De zuigeling met een vitamine-K-deficiëntiebloeding ondanks adequate profylaxe

Klinische praktijk
P.M. van Hasselt
R.H.J. Houwen
A.T.H. van Dijk
T.J. de Koning
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:737-40
Abstract
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 748 en 752.

Dames en Heren,

Een verhoogde bloedingsneiging kort na de geboorte staat bekend als ‘hemorragische ziekte van de pasgeborene’ en kenmerkt zich door lang nabloeden uit bijvoorbeeld de navelstomp of door spontane bloedingen. Omdat de stollingsstoornis het gevolg is van een vitamine-K-tekort, spreekt men tegenwoordig liever van een vitamine-K-deficiëntiebloeding. Met de borst gevoede zuigelingen lopen een aanzienlijk hoger risico op een dergelijke bloeding, doordat moedermelk weinig vitamine K bevat. Door het geven van vitamine K direct na de geboorte is een vitamine-K-deficiëntiebloeding in de 1e levensweek, voorheen beschreven bij 0,25-1,7 van de pasgeborenen, zeer zeldzaam geworden.1 2 Echter, orale toediening van vitamine K beschermt onvoldoende tegen het ontstaan van deze deficiëntiebloeding na de 1e levensweek (zogenaamde late vitamine-K-deficiëntiebloeding), dit in tegenstelling tot intramusculaire toediening. Daarom wordt in Nederland sinds 1990 naast een orale gift van vitamine K 1 mg direct na de geboorte, aan zuigelingen die borstvoeding krijgen gedurende de eerste 3 levensmaanden dagelijks vitamine K 25 ?g voorgeschreven.3 Deze maatregel heeft geleid tot minder late bloedingen, maar werkt alleen indien vitamine K ook adequaat door het lichaam kan worden opgenomen.2 4

In deze les beschrijven wij een aantal patiënten die zich in een tijdsbestek van twee jaar in onze kliniek presenteerden. Wij laten u zien dat ondanks de huidige profylaxe toch een ernstig vitamine-K-tekort kan ontstaan met levensbedreigende bloedingen bij patiënten met een gestoorde resorptie.

Patiënt A, een meisje van 4 weken oud, wordt bij de huisarts gebracht met de klacht van bloed bij de ontlasting. Zij krijgt borstvoeding en de gebruikelijke vitamine-K-profylaxe. De huisarts denkt aan fissura ani, maar stuurt patiënte door als zij anderhalve week later terugkomt met bloederig braken en melaena. De kinderarts ziet een bleke, licht icterische, prikkelbare zuigeling. Laboratoriumonderzoek toont een anemie en een cholestatische icterus (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 4,0 mmol/l (7,4-8,7); trombocyten: 489 × 109 (150-400); leukocyten: 22 × 109 (4,3-10); bilirubine totaal: 97 ?mol/l ( 120 s (10-14); cefalinetijd (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)): > 120 s (28-38); fibrinogeen: 2,5 g/l (2-4); factor V: > 75 van normaal; factor VII: 4,9 van normaal; factor X:

Tijdens onderzoek bij opname zien wij een dwangstand van hoofd en ogen naar rechts en symmetrische trekkingen. CT laat subdurale hematomen zien met verplaatsing van de middenlijn (figuur). De stollingsuitslagen zijn inmiddels normaal. In overleg met de neurochirurg wordt afgezien van drainage van het subdurale hematoom. De cholestatische icterus blijkt te berusten op een extrahepatische galgangatresie, waarvoor een hepatoporto-enterostomie volgens Kasai wordt verricht, resulterend in een goede galafvloed. Patiënte ontwikkelt zich verder zonder neurologische restverschijnselen.

Patiënt B, een meisje van 5 maanden, wordt bij de huisarts gebracht met sufheid en braken. Direct na de geboorte heeft zij een intramusculaire gift van vitamine K 1 mg gekregen. Zij krijgt borstvoeding en heeft tot en met de 3e levensmaand vitamine-K-profylaxe gehad. De huisarts constateert een wijde lichtstijve pupil rechts en verwijst patiënt door. De kinderarts ziet een zuigeling met een bomberende fontanel, de wijde lichtstijve pupil rechts en enkele hematomen van de huid. Op een pijnprikkel opent zij de ogen niet. CT van de hersenen toont een grote intracerebrale bloeding, met ernstige verschuiving van de middenlijn en een ouder subduraal hematoom rechts occipitaal en pariëtaal. De oogarts stelt een grote retinabloeding rechts vast. Laboratoriumonderzoek laat een anemie zien, een sterk gestoorde stolling en een geringe cholestatische icterus. De uitslagen zijn: Hb: 5,5 mmol/l; trombocyten: 364 × 109/l; protrombinetijd: 89 s; APTT: > 120 s; factor II: 4; factor V: 134; factor VII: 15; factor IX: 2; factor X: 7; bilirubine totaal: 48 ?mol/l; geconjugeerde bilirubine: 13 ?mol/l; ?GT: 109 U/l; ASAT: 52 U/l; ALAT: 31 U/l. Patiënte wordt overgeplaatst naar onze intensivecareafdeling.

De stollingsstoornissen normaliseren na toediening van versbevroren plasma en vitamine K. Ondanks drainage van de bloedingen overlijdt patiënt minder dan een dag na opname ten gevolge van hersenoedeem. Er wordt geen onderliggende oorzaak gevonden voor de cholestatische icterus.

Patiënt C, een meisje, wordt op de leeftijd van 3 maanden verwezen, omdat zij na de eerste vaccinatie tegen difterie-kinkhoest-tetanus-poliomyelitis en Haemophilus influenzae type b 3 dagen had nagebloed. Direct post partum kreeg zij vitamine K 1 mg toegediend. De anamnese vermeldt dat patiëntje vanaf 2 weken na de geboorte spontaan bloedneuzen heeft. Vanwege olieachtige ontlasting en een matige groei is haar moeder overgestapt op een andere flesvoeding. Lichamelijk onderzoek levert geen bijzonderheden op. Aanvullend onderzoek toont een geringe anemie en een ernstig gestoorde stolling, maar met normale leverfunctiewaarden. De uitslagen zijn: Hb: 5,5 mmol/l; trombocyten: 340 × 109; protrombinetijd: > 120 s; APTT: > 120 s; factor II: 1; factor VII: 4; factor IX: 1; factor X: 4; factor V: 125; bilirubine totaal: 11 ?mol/l; geconjugeerde bilirubine: 6 ?mol/l; ?GT: 16 U/l; ASAT: 31 U/l; ALAT: 46 U/l. De stollingsafwijkingen normaliseren na intraveneuze toediening van vitamine K 3 mg. De steatorroe blijkt te berusten op cystische fibrose en verdwijnt na introductie van pancreasenzymsuppletie.

De besproken ziektegeschiedenissen laten zien dat een bloeding in de eerste levensmaanden, ook bij een anamnestisch adequate vitamine-K-profylaxe, het gevolg kan zijn van een gestoorde stolling door een vitaminetekort. Dit kan leiden tot ernstige complicaties; meer dan de helft van de patiënten met een late vitamine-K-deficiëntiebloeding presenteert zich met een intracraniële bloeding.4

Alarmsignalen

Een aanzienlijk deel van de intracraniële bloedingen wordt voorafgegaan door zogenaamde waarschuwingsbloedingen van met name het maag-darmkanaal, het neusslijmvlies en de huid.4 5 Ook het lang nabloeden na een (hiel)prik vormt een belangrijk alarmsignaal. De ernst van een huid- of slijmvliesbloeding bij een verder gezonde zuigeling wordt helaas onderschat, waardoor vertraging optreedt voordat diagnostiek en eventuele behandeling worden ingezet.4 Bij het merendeel van de patiënten die ondanks profylaxe een late vitamine-K-deficiëntiebloeding krijgen, wordt een onderliggende oorzaak gevonden.4 5 Klachten die een aanwijzing vormen voor een gestoorde resorptie van vitamine K zijn vaak afwezig.

Vitamine K

Vitamine K is een cofactor voor de ?-glutamylcarboxylatie van stollingsfactoren II, VII, IX en X alsmede van proteïne C en S. Bij afwezigheid van vitamine K vindt deze posttranslationele eiwitmodificatie niet plaats en verloopt de stolling inefficiënt, doordat de ontstane stollingseiwitten, ook wel PIVKA's genaamd (‘proteins induced by vitamin K absence’), zich tijdens het stollingsproces slecht aan fosfolipideoppervlakken kunnen binden. De dagelijkse behoefte aan vitamine K wordt voorzien vanuit twee bronnen: het via de voeding aangeboden vitamine K1 wordt in het ileum geresorbeerd via een actief transportmechanisme. Voor dit transport zijn galzouten noodzakelijk. Daarnaast wordt in het colon door de bacteriële flora vitamine K2 geproduceerd, die passief wordt opgenomen. Bij borstgevoede pasgeborenen komt deze productie vertraagd op gang.6 Omdat vitamine K nauwelijks in het lichaam wordt opgeslagen en een halfwaardetijd heeft van slechts 24 h, kan binnen enkele dagen een tekort ontstaan.1 De voornaamste oorzaak voor een tekort aan vitamine K bij de zuigeling is cholestase (tabel 1).4 7 Dit leidt tot een gebrek aan galzouten in de dunne darm, waardoor vitamine K onvoldoende kan worden opgenomen. De icterus hierbij is lang niet altijd uitgesproken. Een ernstige steatorroe kan ook een tekort aan vitamine K veroorzaken. Meestal gaat dit gepaard met een achterblijvende groei.

Verminderde enterale productie van vitamine K ontstaat door het gebruik van breedspectrumantibiotica, hetgeen echter bij adequate profylaxe zelden leidt tot een vitamine-K-tekort. Andere medicamenten die een vitamine-K-tekort bewerkstelligen, zoals warfarine en colestyramine, worden op de zuigelingenleeftijd slechts sporadisch toegepast.

Tenslotte kan er onvoldoende inname van het vitamine-K-preparaat zijn door gebrek aan therapietrouw. Echter, ook indien vitamine-K-profylaxe niet is toegepast, dient men naar een onderliggende oorzaak van het vitamine-K-tekort te zoeken.

Differentiële diagnostiek

Vrijwel alle aangeboren stollingsdefecten, waaronder hemofilie A en B, en ook verworven stollingsstoornissen kunnen zich met het klinisch beeld van een vitamine-K-deficiëntiebloeding presenteren. Bij een onverklaarde bloeding moet men daarnaast altijd aan kindermishandeling denken. Aanwijzingen hiervoor zijn diverse bloedingen ontstaan op verschillende tijdstippen en op meerdere locaties, met name subduraal, subarachnoïdaal en in de retina. Men dient zich echter bewust te zijn dat deze ‘klassieke’ kenmerken goed verklaard kunnen worden door een ernstige stollingsstoornis,8 9 zoals de casus van patiënt B illustreert.

Bij een vermoeden van een stollingsstoornis zullen allereerst protrombinetijd, APTT, fibrinogeen en trombocytengetal moeten worden bepaald. Er dient voldoende bloed te worden afgenomen voor aanvullend stollingsonderzoek voordat gestart wordt met behandeling. Bij een vitamine-K-deficiëntie ontstaat, door de korte halfwaardetijd van factor VII, in eerste instantie een verlengde protrombinetijd. Langer durende vitamine-K-deficiëntie leidt ook tot verlaagde concentraties van factor II, IX en X en een verlenging van de APTT. Bij een ernstige bloedingsneiging geven, zoals bij de beschreven patiënten, meestal beide stollingstijden afwijkende waarden. Factor V is in normale concentraties aanwezig, in tegenstelling tot de verlaagde concentraties bij een diffuse intravasale stolling of een stoornis in de synthesefunctie van de lever. Ook zijn er, in tegenstelling tot de situatie bij diffuse intravasale stolling, een normaal trombocytengetal en normale factor-VIII- en fibrinogeenuitslagen.

De diagnose ‘vitamine-K-deficiëntie’ wordt bevestigd indien de stolling zich herstelt na het geven van vitamine K. Dit effect treedt binnen 2-6 h op. Het bepalen van de vitamine-K-spiegel heeft als praktisch bezwaar dat de uitslag ervan lang op zich laat wachten en bovendien is deze weinig sensitief. Aanwezigheid van PIVKA II is specifiek voor een vitamine-K-deficiëntie en bepaling daarvan kan, door de langere halfwaardetijd van deze factor, worden gebruikt om een vitamine-K-tekort aannemelijk te maken nadat al vitamine K is gegeven.

Behandeling

Bij zuigelingen met aanwijzingen voor een bloedingsneiging moet men na afname van bloed voor stollingsonderzoek en zonder de uitslagen hiervan af te wachten, parenteraal vitamine K 1 mg geven. Intramusculaire toediening is gecontraïndiceerd in verband met de kans op intramusculaire hematomen. Bij levensbedreigende of intracraniële bloedingen dient men daarnaast de afwezige stollingsfactoren te suppleren door het geven van protrombinecomplexconcentraat (50 E/kg). Een alternatief is toediening van versbevroren plasma in een dosering van 10-20 ml/kg, hetgeen echter geen volledige correctie van de stolling bewerkstelligt. Een voorstel voor het beleid bij een vermoeden van een vitamine-K-deficiëntie staat in tabel 2.

Dames en Heren, een bloedingsneiging bij een zuigeling kan ook bij een adequate profylaxe het gevolg zijn van een vitamine-K-tekort. Een gestoorde resorptie is hier meestal debet aan, maar kan met weinig klachten gepaard gaan. Een aanzienlijk deel van de levensbedreigende bloedingen wordt voorafgegaan door een ‘waarschuwingsbloeding’. Het belang van deze waarschuwing wordt, zeker bij een gezonde zuigeling, onvoldoende onderkend.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Zipursky A. Prevention of vitamin K deficiency bleeding innewborns. Br J Haematol 1999;104:430-7.

  2. Cornelissen M, von Kries R, Loughnan P, Schubiger G.Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multipleoral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr 1997;156:126-30.

  3. Uitentuis J. Toediening van vitamine K aan pasgeborenen enzuigelingen. Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:1642-6.

  4. McNinch AW, Tripp JH. Haemorrhagic disease of the newbornin the British Isles: two year prospective study. BMJ1991;303:1105-9.

  5. Schubiger G, Stocker C, Banziger O, Laubscher B,Zimmermann H. Oral vitamin K1 prophylaxis for newborns with a newmixed-micellar preparation of phylloquinone: 3 years experience inSwitzerland. Eur J Pediatr 1999;158:599-602.

  6. Greer FR. Vitamin K status of lactating mothers and theirinfants. Acta Paediatr 1999;88 Suppl:95-103.

  7. Von Kries R, Shearer MJ, Gobel U. Vitamin K in infancy.Eur J Pediatr 1988;147:106-12.

  8. Kemp AM. Investigating subdural haemorrhage in infants.Arch Dis Child 2002;86:98-102.

  9. Duhaime AC, Christian CW, Rorke LB, Zimmerman RA.Nonaccidental head injury in infants – the ‘shaken-babysyndrome’. N Engl J Med 1998;338:1822-9.

Auteursinformatie

Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Lundlaan 6, 3584 EA Utrecht.

P.M.van Hasselt, assistent-geneeskundige; dr.R.H.J.Houwen, mw. A.T.H.van Dijk en dr.T.J.de Koning, kinderartsen.

Contact P.M.van Hasselt (p.vanhasselt@wkz.azu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.G.
van Lookeren Campagne

Hattem, augustus 2003,

Van Hasselt et al. (2003:737-40) noemen het nabloeden uit de navelstomp als één van de kenmerken van de hemorragische ziekte van de pasgeborene. Het blijven sijpelen (‘oozing’) van de navel dient mijns inziens eveneens als alarmsignaal opgevat te worden. Rond 1980, vóór het tijdperk van de invoering van de uitgebreide vitamine-K-profylaxe, zagen wij vier pasgeborenen met navelbloeding – gepaard gaande met andere bloedingen – als uiting van ernstige α1-antitrypsinedeficiëntie.1

Hope et al. wijzen op het feit dat α1-antitrypsinedeficiëntie zich als hemorragische ziekte van de pasgeborene kan manifesteren. Zij attenderen op de bloedende navel als eerste symptoom.2 Mowat vermeldt de hemorragische diathese in de eerste twee levensmaanden als uiting van ziekte van de lever ten gevolge van ernstige α1-antitrypsinedeficiëntie. Er kan sprake zijn van een abundante bloeding uit de navel of uit een oppervlakkige laesie. Ook een intracraniële bloeding kan optreden.3

Hoewel α1-antitrypsinedeficiëntie in het artikel van Van Hasselt in tabel 1 genoemd wordt als één van de oorzaken van late vitamine-K-deficiëntie, onder het hoofd ‘metabole stoornis’, meen ik, gezien het frequente voorkomen van ernstige α1-antitrypsinedeficiëntie, dat het belangrijk is deze oorzaak reeds in het beleid bij het vermoeden van vitamine-K-deficiëntie op te nemen, en het α1-antitrypsinefenotype te bepalen. Immers, ernstige α1-antitrypsinedeficiëntie is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening, waarbij het type ZZ-homozygoot in ons land geschat wordt op tenminste 1:3500 personen.4

J.G. van Lookeren Campagne
Literatuur
  1. Lookeren Campagne JG van, Gils JF van. Navelbloedingen en andere bloedingen bij pasgeborenen als uiting van ernstige alfa-1-antitrypsinedeficiëntie. In: NVK Samenvattingen Tweede Congres Kindergeneeskunde Noordwijkerhout; 1980. p. 145.

  2. Hope PL, Hall MA, Millward-Sadler GH, Normand ICS. Alpha-1-antitrypsin deficiency presenting as a bleeding diathesis in the newborn. Arch Dis Child 1982;57:68-70.

  3. Mowat AP. Alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): features of liver involvement in childhood. Acta Paediatric Suppl 1994;393:13-7.

  4. Hiemstra PS, Stolk J. Van gen naar ziekte; α1-antitrypsinedeficiëntie. [LITREF JAARGANG="2003" PAGINA="758-60"]Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:758-60.[/LITREF]

P.M.
van Hasselt

Utrecht, september 2003,

Inderdaad behoort cholestase, zoals collega Van Lookeren Campagne betoogt, op basis van een α1-antitrypsinedeficiëntie, samen met cholestase ten gevolge van galgangatresie of neonatale hepatitis, tot de meest voorkomende oorzaken van een vitamine-K-deficiëntiebloeding, ondanks adequate profylaxe.1 Echter, wij hebben in onze klinische les willen benadrukken dat in de initiële fase de aandacht van de clinicus, gezien het in potentie levensbedreigende karakter, gericht dient te zijn op het tijdig herkennen én behandelen van de stollingsstoornis. Uiteraard zal er, indien er sprake is van cholestase, aanvullend onderzoek moeten worden verricht, waaronder een α1-antitrypsinefenotypering. Wellicht ten overvloede zij vermeld dat deze aanvullende diagnostiek voortvarend dient te geschieden om behandelbare aandoeningen tijdig op te sporen.

P.M. van Hasselt
R.H.J. Houwen
A.T.H. van Dijk
T.J. de Koning
Literatuur
  1. Pereira SP, Shearer MJ, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F113-8.