De rol van insulineresistentie bij diabetes mellitus en bij andere risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten
Open

Stand van zaken
01-09-1992
C.J.J. Tack, P. Smits en J.A. Lutterman
Zie ook de artikelen op bl. 1689, 1693, 1701-6, 1706-10, 1712-6 en 1717.

Insulineresistentie lijkt de laatste jaren steeds duidelijker een gemeenschappelijke factor te vormen bij verscheidene cardiovasculaire risicofactoren zoals diabetes mellitus, hypertensie en hyperlipemie. Ook bij obesitas bestaat er insulineresistentie. Daarnaast is er een rechtstreeks verband aangetoond tussen hyperinsulinemie, een gevolg van insulineresistentie, en atherosclerose.1 Het valt te verwachten dat in de nabije toekomst meer gegevens beschikbaar komen omtrent de onderlinge relaties tussen de diverse factoren. Ook het effect van (onder andere antihypertensieve) therapie op de perifere insulinegevoeligheid lijkt een steeds belangrijker aspect te gaan worden bij medicamenteuze behandeling. Dit zal ongetwijfeld consequenties hebben voor het dagelijks medisch handelen. In dit overzicht trachten wij aan de hand van de huidige gegevens de plaats van insulineresistentie bij diverse aandoeningen aan te geven.

BEGRIPSBEPALING

Kort na de introductie van insulinetherapie bij de behandeling van diabetes mellitus bleek dat bij enkele patiënten zeer hoge doses insuline noodzakelijk waren om normoglykemie te bereiken. De term ‘insulineresistentie’ werd aan dit verschijnsel gekoppeld. Over het algemeen werd als definitie van insulineresistentie gehanteerd: een benodigde insulinehoeveelheid van meer dan 200 E, of meer dan 2 Ekg lichaamsgewicht per etmaal. Deze vorm van insulineresistentie werd voornamelijk veroorzaakt door hoge concentraties circulerende antilichamen tegen de weinig gezuiverde insulinepreparaten van dierlijke oorsprong. Nu sterk gezuiverde humane insuline beschikbaar is, is antistofvorming gering en klinisch niet meer van belang.2

Nadat onder andere betrouwbare plasma-insulinebepalingsmogelijkheden waren ontwikkeld, bleek echter dat insulineresistentie (ofwel verminderde insulinegevoeligheid), gedefinieerd als een subnormale biologische respons op insuline,3 ook door andere mechanismen kan ontstaan en bovendien niet alleen bij diabetes mellitus voorkomt.

MEETMETHODEN

Wanneer insulineresistentie bestaat, zal de hoeveelheid circulerend insuline moeten toenemen om de glucoseconcentratie in het bloed toch op een normaal niveau te kunnen handhaven. Door de dientengevolge toegenomen insulineproduktie en -secretie ontstaat hyperinsulinemie. Een verhoogde insulinespiegel of een toegenomen insuline-glucoseverhouding bij de nuchtere patiënt is dan de uiting van een verminderde gevoeligheid van de weefsels voor insuline. Een iets betrouwbaarder maat is de hoogte van de insulineconcentratie na een orale of intraveneuze glucosebelasting. Ook hier kan weer gebruik worden gemaakt van de insuline-glucoseverhouding. Bij epidemiologisch onderzoek is deze methode verreweg het meest toegepast.4

Aan deze eenvoudige methoden kleven echter een aantal methodologische nadelen: de respons op een glucosebelasting is matig reproduceerbaar,5 de insulineen glucosespiegels veranderen voortdurend in de loop van de tijd en beïnvloeden elkaar. Daarbij is de mate van insulinesecretie niet recht evenredig aan de hoogte van de glucosespiegel; evenmin is er een lineair verband tussen de hoogte van de insulineconcentratie en het biologisch effect.

Er is dan ook gezocht naar methoden om door middel van constante insuline- en glucosespiegels een maat te verkrijgen voor insulinegevoeligheid.4 Vrijwel alle in het verleden toegepaste methoden zijn momenteel echter verlaten en vervangen door de zogenaamde euglykemische hyperinsulinemische ‘clamp’-techniek.6 Daarbij wordt via een infuus continu insuline toegediend. De te verwachten daling van de bloedsuikerspiegel wordt voorkomen door gelijktijdige infusie van glucose en op geleide van frequente bloedsuikermetingen kan de glucoseconcentratie exact op het gewenste (meestal normale) niveau worden gehandhaafd (‘geclampt’). Na verloop van enige tijd, meestal 60-90 min, zal een nieuwe evenwichtssituatie ontstaan met een constante hogere insulineconcentratie en een vrij constante glucose-infusie. Een hoge plasma-insulinespiegel is nodig om de endogene glucoseproduktie in de lever vrijwel volledig te onderdrukken. De hoeveelheid geïnfundeerde glucose per tijdseenheid is dan gelijk aan de hoeveelheid door de weefsels opgenomen glucose en dus een maat voor de insulinegevoeligheid. De infusiesnelheid wordt in de literatuur meestal uitgedrukt in mgkgmin en aangeduid als M-waarde (metaboliseringssnelheid met betrekking tot glucose).

De clamp-techniek is een goed reproduceerbare maat voor insulinegevoeligheid;6 wel moet worden aangetekend dat meting geschiedt onder niet-fysiologische omstandigheden (hoge insulineconcentratie) en dat de manier van glucosetoediening evenmin fysiologisch is.

VÓÓRKOMEN VAN INSULINERESISTENTIE

Bij toepassing van de beschreven meetmethoden blijkt er bij een aantal aandoeningen sprake te zijn van een zekere mate van insulineresistentie.

Diabetes mellitus.

Bij een pas gediagnostiseerde van insuline afhankelijke diabetes mellitus (IADM) blijkt er een bepaalde mate van insulineresistentie te bestaan die na instelling op insuline in het eerste halfjaar weer verdwijnt. Bij langer bestaande IADM blijkt de insulinegevoeligheid weer verminderd te zijn, althans bij sommige patiënten.7 Dit lijkt vooral het geval te zijn wanneer de metabole instelling matig is, zodat de oorzaak in de chronische hyperglykemie zelf gelegen zou kunnen zijn.89

De opvatting dat een verminderde biologische gevoeligheid voor insuline een belangrijke rol speelt bij niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (NIADM) is algemeen aanvaard. Veel onderzoekers kennen aan insulineresistentie zelfs een primaire plaats in de pathogenese van NIADM toe, zowel bij adipeuze als bij niet-adipeuze patiënten.10-12 Een waarschijnlijk genetisch bepaalde mate van insulineresistentie kan worden gecompenseerd door hogere insulinespiegels, waardoor er een normaal glucosegehalte blijft bestaan. Wanneer dit compensatiemechanisme faalt (‘decompensatie van het pancreas’; ‘relatieve insulinedeficiëntie’), zou hyperglykemie ontstaan.

Er bestaan aanwijzingen dat wanneer eenmaal hyperglykemie is opgetreden, verdere pathologische veranderingen kunnen optreden onder invloed van de chronisch verhoogde glucosespiegels.13 Door deze glucosetoxiciteit (een toxisch effect van hoge bloedglucoseconcentraties) zou een verdere stoornis in insulinesecretie en een toename van insulineresistentie ontstaan. Duidelijk is dat er dan een vicieuze cirkel bestaat. In principe zijn deze veranderingen reversibel: bij optimale diabetesregulatie, ongeacht op welke manier, verbetert de insulinesecretie en vermindert de insulineresistentie, hoewel deze meestal niet normaal wordt.1415

De hypothese dat insulineresistentie een deels genetisch bepaald kenmerk is, wordt gesteund door de bevinding dat verwanten in de eerste graad van patiënten met NIADM als groep duidelijk resistenter zijn tegen de werking van insuline dan een controlegroep.16

Bij patiënten met een gestoorde glucosetolerantie, waarvan wordt aangenomen dat die bij een deel van hen overgaat in NIADM,17 is eveneens een gemiddeld verminderde insulinegevoeligheid aangetoond, overigens met een aanzienlijke spreiding en een overlapping met normale waarden.18

Andere cardiovasculaire risicofactoren.

Inmiddels is komen vast te staan dat er ook bij essentiële hypertensie een zekere mate van insulineresistentie bestaat.19 Daarnaast is gebleken dat antihypertensiva de mate van resistentie kunnen beïnvloeden;20 zo zouden diuretica de resistentie doen toenemen, terwijl ‘angiotensin converting enzyme’ (ACE)-remmers deze mogelijk doen afnemen.21 Het feit dat sommige antihypertensiva de insulineresistentie kunnen doen toenemen en de koolhydraattolerantie en het lipidenspectrum ongunstig kunnen beïnvloeden, wordt wel genoemd als verklaring voor het feit dat de reductie van coronaire hartziekten door hypertensiebehandeling minder is dan verwacht.22

Bij lipidenstoornissen zijn eveneens veranderingen in insulinegevoeligheid beschreven.23 Vooral de combinatie van een verhoogde triglyceridenconcentratie en een verlaagd ‘high density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterolgehalte lijkt samen te hangen met insulineresistentie.2425

Omdat insulineresistentie kan worden vastgesteld bij met elkaar verband houdende aandoeningen, en daarnaast meerdere risicofactoren vaak te zamen voorkomen bij één individu, is de hypothese ontstaan dat dit fenomeen een centrale rol zou kunnen spelen in de pathogenese van genoemde cardiovasculaire risicofactoren.2226 Deze hypothese wordt wel aangeduid met de term ‘syndroom X’.

Ook bij obesitas, op zichzelf niet zo'n sterke cardiovasculaire risicofactor, is duidelijk aangetoond dat er een bepaalde mate van insulineresistentie bestaat;27 de weefselgevoeligheid voor insuline is grofweg met een derde verminderd. Deze insulineresistentie hangt niet zozeer samen met de mate van overgewicht als wel met de vorm van de vetverdeling:28 de androïde wijze van vetdistributie (vetstapeling ter plaatse van de romp: de appelvorm) geeft een groter cardiovasculair risico en is veel sterker verbonden met een verminderde insulinegevoeligheid dan de gynoïde vorm (vetophoping ter hoogte van de heupen: de peervorm).29-31 De insulineresistentie bij adipositas kan verklaren waarom bij adipeuze patiënten een verhoogde prevalentie wordt gevonden van hypertensie, hyperlipoproteïnemie en (of) NIADM.32

In de normale niet-adipeuze populatie bestaat er een aanzienlijke spreiding in de mate van insulinegevoeligheid en is er een overlapping met de waarden bij bijvoorbeeld patiënten met NIADM; op arbitraire gronden zou men kunnen zeggen dat bij ongeveer 25 van de normale bevolking een zekere mate van resistentie bestaat.33 De betekenis hiervan is op dit moment niet duidelijk.

INSULINERESISTENTIE EN ATHEROSCLEROSE

Sinds 1965, toen voor het eerst werd aangetoond dat bij patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt verhoogde insulinespiegels konden worden vastgesteld ten opzichte van een controlegroep,34 is een grote hoeveelheid gegevens beschikbaar gekomen die laten zien dat hogere insulineconcentraties bestaan bij groepen patiënten met cardiovasculaire aandoeningen,3536 maar zonder diabetes mellitus. Ook bij prospectieve epidemiologische onderzoekingen is gevonden dat hogere insulinespiegels (meestal gemeten na orale glucosebelasting) in verband staan met een toegenomen incidentie van cardiovasculaire ziekten en sterfte.37-39 Er zijn aanwijzingen dat dit effect het meest geldt voor mannen.4041 Recentelijk werd eveneens een verband tussen asymptomatische atherosclerose en insulineresistentie vastgesteld.1 Of de hyperinsulinemie zelf of de daaraan ten grondslag liggende insulineresistentie de belangrijkste factor is, is onbekend. Ook het mechanisme waardoor hyperinsulinemie de atherogenese kan bevorderen is nog niet opgehelderd. Theoretisch kunnen verschillende mechanismen een rol spelen.22 Enkele auteurs hebben aangetoond dat hyperinsulinemie leidt tot activering van de sympathicus.42 Daarnaast kan insuline een toegenomen zoutretentie veroorzaken. Beide factoren zouden kunnen leiden tot hypertensie. Ten slotte zou directe stimulering door insuline van de proliferatie van gladde spiercellen in de vaatwand, zoals die in vivo is aangetoond, kunnen leiden tot toename van de atherosclerose.35

OORZAAK VAN INSULINERESISTENTIE

Nu de structuur van de insulinereceptor is opgehelderd, worden in toenemende mate puntmutaties in een van de eiwitketens van het molecuul gevonden die leiden tot verminderde affiniteit en dus tot insulineresistentie.343 De gevonden afwijkingen beperken zich meestal tot de onderzochte familie. Ook bestaan er extreem zeldzame erfelijke metabole ziekten waarbij er sprake is van een ernstige mate van insulineresistentie (leprechaunisme, congenitale lipodystrofie, syndroom van Rabson-Mendenhall) en matig omschreven ziektebeelden waarbij auto-antilichamen tegen de insulinereceptor zijn gevonden.34344 Geen van de afwijkingen wordt echter gevonden bij de grote groep individuen bij wie sprake is van enige mate van insulineresistentie. Wel leren deze gegevens ons dat de oorzaken van insulineresistentie waarschijnlijk heterogeen zijn.

Het is gebleken dat de verhoogde bloedsuikerconcentratie (nuchter), zoals bij NIADM, vooral ontstaat door een toegenomen glucoseafgifte door de lever,10 ondanks een normale of verhoogde insulineconcentratie. De remmende werking van insuline op de glucoseproduktie in de lever is dus verminderd,45 als gevolg van insulineresistentie. Door dezelfde oorzaak is de afgifte van vrije vetzuren vanuit het vetweefsel toegenomen.46 Dit toegenomen aanbod leidt op het niveau van de lever tot toename van de gluconeogenese.47 Daarnaast bestaan er aanwijzingen dat door vrije vetzuren de glucoseopname in de spier nadelig wordt beïnvloed.2448

De stoornis in de glucoseopname als uiting van insulineresistentie zoals gemeten met de clamp-techniek is waarschijnlijk terug te voeren op een vermindering van de glucoseopname en van omzetting in glycogeen in de skeletspier.49 Verschillende onderzoeksgroepen hebben een verminderde activiteit van het enzym glycogeensynthetase aangetoond.5051 Dit enzym, onder andere aanwezig in de lever en skeletspier en in zijn werking mede afhankelijk van insuline, bepaalt de snelheid van de omzetting van glucose in glycogeen (glycogenese; niet-oxydatieve metabolisering). Het is inmiddels eveneens vastgesteld dat de glycogeentoename in de spier tijdens hyperglykemie en hyperinsulinemie inderdaad minder uitgesproken is bij patiënten met NIADM en tevens insulineresistentie ten opzichte van controlepersonen.52 Het is niet geheel duidelijk of deze gegevens ook kunnen worden geëxtrapoleerd naar patiënten zonder diabetes bij wie sprake is van insulineresistentie.

Desalniettemin is het het waarschijnlijkst dat een defect op het niveau van het glucosetransport en (of) -metabolisme in de skeletspier het substraat is van verminderde insulinegevoeligheid en de daarmee samenhangende hyperinsulinemie.22 Het is niet duidelijk of een dergelijk defect genetisch is en of het een enzymdefect is.

SAMENVATTEND

Insulineresistentie, gedefinieerd als een subnormale biologische respons op insuline, is een frequent voorkomend fenomeen dat zich niet beperkt tot patiënten met diabetes mellitus. De ermee samenhangende compensatoire hyperinsulinemie is in verband gebracht met cardiovasculaire aandoeningen. Insulineresistentie lijkt daarmee een gemeenschappelijke factor bij cardiovasculaire risicofactoren als diabetes mellitus, hypertensie en dyslipemie.

Beïnvloeding van de insulinegevoeligheid (zo dat al mogelijk is) zou dan ook een belangrijk element kunnen gaan vormen bij de behandeling van patiënten met cardiovasculaire risicofactoren. Of deze aanpak kan leiden tot verandering in morbiditeit en sterfte zal eerst nog moeten worden aangetoond. Zolang gegevens hieromtrent niet voorhanden zijn, is het niet gerechtvaardigd het medicamenteuze beleid hierop af te stemmen. Mogelijk komen in de nabije toekomst nadere gegevens beschikbaar die deze situatie veranderen.

Literatuur

  1. Laakso M, Sarlund H, Salonen R, et al. Asymptomaticatherosclerosis and insulin resistance. Arterioscler Thromb 1991; 11:1068-76.

  2. Kurtz A. Insulin antibodies. In: Pickup J, Williams G,eds. Textbook of diabetes. Oxford: Blackwell, 1991: 397-406.

  3. Moller DE, Flier JS. Mechanisms of disease: insulinresistance – mechanisms, syndromes and implications. N Engl J Med 1991;325: 938-48.

  4. Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of insulinsensitivity in vivo. Endocr Rev 1985; 6: 45-85.

  5. Forrest RD, Jackson CA, Yudkin JS. The abbreviated glucosetolerance test in screening for diabetes: the Islington Diabetes Survey.Diabetic Med 1988; 5: 557-61.

  6. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique:a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;6: E215-23.

  7. Yki-Järvinen H, Koivisto VA. Natural course ofinsulin resistance in type I diabetes. N Engl J Med 1986; 315:224-30.

  8. Yki-Järvinen H, Helve E, Koivisto VA. Hyperglycemiadecreases glucose uptake in type I diabetes. Diabetes 1987; 36:892-6.

  9. Vuorinen-Markkola H, Koivisto VA, Yki-Järvinen H.Mechanisms of hyperglycemia-induced insulin resistance in whole body andskeletal muscle of type I diabetic patients. Diabetes 1992; 41:571-80.

  10. DeFronzo RA. The triumvirate: β-cell, muscle, liver.A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1987; 37: 667-87.

  11. Kahn CR. Insulin resistance: a common feature of diabetesmellitus. N Engl J Med 1986; 315: 252-4.

  12. Anonymus. Type 2 diabetes or NIDDM: Looking for a bettername. Lancet 1989; i: 589-91.

  13. Rosetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity.Diabetes Care 1990; 13: 610-30.

  14. Garvey WT, Olefsky JM, Griffin J, Hamman RF, KoltermanOG. The effect of insulin treatment on insulin secretion and insulin actionin type II diabetes mellitus. Diabetes 1985; 34: 222-34.

  15. Ginsberg H, Rayfield EJ. Effect of insulin therapy oninsulin resistance in type II diabetic subjects. Evidence for heterogeneity.Diabetes 1981; 30: 739-45.

  16. Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al.Early metabolic defects in persons at increased risk fornon-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989; 321:337-43.

  17. Saad MF, Pettitt DJ, Mott DM, Knowler WC, Nelson RG,Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration duringdevelopment of non-insulin-dependent diabetes. Lancet 1989; i:1356-9.

  18. Kolterman OG, Gray RS, Griffin J, et al. Receptor andpostreceptor defects contribute to the insulin resistance innoninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1981; 68:957-69.

  19. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulinresistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317:350-7.

  20. Lithell HO. Effect of antihypertensive drugs on insulin,glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991; 14: 203-9.

  21. Pollare T, Lithell H, Berne C. A comparison of theeffects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolismin patients with hypertension. N Engl J Med 1989; 321: 868-73.

  22. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. Amultifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension,dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14: 173-94.

  23. Haffner SM, Fong D, Hazuda HP, Pugh JA, Patterson JK.Hyperinsulinemia, upper body adiposity and cardiovascular risk factors innon-diabetics. Metabolism 1988; 37: 338-45.

  24. Chen YD, Golay A, Swislocki ALM, Reaven GM. Resistance toinsulin suppression of plasma free fatty acid concentrations and insulinstimulation of glucose uptake in noninsulin-dependent diabetes mellitus. JClin Endocrinol Metab 1987; 64: 17-21.

  25. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, et al. Risk factors forcoronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normalglucose tolerance. N Engl J Med 1989; 320: 702-6.

  26. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulinresistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

  27. Bonadonna RC, Groop L, Kraemer N, Ferrannini E, DelPratoS, DeFronzo RA. Obesity and insulin resistance in humans: a doseresponsstudy. Metabolism 1990; 39: 452-9.

  28. Caro JF. Clinical review 26. Insulin resistance in obeseand nonobese man. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 691-5.

  29. Cigolini M, Seidell JC, Charzewska J, et al. Fastingserum insulin in relation to fat distribution, serum lipid profile, and bloodpressure in European women: the European Fat Distribution Study. Metabolism1991; 40: 781-7.

  30. Björntorp P. ‘Portal’ adipose tissue asa generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes.(Editorial) Arteriosclerosis 1990; 10: 493-6.

  31. Björntorp P. Metabolic implications of body fatdistribution. Diabetes Care 1991; 14: 1132-43.

  32. Modan M, Halkin H. Hyperinsulinemia or increasedsympathetic drive as links for obesity and hypertension. Diabetes Care 1991;14: 470-87.

  33. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin-stimulatedglucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J ClinEndocrinol Metab 1987; 64: 1169-73.

  34. Peters N, Hales CN. Plasma insulin concentrations aftermyocardial infarction. Lancet 1965; i: 1144-5.

  35. Stout RW. Insulin and atheroma. 20-year perspective.Diabetes Care 1990; 13: 631-54.

  36. Foster DW. Insulin resistance – a secret killer? NEngl J Med 1989; 320: 733-4.

  37. Pyörälä K. Relationship of glucosetolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease:results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979; 2:131-41.

  38. Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, et al.Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in ahealthy population: the Paris prospective study, 15-year follow-up.Diabetologia 1991; 34: 356-61.

  39. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidenceand cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose andinsulin concentrations. Diabetes Care 1979; 2: 154-60.

  40. Modan M, Or J, Karasik A, et al. Hyperinsulinemia, sexand risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 1991; 84:1165-75.

  41. Fontbonne A. Insulin. A sex hormone for cardiovascularrisk? Circulation 1991; 84: 1442-4.

  42. Rowe JW, Young JB, Minaker KL, Stevens AL, Pallotta J,Landsberg L. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervoussystem activity in normal man. Diabetes 1981; 30: 219-25.

  43. Taylor SI, Cama A, Accili D, et al. Genetic basis ofendocrine disease 1. Molecular genetics of insulin resistant diabetesmellitus. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1158-63.

  44. Vries CP de, Haeften TW van, Wieringa Tj, Veen EA vander. De insulinereceptor. Ned TijdschrGeneeskd 1990; 134: 891-5.

  45. Campbell PJ, Mandarino LJ, Gerich JE. Quantification ofthe relative impairment in actions of insulin on hepatic glucose productionand peripheral glucose uptake in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Metabolism 1988; 37: 15-21.

  46. croop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. Glucose andfree fatty acid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Evidence for multiple sites of insulin resistance. J Clin Invest 1989; 84:205-13.

  47. Bogardus C, Lilioja S, Howard BV, Reaven G, Mott D.Relationships between insulin secretion, insulin action and fasting plasmaglucose concentration in nondiabetic and noninsulin-dependent diabeticsubjects. J Clin Invest 1984; 74: 1238-46.

  48. Groop LC, Saloranta C, Shank M, Bonadonna RC, FerranniniE, DeFronzo RA. The role of free fatty acid metabolism in the pathogenesis ofinsulin resistance in obesity and noninsulin-dependent diabetes mellitus. JClin Endocrinol Metab 1991; 72: 96-107.

  49. Baron AD, Laakso M, Brechtel G, Edelman SV. Reducedcapacity and affinity of skeletal muscle for insulin-mediated glucose uptakein non-insulin-dependent diabetic subjects. Effects of insulin therapy. JClin Invest 1991; 87: 1186-94.

  50. Thorburn AW, Gumbiner B, Bulacan F, Wallace P, Henry RR.Intracellular glucose oxidation and glycogen synthase activity are reduced innon-insulin-dependent (type II) diabetes independent of impaired glucoseuptake. J Clin Invest 1990; 85: 522-9.

  51. Thorburn AW, Gumbiner B, Bulacan F, Brechtel G, Henry RR.Multiple defects in muscle glycogen synthase activity contribute to reducedglycogen synthesis in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest1991; 87: 489-95.

  52. Schulman GI, Rothman DL, Jue T, Stein P, DeFronzo RA,Shulman RG. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects andsubjects with non-insulin-dependent diabetes bij 13C nuclear magneticresonance spectroscopy. N Engl J Med 1990; 322: 2238.