Bloedingen bij twee zuigelingen met α<sub>1</sub>-antitrypsinedeficiëntie

Klinische praktijk
M. Suzanne Gordijn
C.M. Frank Kneepkens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A997
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij 2 zuigelingen met het neonataal cholestasesyndroom en door vitamine K-deficiëntie veroorzaakte bloedingen, waaronder intracerebrale, stelden wij α1-antitrypsinedeficiëntie vast. Het ging om een meisje van 2 maanden en om een 18 dagen oude jongen. De differentiaaldiagnose van het neonataal cholestasesyndroom is lang en aanvullend onderzoek naar behandelbare onderliggende oorzaken moet tijdig worden ingezet. α1-antitrypsinedeficiëntie is de frequentste erfelijke oorzaak van neonatale cholestase. Bij deze autosomaal recessieve aandoening ontstaat op latere leeftijd vaak longemfyseem. De diagnose is te stellen door middel van proteïnase-inhibitor(PI)-fenotypering met iso-elektrische focussering. Er is geen effectieve behandeling voorhanden. Bij patiënten met persisterende leverziekte kan levertransplantatie nodig zijn.

Inleiding

Het neonataal cholestasesyndroom kan met ernstige complicaties gepaard gaan. Tijdige onderkenning van de aandoening en zo mogelijk interventie kunnen levensreddend zijn. Het belang van snelle diagnostiek is vooral het vaststellen van behandelbare oorzaken. Een relatief zeldzame, maar gemakkelijk te diagnosticeren oorzaak is α1-antitrypsinedeficiëntie.

In dit artikel presenteren wij 2 typische ziektegeschiedenissen van kinderen met α1-antitrypsinedeficiëntie.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een 2 maanden oud meisje dat naar de kinderarts werd verwezen vanwege spontane hematomen. Ze was aterme geboren met een geboortegewicht van 3950 g (+ 0,5 x SD) en zij kreeg borstvoeding wanneer ze er om vroeg (‘on demand’). Direct post natum was vitamine K 1 mg oraal gegeven, maar de suppletie was niet voortgezet. Sinds 3 dagen dronk patiënte slechter en spuugde zij; bovendien ontstonden hematomen verspreid over het lichaam. In de familie kwamen geen stollingsstoornissen voor.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke, bleke zuigeling met een gewicht van 4920 g (0 x SD). Op de rechter elleboog, de linker thoraxhelft, het rechter schouderblad en de rechter knie waren hematomen zichtbaar van maximaal 1 cm diameter. Aanvullend onderzoek toonde anemie, gestoorde plasmatische stolling en leverenzymafwijkingen (tabel 1). CT van het cerebrum liet subdurale en parenchymbloedingen zien, maar er waren geen fracturen. Na intraveneuze toediening van vitamine K 1 mg normaliseerde de stolling binnen enkele uren.

Figuur 1

Patiënte werd overgeplaatst naar ons ziekenhuis. Wij zagen een alerte, icterische zuigeling met enkele hematomen. De lever was 3 cm onder de ribbenboog palpabel. Het verdere lichamelijke en neurologische onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het aanvullend onderzoek paste bij de diagnose ‘neonataal cholestasesyndroom, gecompliceerd door vitamine K-afhankelijke bloedingen’ (zie tabel 1). Bij buikechografie kwam de galblaas duidelijk in beeld, hetgeen galgangatresie als oorzaak minder waarschijnlijk maakte. Verder onderzoek toonde als enige bijzonderheid een verlaagde serum-α1-antitrypsineconcentratie. Iso-elektrische focussering leverde het protease-inhibitor(PI)-fenotype Z op, hetgeen wijst op α1-antitrypsinedeficiëntie (figuur). Ter voorkoming van deficiënties van vetloplosbare vitaminen werd suppletie gestart van vitamine A, D, E en K in hoge dosering. De borstvoeding werd voortgezet. Patiënte bleef onder poliklinische controle. De ouders kregen het advies om het kind op oudere leeftijd roken sterk af te raden.

Figuur 2

Patiënt B was een 18 dagen oude jongen. Hij werd opgenomen vanwege een bloedende navel. Hij was aterme geboren met een geboortegewicht van 3960 g (+ 0,5 x SD) en kreeg borstvoeding met vitamine K-suppletie. De navelstomp was afgevallen op de tweede dag; op de 18e levensdag ontstond een nabloeding. De familieanamnese was negatief voor stollingsstoornissen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke, icterische zuigeling gezien, maar verder waren er geen afwijkingen. Aanvullend onderzoek toonde anemie, gestoorde plasmatische stolling en leverenzymafwijkingen (zie tabel 1). Buikechografie liet geen afwijkingen zien; galwegscintigrafie toonde gestoorde perfusie van de extrahepatische galwegen. Kort na opname traden convulsies op, die werden behandeld met fenobarbital. Bij MRI van het hoofd werd een subduraal hematoom rechts occipitaal gevonden. Onder verdenking van galgangatresie werd patiënt overgeplaatst naar ons ziekenhuis.

Wij zagen een matig alerte, bleke, icterische zuigeling met een gewicht van 3975 g (- 0,5 x SD). De lever was 2 cm onder de ribbenboog palpabel. Bij algemeen lichamelijk onderzoek waren er verder geen afwijkingen. De gegeven medicatie maakte patiënt neurologisch slecht beoordeelbaar. Het aanvullend onderzoek wees op neonataal cholestasesyndroom (zie tabel 1). Met MR-cholangiopancreatografie kon de diagnose ‘galgangatresie’ worden verworpen. Er werd een verlaagde serum-α1-antitrypsineconcentratie gevonden, hetgeen bij iso-elektrische focussering bleek te berusten op PI-fenotype Z, wat wijst op α1-antitrypsinedeficiëntie. Ter voorkoming van deficienties van vetloplosbare vitaminen werd suppletie gestart van vitamine A, D, E en K in hoge dosering. De borstvoeding werd voortgezet. Patiënt bleef onder poliklinische controle. De ouders kregen het advies om het kind op oudere leeftijd roken sterk af te raden.

Beschouwing

Bij beide beschreven patiënten leidde de aanwezigheid van spontane bloedingen tot het herkennen van neonataal cholestasesyndroom en tot de diagnose ‘α1-antitrypsinedeficiëntie’. In dit tijdschrift is eerder betoogd dat diagnostiek naar de oorzaak van hyperbilirubinemie tijdig moet worden ingezet om blijvende leverschade te voorkomen of deze te vertragen.1 De bij cholestase optredende vetmalabsorptie leidt onder meer tot deficiëntie van de vetoplosbare vitaminen, vooral vitamine K. De tot nu toe gebruikte vitamine K-suppletierichtlijn biedt voldoende bescherming tegen vitamine K-deficiëntiebloeding bij gezonde pasgeborenen, maar lijkt ontoereikend bij borstgevoede kinderen met neonataal cholestasesyndroom; kunstvoeding bevat wel voldoende vitamine K.2 Inmiddels wordt de richtlijn herzien.3 De differentiaaldiagnose van neonataal cholestasesyndroom is lang (tabel 2) en omvat onder meer α1-antitrypsinedeficiëntie.4

Figuur 3

Incidentie en pathogenese α1-antitrypsine behoort tot de serineproteaseremmers en remt onder andere het proteolytische enzym elastase uit neutrofiele granulocyten. α1-antitrypsine wordt voornamelijk aangemaakt in de lever. Deficiëntie ontstaat als gevolg van genmutaties in het SERPINA1-gen op chromosoom 14.5 α1-antitrypsinedeficiëntie, een autosomaal recessieve aandoening, werd voor het eerst beschreven in 1963.6 De prevalentie wordt in West-Europa geschat op 1:2500.7 α1-antitrypsinedeficiëntie is de frequentste erfelijke oorzaak van neonataal cholestasesyndroom, maar wordt ondergediagnosticeerd.8

α1-antitrypsinedeficiëntie kan in meerdere organen schade veroorzaken. Het afwijkende serum-α1-antitrypsinemolecuul vouwt zich abnormaal, waardoor het accumuleert in het endoplasmatisch reticulum en zo leverschade veroorzaakt. α1-antitrypsinetekort in de longen veroorzaakt onvoldoende remming van elastase, hetgeen beschadiging van alveolaire septa en uiteindelijk longemfyseem kan veroorzaken, vooral bij rokers. Dit leidt pas op volwassen leeftijd tot klachten. Op de kinderleeftijd heeft α1-antitrypsinedeficiëntie alleen gevolgen voor de lever.5,9

Klinische verschijnselen Meestal ontbreken aanvankelijk klinische symptomen. Bij 10-20% van de pasgeborenen met α1-antitrypsinedeficiëntie ontstaat neonataal cholestasesyndroom. De gestoorde vetabsorptie veroorzaakt groeivertraging en deficiëntie van vetoplosbare vitaminen. Op korte termijn is vitamine K-deficiëntie het grootste probleem.4 Vitamine K is nodig voor activering van stollingsfactoren II, VII, IX en X; deficiëntie veroorzaakt vitamine K-deficiëntiebloeding. Bij aanvullend onderzoek wordt gestoorde plasmatische stolling gevonden met verlenging van protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd; bewijzend is de aanwezigheid van zogenaamde ‘proteins induced by vitamin K absence’ (PIVKA’s), met name PIVKA II. Vooral het risico op intracerebrale bloedingen, vaak met blijvende neurologische schade, is groot.2 De cholestase van α1-antitrypsinedeficiëntie gaat meestal na enkele maanden spontaan in remissie. Naar schatting ontstaat bij 20-30% van de patiënten op den duur fibrosering en cirrose van de lever.9,10

Diagnostiek De serumconcentratie van α1-antitrypsine is meestal verlaagd. Bij een verlaagde of laag-normale waarde wordt zogenaamde PI-fenotypering verricht. Er zijn meer dan 75 varianten van het gen beschreven, die kunnen worden onderscheiden aan de hand van de verschillende migratiepatronen bij elektroforese (zie de figuur).5 Het normale PI-fenotype is MM; de meest voorkomende mutaties zijn Z en S. Homozygotie voor het Z-allel en de allelcombinatie Z-‘null’ veroorzaken α1-antitrypsinedeficiëntie. Eventueel kan genotypering worden verricht. Gezien de autosomaal recessieve overerving wordt screening van eerstegraads familieleden aanbevolen.9

Therapie. Er is geen bewezen effectieve behandeling voor cholestase door α1-antitrypsinedeficiëntie. Ter voorkoming van de complicaties van chronische cholestase wordt extra energie aangeboden en worden vetoplosbare vitaminen gesuppleerd.4 Ursodeoxycholzuur heeft mogelijk een levercelsparend effect.11 Bij chronisch leverfalen is levertransplantatie geïndiceerd. Roken moet sterk worden afgeraden.9

Uitleg

  • Iso-elektrische focussering Het scheiden van eiwitten op basis van hun iso-elektrisch punt. In een pH-gradiënt migreren eiwitten naar het punt waar hun elektrische lading 0 is, waar ze iso-elektrisch zijn.

  • Null-allel Allel dat niet to expressie komt; het null-fenotype wordt gekenmerkt door niet-detecteerbare α1-antitrypsineniveaus in het serum.

Leerpunten

  • α1-antitrypsine is een serineproteaseremmer die onder andere het proteolytische enzym elastase uit neutrofiele granulocyten remt. α1-antitrypsine wordt geproduceerd in de lever.

  • α1-antitrypsinedeficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening. De ziekte kan leiden tot leverbeschadiging doordat afwijkende eiwitmoleculen het endoplasmatisch reticulum verstoren en tot longbeschadiging (emfyseem) door het neutrofielen-elastase. De geschatte prevalentie bedraagt 1:2500.

  • Bij 10-20% van de pasgeborenen leidt α1-antitrypsinedeficiëntie tot het neonataal cholestasesyndroom. Hierdoor ontstaan malabsorptie en vitamine K-tekort waardoor zich bloedingen kunnen voordoen.

  • Er is geen behandeling voor α1-antitrypsinedeficiëntie.

Literatuur
  1. Bekhof J, Langen ZJ de, Verkade HJ. Icterus prolongatus reden voor laboratoriumdiagnostiek, ook bij borstgevoede zuigelingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:613-7.

  2. Hasselt PM van, Koning TJ de, Kvist N, Vries E de, Lundin CR, Berger R, et al; Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics. 2008;121:e857-63.

  3. Winter JP de, Joosten KFM, Dorrius MD, Hasselt PM van, IJland MM, Verkade HJ, et al. Een nieuwe richtlijn voor vitamine K toediening aan voldragen pasgeborenen in Nederland. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2009.

  4. McKiernan PJ. Neonatal cholestasis. Semin Neonatol. 2002;7:153-65.

  5. Hiemstra PS, Stolk J. Van gen naar ziekte; α1-antitrypsinedeficientie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:758-60.

  6. Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency. Scan J Clin Lab Invest. 1963;15:132-40.

  7. Hutchison DC. Alpha 1 antitrypsin deficiency in Europe; geographical distribution of Pi types S and Z. Respir Med. 1998;92:367-77.

  8. Campos MA, Wanner A, Zhang G, Sandhaus RA. Trends in the diagnosis of symptomatic patients with 1-antitrypsin deficiency between 1968 and 2003. Chest. 2005;128:1179-86.

  9. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900.

  10. Francavilla R, Castellaneta SP, Hadzic N, Chambers SM, Portmann B, Tung J, et al. Prognosis of alpha-1-antitrypsin deficiency-related liver disease in the era of paediatric liver transplantation. J Hepatol. 2000;32:986-92.

  11. Lykavieris P, Ducot B, Lachaux A, Dabadie A, Broué P, Sarles J, et al. Liver disease associated with ZZ alpha1-antitrypsin deficiency and ursodeoxycholic acid therapy in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47:623-9.

Auteursinformatie

VU medisch centrum, afd. kindergeneeskunde, Amsterdam: drs. M.S. Gordijn, arts-onderzoeker kindergeneeskunde; dr. C.M.F. Kneepkens, kinderarts maag-darm-leverziekten.

Contact dr. C.M.F. Kneepkens (cmf.kneepkens@vumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 14 oktober 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties