neurol (Basel)1963;146:309-25.

  19. West RJ, Lloyd JK, Turner WML. Familial insulin-resistantdiabetes, multiple somatic anomalies, and pineal hyperplasia. Arch Dis Child1975;50:703-8.

  20. Taylor SI, Underhill LH, Hedo JA, Roth J, Rios MS,Blizzard RM. Decreased insulin binding to cultured cells from a patient withthe Rabson-Mendenhall syndrome: dichotomy between studies with culturedlymphocytes and cultured fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab1983;56:856-61.

  21. Kadowaki T, Bevins CL, Cama A, Ojamaa K, Marcus-SamuelsB, Kadowaki H, et al. Two mutant alleles of the insulin receptor gene in apatient with extreme insulin resistance. Science 1988;240:787-90.

  22. Magré J, Reynet C, Capeau J, Blivet MJ, Picard J.In vitro studies of insulin resistance in patients with lipoatrophicdiabetes. Evidence for heterogeneous postbinding, defects. Diabetes1988;37:421-8.

  23. Younger D, Brink SJ, Barnett DM, Wentworth SM, LeibovichJ, Madden PB. Diabetes in youth. In: Marble A, Krall LP, Bradley RF,Christlieb AR, Soeldner JS, editors. Joslin's diabetes mellitus.Philadelphia: Lea & Febiger, 1985:485-519.

  24. Boyd AE, Gagel RF. Disorders affecting multiple endocrinesystems. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauchi AS,Kasper DL, editors. Harrison's principles of internal medicine. NewYork: McGraw-Hill, 1994:2052-8.

  25. Spergel G, Bleicher SJ, Ertel NH. Carbohydrate and fatmetabolism in patients with pheochromocytoma. N Engl J Med1968;278:803-9.

Auteursinformatie

Bosch Medicentrum, locatie Groot Ziekengasthuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 90.153, 5200 ME 's-Hertogenbosch.

E.E.M.van Ginneken, assistent-geneeskundige; dr.P.M.Netten, internist.

Academisch Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Nijmegen.

J.A.Lutterman, internist.

Contact dr.P.M.Netten

Gerelateerde artikelen

Reacties

L.J.
Boomsma

Nijverdal, juli 1997,

In het boeiende overzicht van Van Ginneken et al. valt op dat er nogal wat syndromen genoemd worden met perceptiedoofheid in combinatie met diabetes mellitus (‘maternally inherited diabetes and deafness’, syndroom van Wolfram, syndroom van Alström, syndroom van Cockayne en syndroom van Refsum) (1997:1230-4). Onder personen met vormen van erfelijke doofheid zou het syndroom van Pendred een van de meest voorkomende zijn.1 Dit syndroom is een combinatie van perceptiedoofheid en een stoornis in de schildklierhormoonsynthese.

Bij een patiënte uit onze praktijk met het syndroom van Pendred ontwikkelde zich in 1995 (zij was toen 62 jaar) diabetes mellitus, welke tot op heden medicamenteus goed te behandelen is. Zij was niet bekend wegens adipositas, hypertensie, vetstofwisselingsstoornissen of aanwijzingen in de zwangerschap met betrekking tot een verhoogd risico op latere diabetes. Zij onderging 2 maal een halsexploratie met hypo(para)thyreoïdie tot gevolg, waarvoor zij al vanaf 1976 substitutietherapie ontvangt. Haar broer met het syndroom van Pendred heeft ook diabetes mellitus en krijgt insulinetherapie.

Zoeken in Medline vanaf 1990 leverde 2 klinische onderzoeken over het syndroom van Pendred op waarin wel gewag gemaakt werd van de schildklierfunctie, maar niet van de bloedglucosewaarden.12

Het vóórkomen van diabetes mellitus bij patiënten met het syndroom van Pendred zou een punt van aandacht kunnen zijn.

L.J. Boomsma
Literatuur
  1. Kabakkaya Y, Bakan E, Yigitoglu MR, Gökce G, Dogan M. Pendred's syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993;102(4 Pt 1): 285-8.

  2. Jamal MN, Arnaout MA, Jarrar R. Pendred's syndrome: a study of patients and relatives. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995;104:957-62.

E.E.M.
van Ginneken

's-Hertogenbosch, juli 1997,

Collega Boomsma merkt terecht op dat de combinatie van perceptiedoofheid en diabetes mellitus vaak voorkomt bij de beschreven erfelijke syndromen. Deze combinatie maakt dat men bedacht moet zijn op een erfelijke aandoening.

Bij het doornemen van de diabetesliteratuur zijn ook wij het syndroom van Pendred niet tegengekomen, maar misschien is de observatie van collega Boomsma (n = 2) de eerste beschrijving van diabetes mellitus in samenhang met het syndroom van Pendred.

E.E.M. van Ginneken
J.A. Lutterman
P.M. Netten