De Teratologie Informatie Service

In Nederland gebruiken ongeveer 8 op de 10 zwangere vrouwen op enig moment van de zwangerschap een voorgeschreven geneesmiddel.1 Ze doen dat om verschillende redenen. Sommigen raken ongepland zwanger terwijl ze kortdurend een geneesmiddel gebruiken, anderen hebben een chronische ziekte of krijgen een aan de zwangerschap gerelateerde aandoening waarvoor medicatie noodzakelijk is. Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap is niet altijd te vermijden, want niet-behandelen is vaak ook niet zonder risico. Sommige ziekten hebben, indien onbehandeld, nadelige gevolgen zoals prematuriteit, verminderd geboortegewicht of zelfs overlijden van moeder of kind – denk aan insulten bij epilepsie of aan opvlamming van een inflammatoire darmziekte.2,3

Angst voor de effecten van een middel op de foetus kan bij zwangere vrouwen leiden tot onnodige bezorgdheid en soms zelfs tot invasieve diagnostiek of afbreking van een gewenste zwangerschap.4 In voorkomende gevallen zal de arts samen met de patiënt de risico’s van het middel moeten afwegen tegen de risico’s van niet-behandelen, bij voorkeur op basis van goede en betrouwbare kennis. De Teratologie Informatie Service (TIS) is opgericht om in die kennis te voorzien – waarbij ‘teratologie’ een enigszins misleidende benaming is omdat de informatie niet alleen de organogenese betreft, maar zich uitstrekt over de hele periode van spermatogenese, zwangerschap en lactatie.

De Teratologie Informatie Service

De tragedie met thalidomide (Softenon^®) maakte in de jaren 60 duidelijk hoe weinig men eigenlijk wist over de effecten van exogene agentia tijdens de zwangerschap: geneesmiddelen, maar ook andere stoffen en invloeden waaraan zwangere vrouwen al dan niet beroepsmatig blootstaan. Om in deze groeiende behoefte aan kennis te voorzien werd in 1978 de TIS opgericht, als onderdeel van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.5 De service, die sinds 2011 is ondergebracht bij Bijwerkingencentrum Lareb, wordt gefinancierd door de Rijksoverheid.

Zorgverleners die een specifieke vraag hebben over een individuele patiënt kunnen telefonisch contact opnemen met de artsen en apothekers van TIS. De TIS-medewerkers geven informatie, geen behandeladviezen; de behandelend arts behoudt de regie. De TIS documenteert alle vragen en antwoorden, en volgt sinds 1985 de zwangerschappen waarover zij geconsulteerd is en waarbij nieuwe of bijzondere geneesmiddelen in het spel zijn. Dit levert waardevolle informatie op over de gezondheid van moeder en kind, die weer in de praktijk gebruikt kan worden.

Algemene informatie, algemene adviezen en de laatste kennis per geneesmiddel zijn te vinden in het naslagwerk Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding, dat ook via de website van Bijwerkingencentrum Lareb te raadplegen is (www.lareb.nl/teratologie). Daarnaast levert de TIS, in samenwerking met andere organisaties zoals de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en Stichting Health Base, een inhoudelijke bijdrage aan de diverse medicatiebewakingssystemen voor artsen en apothekers.

Uit buitenlands onderzoek is gebleken dat veel ‘summaries of product characteristics’ (SmPC’s) tekortkomingen hebben als het gaat om geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap en lactatie, en dat de adviezen van farmaceutische bedrijven over zulk gebruik restrictiever zijn dan die van onafhankelijke informatiecentra.6,7 Voor Nederland is dit niet onderzocht; wel werkt de TIS samen met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en met Zorginstituut Nederland, de samensteller van het Farmacotherapeutisch Kompas, de eenduidigheid van informatie. Internationaal werkt de dienst samen met andere TIS’sen binnen het European Network of Teratology Information Services (ENTIS), en buiten Europa met initiatieven zoals Mother-to-baby en Motherisk. In deze verbanden worden gegevens gedeeld en gezamenlijk gepubliceerd.8

Telefonische consultatie

Sinds de oprichting is het aantal informatieaanvragen fors gegroeid. In de beginjaren waren het er enkele honderden per jaar, in 2015 kwamen er 2224 vragen binnen over 2519 blootstellingen (tabel 1), waarvan het merendeel betrekking had op geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap. De meeste vragen waren afkomstig van verloskundigen, gynaecologen en apothekers; 82,7% betrof geneesmiddelen en 17,3% betrof infecties, diagnostische onderzoeken, straling, blootstelling op het werk en dergelijke. De meeste vragen betroffen antidepressiva, antibiotica, cytostatica/immunosuppressiva en vitamines (tabel 2). Over antidepressiva en antibiotica worden al jarenlang de meeste vragen gesteld.

Kennis over veiligheid

Het basisrisico op het krijgen van een kind met een congenitale afwijking is bij iedere zwangerschap ongeveer 3%.9 Doorgaans zijn geneesmiddelen niet bij zwangere vrouwen onderzocht voordat zij op de markt komen.10 Van nieuwe geneesmiddelen zijn vaak alleen gegevens uit dieronderzoek beschikbaar en soms enkele casusbeschrijvingen. Pas enige jaren nadat een middel op de markt is, komt er meer informatie beschikbaar uit cohortonderzoek en uit patiënt-controleonderzoek.

Naarmate de aangeboren afwijking zeldzamer en de associatie met het geneesmiddel sterker is, is het verband tussen beide sneller zichtbaar. Dat bijvoorbeeld het immunosuppressivum mycofenolaatmofetil teratogeen is, bleek al na een klein aantal gevalsbeschrijvingen door de opvallende relatie tussen morfologische afwijkingen bij de pasgeborene en blootstelling van de moeder aan deze stof.11 Wil men echter kleinere risico’s in kaart brengen, dan zijn grote onderzoeken nodig met voldoende power. Grofweg kan men stellen dat een goed uitgevoerd cohortonderzoek met 300 gevolgde zwangerschappen een tienvoudig verhoogd algemeen risico kan uitsluiten en met 1000 gevolgde zwangerschappen een tweevoudig verhoogd algemeen risico.12

Veel van de kennis over geneesmiddelengebruik in de zwangerschap is afkomstig uit zwangerschapsregisters waarin systematisch gegevens over een groot aantal zwangerschappen verzameld zijn. Deze registers bevatten observationele gegevens over zwangere vrouwen en zwangerschapsuitkomsten, prospectief verzameld en uniform opgeslagen.13 Er zijn zwangerschapsregisters voor bepaalde aandoeningen, geneesmiddelen en populaties. In Nederland heeft de TIS sinds 2014 een zwangerschapsregister (pREGnant) over het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, dat openstaat voor zwangere vrouwen die wel of juist geen geneesmiddelen gebruiken. Zwangere vrouwen kunnen zichzelf aanmelden of door de zorgverlener worden aangemeld.14

Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap

Stel, een van uw patiënten is onverwacht 6 weken zwanger en heeft tot afgelopen week methylfenidaat gebruikt. U vraagt zich af of er een verhoogd risico is op aangeboren afwijkingen bij het kind. Welke overwegingen spelen bij deze patiënt een rol?

De belangrijkste overweging geldt het moment van blootstelling. Vóór en in de eerste 2 weken na de conceptie lijkt geneesmiddelengebruik het risico op een aangeboren afwijking niet te verhogen. Naar men aanneemt kan de schade aan de vrucht in dit stadium nog worden opgevangen door de stamcellen, óf zij is zo ernstig dat de zwangerschap niet doorzet.15 Als het geneesmiddel echter een lange halveringstijd heeft, kan de blootstelling zich uitstrekken tot in de periode van de organogenese, die duurt van ongeveer 2 tot ongeveer 8 weken na de conceptie, oftewel 4-10 weken amenorroe. In deze gevoelige periode worden de weefsels en organen aangelegd en kunnen structurele aangeboren afwijkingen ontstaan. Ook in het tweede of derde trimester van de zwangerschap kunnen nog wel structurele afwijkingen ontstaan, hoewel dan vooral groei en rijping van de foetus plaatsvinden.

Als uw patiënte in de eerste 6 weken van de zwangerschap methylfenidaat heeft gebruikt, is de foetus daaraan blootgesteld tijdens de organogenese. Er zijn wereldwijd nog maar rond de 500 aan methylfenidaat blootgestelde zwangerschappen gevolgd, te weinig om een goede inschatting van het risico te kunnen maken.16 Maar de gegevens zijn tot op heden geruststellend. U zult samen met uw patiënte de afweging moeten maken of haar behandeling kan worden voortgezet tijdens de verdere zwangerschap, dan wel moet worden gestaakt of vervangen door een andere behandeling.

Een andere belangrijke overweging geldt de aard van het middel. De meeste geneesmiddelen geven in het tweede en derde trimester van de zwangerschap minder risico op structurele aangeboren afwijkingen, maar ook dan kunnen zij nog wel een farmacologisch of functioneel effect hebben. Valproïnezuur bijvoorbeeld veroorzaakt vroeg in de zwangerschap structurele afwijkingen, maar heeft ook in het tweede en derde trimester nog invloed op het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel, waardoor bij het kind gedragsstoornissen of cognitieve beperkingen kunnen optreden.17 Bekend is ook dat het gebruik van psychofarmaca in het derde trimester kan leiden tot toxische of onthoudingsverschijnselen bij de neonaat.18

In tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, is het niet zo dat vrij verkrijgbare middelen altijd veilig zijn tijdens de zwangerschap. Gebruik van NSAID’s aan het eind van de zwangerschap kan leiden tot vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus en in het uiterste geval tot intra-uteriene vruchtdood.19

Geneesmiddelengebruik tijdens de borstvoedingsperiode

Er is weinig onderzoek gedaan naar de effecten van geneesmiddelen op het kind via de borstvoeding. Hoeveel van het middel via het bloed van de moeder in de moedermelk terechtkomt, verschilt per geneesmiddel en hangt ook af van de toedieningsvorm.

Er zijn wel enkele algemene uitspraken mogelijk. De blootstelling van het kind is bij borstvoeding meestal veel lager dan tijdens de zwangerschap en in het algemeen geldt: hoe ouder het kind is, hoe beter het het geneesmiddel zelf kan afbreken. Chronisch geneesmiddelengebruik leidt in het algemeen tot grotere blootstelling dan kortdurende of incidentele inname, en dat geldt ook voor geneesmiddelen met een lange halveringstijd. Middelen met een hoge eiwitbinding of een lage biologische beschikbaarheid en monotherapie zijn veelal gunstiger voor het kind.

Sommige geneesmiddelen beïnvloeden de samenstelling van de moedermelk en kunnen de hoeveelheid ervan doen toenemen of juist afnemen.20

Tot slot

Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap vraagt meestal om een op maat gemaakte oplossing waarin arts en patiënt de voor- en nadelen moeten afwegen. De informatie in bijsluiters en handboeken is niet altijd volledig en toereikend, en aanvullende informatie is vaak gewenst. Zorgverleners kunnen hiervoor onder andere terecht bij de TIS op telefoonnummer 073-6469702, op werkdagen van 9:00 tot 17:00.