Hemolytische anemie en een stollingsstoornis als eerste manifestatie van cystische fibrose bij twee zuigelingen

Klinische praktijk
P.C. ter Avest
G.A.M. Tytgat
M. Westra
M. Peters
J.M. van den Berg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2125-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

2 zuigelingen, een jongen van 8 weken en een meisje van 5 maanden, werden gepresenteerd met een symptomatische deficiëntie van een vetoplosbare vitamine. De eerste patiënt had frequente brijige ontlasting, anemie en bleef achter in groei; hij had een hemolytische anemie ten gevolge van een vitamine-E-deficiëntie. De tweede patiënt had meerdere hematomen op romp en benen als gevolg van een aan vitamine K gerelateerde stollingsstoornis. Bij beiden was de zweettest positief en werd de diagnose ‘cystische fibrose’ gesteld, waarna behandeling werd ingesteld met suppletie van pancreasenzymen en de vetoplosbare vitaminen A, D, E en K. Symptomatische deficiënties van vetoplosbare vitaminen zijn zeldzaam als de eerste presentatie van cystische fibrose. Bij een hemolytische anemie en bij een stollingsstoornis ten gevolge van respectievelijk een vitamine-E- of een vitamine-K-deficiëntie, dient cystische fibrose als oorzaak overwogen te worden.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2125-8

Inleiding

Bij de eerste klinische presentatie van kinderen met cystische fibrose staan pulmonale en gastro-intestinale symptomen meestal op de voorgrond.1 Op het moment dat de diagnose ‘cystische fibrose’ wordt gesteld, heeft bijna de helft van de patiënten malabsorptie, hetgeen kan leiden tot ernstige ondervoeding en deficiënties van vetoplosbare vitaminen.2 Juist bij jonge zuigelingen in de eerste 3 levensmaanden treden deze deficiënties op,3 terwijl luchtweginfecties of groeiachterstand nog niet op de voorgrond hoeven te staan. Zoals blijkt uit de 2 hier gepresenteerde ziektegeschiedenissen kunnen deficiënties van vetoplosbare vitaminen zich uiten door alarmerende symptomen die in eerste instantie niet aan cystische fibrose doen denken. Het stellen van de diagnose en het instellen van een adequate behandeling kunnen hierdoor vertraging oplopen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 8 weken oude mannelijke zuigeling van blanke, niet-consanguïene ouders, werd op de afdeling Kindergeneeskunde van een algemeen ziekenhuis opgenomen in verband met een ernstige anemie. Omdat hij prematuur was geboren, bij 35 6/7 weken zwangerschapsduur en met een geboortegewicht van 2805 g (0 SD), was hij in de directe postnatale periode 5 dagen opgenomen geweest. Reeds intra-uterien was meconium geloosd. In verband met voorbijgaande hyperbilirubinemie kreeg hij gedurende 2 dagen fototherapie. Vanaf de leeftijd van 6 weken had hij 10-12 keer per dag brijige ontlasting, die groengeel van kleur was en zonder bloed of slijm. Ondanks zeer ruime voeding met Nutrilon Premium 240 ml/kg/dag (= 670 kJ/kg = 160 kcal/kg; NV Nutricia, Zoetermeer), was de groei sinds de geboorte niet voldoende (–2,5 SD). De tractusanamnese leverde verder geen bijzonderheden op.

Bij lichamelijk onderzoek 6 weken post natum werd een bleke, magere, niet-icterische zuigeling gezien, die zich actief verzette. Op de huid werden geen afwijkingen gezien. Behalve een snelle hartfrequentie (160/min) werden geen afwijkingen vastgesteld. Het laboratoriumonderzoek liet een normochrome, normocytaire anemie zien met een Hb-concentratie van 3,5 mmol/l (referentiewaarde: 5,9-8,4) bij een verder niet-afwijkend bloedbeeld. Een hoog percentage reticulocyten (6,1), een verhoogde serumlactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit (709 U/l (referentiewaarde:

De belangrijkste oorzaken van achterblijvende groei (‘failure to thrive’) gecombineerd met anemie bij een jonge zuigeling zijn perinatale infecties, metabole ziekten en cystische fibrose. De zweettest gaf bij herhaling 120 mmol/l NaCl-equivalenten (referentiewaarde:

Ondanks 2 erytrocytentransfusies persisteerde echter de anemie door aanhoudende hemolyse. Drie weken na de eerste presentatie werd de plasmaconcentratie van vitamine E bepaald omdat vitamine-E-gebrek in uitzonderlijke gevallen bij jonge zuigelingen een hemolytische anemie kan veroorzaken. De vitamine-E-waarde bleek verlaagd, 6,8 ?mol/l (referentiewaarde: 12-28) zodat bij uitsluiting van andere, gangbare oorzaken van hemolyse op de zuigelingenleeftijd de werkdiagnose ‘hemolytische anemie door vitamine-E-gebrek’ werd gesteld. Nadat de onderhoudsdosering vitamine E verhoogd was van 5 mg tot een dosis van 30 mg per dag normaliseerde ook de concentratie vitamine E tot 20 ?mol/l en verdween de anemie.

Patiënt B, een meisje van 5 maanden oud, van blanke, niet-consanguïene ouders, werd op de afdeling Kindergeneeskunde van een algemeen ziekenhuis opgenomen vanwege multipele, acuut ontstane hematomen. Haar voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden. Zij was à terme geboren met een gewicht van 3650 g (0 SD). Sinds een dag had zij een toenemend aantal hematomen op haar romp en rechter been. Er was geen trauma geweest. Tevens meldden de ouders dat patiënte sinds 2 weken meer sliep dan voorheen en een slome indruk maakte. Sinds 1 week was haar defecatiepatroon veranderd, waarbij de ontlasting waterig en stinkend was. Ook braakte zij na elke voeding, die volledig uit moedermelk bestond. De voorafgaande maand was zij niet aangekomen in lichaamsgewicht. Als medicatie kreeg zij sinds 2 dagen domperidon en vitamine D. De vitamine-K-suppletie was op de leeftijd van 3 maanden gestaakt. Haar moeder gebruikte geen medicatie. De patiënte had een oudere broer en zus, die beiden gezond waren.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke, bleke, alerte zuigeling, met niet-afwijkende vitale parameters. Haar gewicht was –2,0 SD voor haar leeftijd. Op haar thorax en rechter been bevonden zich meerdere kleine hematomen. Het overige lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het laboratoriumonderzoek liet een ernstig gestoorde stolling zien (referentiewaarden tusen haakjes): geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT): 132 s (21-28); protrombinetijd (PT): 172 s (10-17); factor V: 32 (80-140); factor VII: 10 (80-140); proteïnen geïnduceerd door vitamine-K-afwezigheid (PIVKA-II): 1850 ?g/l (

Op basis van deze laboratoriumuitslagen waren oorzaken van malabsorptie zoals infectieuze diarree, galgangafwijkingen en cholestatische leverziekten zeer onwaarschijnlijk. Ook bij deze patiënt gaf de herhaalde zweettest als uitslagen respectievelijk 106 en 101 mmol/l NaCl-equivalenten. Hierop werd de diagnose ‘cystische fibrose’ gesteld, welke ziekte had geleid tot verminderde aanmaak van stollingsfactoren door een inadequate absorptie van vitamine K, en tot een gestoorde leverfunctie door secundaire blokkade van intrahepatische galgangen. Ter correctie van de stollingsstoornis werd vitamine K 2 mg intraveneus toegediend en versbevroren plasma 10 ml/kg, waarop de stollingswaarden normaliseerden. Tevens werd gestart met suppletie van pancreasenzymen en van de vitaminen A, D, E en K. Er deden zich daarna geen tekenen van hemorragische diathese meer voor. 12 maanden na het stellen van de diagnose waren er nog geen longproblemen ontstaan en was de ontwikkeling ongestoord verlopen.

beschouwing

Bij beide patiënten werden de symptomen waarmee zij werden gepresenteerd, verklaard door een deficiëntie van een vetoplosbaar vitamine als gevolg van malabsorptie van vetten door pancreasinsufficiëntie bij cystische fibrose. Patiënten met cystische fibrose hebben een verhoogd risico op een deficiëntie van de vitaminen A, D, E en K. Door de pancreasinsufficiëntie en de inadequate productie van lipase is er malabsorptie van vetten. Hierdoor worden ook de vetoplosbare vitaminen verminderd opgenomen.1

Vitamine E

Vitamine E is een vetoplosbaar vitamine dat bestaat uit een groep van 8 tocoferolen met een antioxidatieve werking.4 Hierdoor wordt het geacht preventief werkzaam te zijn tegen ziekten die verband houden met oxidatieve stress zoals cardiovasculaire ziekten. Het mechanisme van hemolyse bij vitamine-E-deficiëntie is niet bekend. Gedacht wordt dat de antioxidatieve werking van vitamine E de celmembraan van de erytrocyt beschermt tegen aantasting door zuurstofradicalen. Naast hemolytische anemie worden retinopathie bij prematuur geborenen,4 trombocytose en gegeneraliseerd oedeem beschreven als symptomen van vitamine-E-deficiëntie bij zuigelingen.5 Bij oudere kinderen en volwassenen staan neurologische stoornissen op de voorgrond, zoals perifere neuropathie.1 Mogelijk hebben patiënten met cystische fibrose naast een verminderde opname ook een verhoogd verbruik van het antioxidatieve vitamine E door de verhoogde productie van zuurstofradicalen bij de continue inflammatie in de longen en het pancreas.

Vitamine K

Vitamine K1 wordt met de voeding ingenomen, opgeslagen in de lever en in tegenstelling tot de andere vetoplosbare vitaminen relatief snel uit het lichaam verwijderd. De reserve is toereikend voor ongeveer 2 maanden.6 Vitamine-K-deficiëntie kan ontstaan ten gevolge van onvoldoende inname, bijvoorbeeld door borstvoeding of een eenzijdig dieet, door verlies in het maag-darmkanaal, door onvoldoende synthese van vitamine K2 door de darmflora, bijvoorbeeld na langdurig antibioticagebruik, of door onvoldoende resorptie als gevolg van steatorroe of cholestase.7 Daarnaast kan bij een gestoorde leverfunctie door bijvoorbeeld hepatitis of galgangatresie normaal aanwezig vitamine K niet benut worden bij de aanmaak van stollingsfactoren, doordat de vetoplosbare vitaminen niet uit de darm worden opgenomen bij afwezigheid van galvloeistof.

De primaire functie van vitamine K in de hemostase is betrokkenheid bij de posttranslationele ?-carboxylering van glutaminezuurresiduen in een aantal eiwitten die daardoor tot actieve eiwitten worden. Tot deze eiwitten behoren de stollingsfactoren II, VII, IX, X, en stollingsinhibitoren proteïne C en S. Hierdoor is met name de protrombinetijd verlengd, hetgeen de route met de factoren II, V, VII en X weerspiegelt. Bij een vitamine-K-deficiëntie verschijnen incompleet gecarboxyleerde eiwitten in het plasma: PIVKA. PIVKA-II is een maat voor gedecarboxyleerd protrombine en is een sensitieve marker voor vroege vitamine-K-deficiëntie.6

Een symptomatische vitamine-K-deficiëntie wordt herkend door hemorragische ziekten. Dit risico is bij neonaten algemeen onderkend, met name vanwege het risico op hersenbloedingen.8 Om die reden wordt aan alle pasgeboren zuigelingen direct postnataal 1 mg vitamine K toegediend. Indien borstvoeding wordt gegeven, wordt deze suppletie gecontinueerd tussen de eerste levensweek en de leeftijd van 3 maanden: 25 ?g dagelijks.

Cystische fibrose en hypovitaminosen

In de jaren zestig en het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw werd zowel de symptomatische vitamine-K- als de vitamine-E-deficiëntie beschreven als eerste presentatie van cystische fibrose in casuïstische mededelingen.9 De incidentie van deficiënties van vetoplosbare vitaminen is onderzocht bij een neonatale screening op cystische fibrose en follow-up tot de leeftijd van 1 jaar.3 Bij geen van de 36 opgespoorde kinderen met cystische fibrose werd een symptomatische vitaminedeficiëntie beschreven, hoewel de biochemische deficiënties wel werden aangetoond. In dit onderzoek had 38 van de kinderen een vitamine-E-deficiëntie.3 Door de verbeterde zuigelingenvoeding van de afgelopen decennia komt een symptomatische vitamine-E-deficiëntie bij (premature) zuigelingen niet meer voor.5

In de eerder aangehaalde studie werd bij geen van de kinderen een vitamine-K-deficiëntie aangetoond,3 welke gedefinieerd werd als een positieve uitslag van de PIVKA-test; hierbij moet worden genoemd dat al deze kinderen direct postnataal profylactisch vitamine K toegediend hadden gekregen, zoals ook in Nederland gebruikelijk is. De diagnose ‘cystische fibrose’ werd bij de meeste kinderen binnen 2 maanden gesteld, zodat aangenomen mag worden dat de profylactische dosis nog steeds werkzaam was.3

Behandeling

Het moge duidelijk zijn dat profylactische vitamine-E-suppletie in de vorm van 5 mg/l zuigelingenvoeding, naast de suppletie van pancreasenzymen en toepassing van hoogcalorische voeding, een pijler is in de behandeling van zuigelingen met cystische fibrose. Bij een vitamine-E-deficiëntie dient men zuigelingen de therapeutische dosering te geven, dat wil zeggen 15 mg 2 dd. In de literatuur is beschreven dat, indien de vitamine-E-deficiëntie wordt opgeheven, de hemolytische anemie niet recidiveert.9 Wanneer de diagnose ‘cystische fibrose’ in de eerste 2 levensmaanden wordt gesteld en gestart wordt met enzymsuppletie, is extra vitamine K niet nodig, tenzij de zuigeling antibiotica gebruikt. Als de diagnose later wordt gesteld, kan er wel een deficiëntie zijn ontstaan waardoor suppletie van vitamine K dan raadzaam is.3

Recent werd aanbevolen vitamine K te suppleren bij volwassen cystische-fibrosepatiënten met pancreasinsufficiëntie.10 De te suppleren dosis varieert dan van 5-20 mg per week.

conclusie

Symptomatische deficiënties van vetoplosbare vitaminen als eerste presentatie van cystische fibrose zijn zeldzaam. Desalniettemin dient men bij zuigelingen met een hemolytische anemie of een stollingsstoornis, ten gevolge van respectievelijk een vitamine-E- of een vitamine-K-deficiëntie, cystische fibrose als oorzaak te overwegen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361:681-9.

  2. Lai HC, Kosorok MR, Sondel SA, Chen ST, FitzSimmons SC, Green CG, et al. Growth status in children with cystic fibrosis based on the National Cystic Fibrosis Patient Registry data: evaluation of various criteria used to identify malnutrition. J Pediatr 1998;132(3 Pt 1):478-85.

  3. Sokol RJ, Reardon MC, Accurso FJ, Stall C, Narkewicz MR, Abman SH, et al. Fat-soluble vitamins in infants identified by cystic fibrosis newborn screening. Pediatr Pulmonol 1991;7(Suppl):52-5.

  4. Brigelius-Flohé R, Kelly FJ, Salonen JT, Neuzil J, Zingg JM, Azzi A. The European perspective on vitamin E: current knowledge and future research. Am J Nutr 2002;76:703-16.

  5. Nathan DG, Orkin SH. Hematology of infancy and childhood. Vol 2. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1998. p. 630.

  6. Rashid M, Durie P, Andrew M, Kalnins D, Shin J, Corey M, et al. Prevalence of vitamin K deficiency in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1999;70:378-82.

  7. Hasselt PM van, Houwen RHJ, Dijk ATH van, Koning TJ de. De zuigeling met een vitamine K-deficiëntie-bloeding ondanks adequate profylaxe. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:737-40.

  8. Merelle ME, Griffioen RW, Dankert-Roelse JE. Cystic fibrosis presenting with intracerebral haemorrhage. Lancet 2001;358:1960.

  9. Wilfond BS, Farrell PM, Laxova A, Mischler E. Severe hemolytic anemia associated with vitamin E deficiency in infants with cystic fibrosis. Implications for neonatal screening. Clin Pediatr (Phila) 1994;33:2-7.

  10. Mosler K, von Kries R, Vermeer C, Saupe J, Schmitz T, Schuster A. Assessment of vitamin K deficiency in CF – how much sophistication is useful? J Cyst Fibros 2003;2:91-6.

Auteursinformatie

Zaans Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Zaandam.

Mw.P.C.ter Avest, assistent-geneeskundige (thans: Medisch Centrum Alkmaar, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 501, 1800 AM Alkmaar); mw.dr.G.A.M.Tytgat en hr.M.Westra, kinderartsen.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, locatie Emma Kinderziekenhuis, afd. Kinderhematologie, Immunologie en Infectieziekten, Amsterdam.

Mw.dr.M.Peters, kinderarts-hematoloog; hr.dr.J.M.van den Berg, kinderarts en fellow immunologie.

Contact mw.P.C.ter Avest (p.c.ter.avest@mca.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties