De rol van cytokinen in de pathogenese van inflammatoire darmziekten
Open

Stand van zaken
09-12-1994
D.W. Hommes, H. van Dullemen, S.A. Radema, G.N.J. Tytgat en S.J.H. van Deventer

Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn zijn ontstekingsziekten van de darm; ze worden gerekend tot de groep van de inflammatoire darmziekten (IDZ). Er zijn tal van aanwijzingen dat klassieke ontstekingsmediatoren zoals prostaglandinen en leukotriënen in verhoogde concentratie voorkomen in de darmmucosa van patiënten met IDZ, maar het is minder zeker of de verhoogde waarden van deze eicosanoïden oorzaak of gevolg zijn van de ontstekingsreactie. In de afgelopen jaren is een nieuwe klasse van ontstekingsmediatoren ontdekt, cytokinen genaamd. Cytokinen zijn eiwitten die door immunocompetente cellen (zoals leukocyten) worden geproduceerd na stimulering door verschillende toxische stoffen. Deze cytokinen hebben na binding aan hun specifieke receptoren vele effecten op andere cellen, zowel in de directe nabijheid als op afstand, en zijn van groot belang voor het ontstaan van de ontstekingsreactie en de acute-fase-reactie. Verschillende cytokinen (tumornecrosisfactor, interleukine-1) kunnen in verhoogde concentratie worden aangetoond bij patiënten met bacteriële sepsis, en zijn het doelwit van immunotherapeutische interventies.1 Het is inmiddels echter duidelijk dat cytokinen in de meeste gevallen lokale effecten hebben, en het is daarom van belang om een beter inzicht te verkrijgen in de produktie van cytokinen in weefsels. In dit overzicht vatten wij de huidige kennis van de pathogenetische betekenis van verschillende cytokinen samen.

ONTSTEKINGSCELLEN BIJ DE ZIEKTE VAN CROHN EN COLITIS ULCEROSA

Een enkelvoudige oorzaak van IDZ is onbekend, en de diagnose berust daarom op een complex van bevindingen. Bij ongeveer 10 van de patiënten met een IDZ kan de aandoening uiteindelijk niet worden geclassificeerd. Toch zijn er verschillen aantoonbaar in de mucosale ontstekingsreactie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. De dominerende ontstekingscel bij colitis ulcerosa is de neutrofiele granulocyt, terwijl bij de ziekte van Crohn vooral geactiveerde mononucleaire cellen aangetroffen worden. De ontstekingsreactie bij colitis ulcerosa speelt zich voornamelijk in de mucosa af, terwijl bij de ziekte van Crohn ook de diepere lagen betrokken zijn. Leukocyten, vooral monocyten en lymfocyten, zijn belangrijke producenten van cytokinen, maar recentelijk is vast komen te staan dat ook mucosale cellen (enterocyten) verschillende cytokinen kunnen synthetiseren.2 Ten slotte is het waarschijnlijk dat bij de rekrutering van ontstekingscellen vanuit de circulatie naar de darmmucosa cytokinen die door endotheelcellen worden uitgestort een rol spelen. Hierna bespreken wij belangrijke cytokinen bij inflammatoire darmziekten (tabel 1).

TUMORNECROSISFACTOR

De naam ‘tumornecrosisfactor’ (TNF) wordt in het algemeen toegepast voor de cytokinen TNF?, vroeger ook wel cachectine genoemd, en TNF?, een polypeptide geproduceerd door geactiveerde T-cellen.3 Van de twee is TNF? het meest onderzochte en besproken cytokine; wij duiden het verder aan met TNF. TNF komt vrij bij een grote verscheidenheid van stimuli en speelt, in vergelijking met andere cytokinen, in veel pathofysiologische processen een meer centrale rol. TNF wordt geproduceerd door geactiveerde monocyten en macrofagen, en deelt verschillende van zijn eigenschappen met het interleukine-1 (IL-1). Naast de effecten op ontstekingsprocessen en immunologische processen, zoals het rekruteren en activeren van ontstekingscellen en het aanzetten tot de produktie van acute-fase-eiwitten, heeft TNF een belangrijk stollingsbevorderend effect op de vaatwand.

De rol van TNF bij IDZ is de afgelopen jaren in verschillende onderzoeken bestudeerd. Gebleken is dat TNF in verhoogde concentratie aanwezig is in de ontlasting van patiënten met actieve IDZ; er is daarom geopperd dat de TNF-concentratie prognostische waarde wat betreft de activiteit van de ziekte zou kunnen hebben.4 Onduidelijk is de rol van TNF in de darmmucosa: zowel bij patiënten met IDZ als bij controlepersonen wordt TNF in de darmmucosa gevonden.

Aangenomen wordt dat TNF een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van granulomen bij de ziekte van Crohn. Wanneer de werking van TNF wordt geblokkeerd, wordt het ontstaan van granulomen voorkomen.5 Recentelijk is vast komen te staan dat niet alleen TNF, maar ook zijn receptoren in verhoogde concentratie in het serum aanwezig zijn bij de ziekte van Crohn.6 De afwijkende stollings- en fibrinolysewaarden die in de literatuur bij IDZ-patiënten gerapporteerd zijn,78 zouden het gevolg kunnen zijn van TNF, dat een belangrijke invloed heeft op de stolling en de fibrinolyse.

INTERLEUKINE-1

Interleukine-1 (IL-1) is een verzamelnaam voor IL-1? en IL-1?, polypeptiden afkomstig van verschillende genen, maar met vergelijkbare immunoregulatorische eigenschappen, welke meerdere overeenkomsten hebben met die van TNF.9 Ze worden onder andere door monocyten macrofagen geproduceerd en inducerenreguleren immunologische processen alsmede ontstekingseffecten. De immunologische eigenschappen van IL-1 bestaan onder andere uit T- en B-celactivering met als gevolg produktie van diverse groeifactoren en van andere cytokinen. Tot de ontstekingseffecten die aan IL-1 kunnen worden toegeschreven behoren koorts, toegenomen vaatpermeabiliteit, leukocytose, produktie van acutefase-eiwitten door de lever en het vrijkomen van tal van secundaire ontstekingsmediatoren als prostaglandinen, leukotriënen, zuurstofradicalen en ‘platelet-activating factor’ (PAF).

Over de rol van IL-1 bij IDZ is de laatste jaren steeds meer bekend geworden. Aangetoond is dat niet alleen monocytenmacrofagen in de darmmucosa van patiënten met IDZ IL-1 produceren, maar dat vooral enterocyten in de basale crypten dit doen.2 IL-1 blijkt voor het grootste deel zijn werk lokaal te verrichten: plasmaspiegels zijn nauwelijks meetbaar, wat pleit voor een eveneens lokale stimulus tot produktie. Momenteel lijkt IL-1 twee functies te hebben bij IDZ: ten eerste het stimuleren van de produktie van eicosanoïden (vooral prostaglandine E2 en leukotrieen B4);1011 en ten tweede het rekruteren en mobiliseren van neutrofielen naar de plaats van ontsteking (in samenwerking met het IL-8).12 Opmerkelijk is de bevinding dat lage spiegels van IL-1 een beschermend effect hebben ten aanzien van ontstekingsprocessen: indien bij dierexperimentele colitis vooraf behandeling met een lage dosis recombinant-IL-1 plaatsvindt, is de opgewekte colitis minder ernstig.13

Regulering van IL-1 vindt onder andere plaats door een natuurlijke IL-1-remmer, de IL-1-receptorantagonist (IL-1RA). Dit eiwit bindt aan de IL-1-receptor en voorkomt zo activering. Wanneer IL-1RA wordt toegediend bij experimentele colitis worden de ontstekingsverschijnselen zoals oedeem, neutrofieleninfiltratie en necrose gereduceerd.14 Tevens neemt de concentratie van de ontstekingsmediator prostaglandine E2 af. Momenteel wordt een aantal klinische onderzoeken met IL-1RA verricht.

INTERLEUKINE-2

In 1975 werd IL-2 bekend als groeifactor voor T-cellen. Sindsdien zijn vele andere functies van IL-2 ontdekt. Dit cytokine wordt exclusief geproduceerd door geactiveerde T-cellen; het speelt een centrale rol in de cellulaire immuniteit, dat wil zeggen in de proliferatie en differentiatie van T-cellen.15 Een verstoorde produktie of activiteit van IL-2 komt voor bij verschillende ziektebeelden, waaronder auto-immuunziekten, immuundeficiënties en maligniteiten. Hoe IL-2 precies wordt gereguleerd is niet goed bekend: regulatie door prostaglandinen, die IL-2-produktie kunnen remmen, en regulatie door de zogenaamde ‘soluble’-IL-2-receptoren (sIL-2R) behoren tot de mogelijkheden.

Bij IDZ heeft men een verstoorde IL-2-respons van mononucleairen uit de lamina propria mucosae gevonden. Een onvoldoende IL-2-produktie of een inadequate respons zou leiden tot een gestoorde T-celactivering.16-18 De IL-2-produktie wordt beïnvloed door prostaglandinen, welke in verhoogde concentraties bij IDZ worden gevonden. Prostaglandinen remmen de IL-2-produktie van T-cellen via een verhoging van intracellulaire cyclisch-AMP-spiegels.19 Medicijnen waarvan bekend is dat ze de IL-2-produktie remmen, hebben een gunstig effect op het verloop van IDZ.20 In modellen van experimentele colitis hangt de IL-2-produktie door mononucleairen in de lamina propria duidelijk af van de ernst van de colitis.21 Mogelijk zijn de uiteenlopende resultaten in onderzoeken bij mensen te wijten aan de verschillen in de ernst van de IDZ bij de onderzochte patiënten. sIL-2R is bij IDZ-patiënten in verhoogde concentratie aanwezig in zowel serum als darmmucosa en heeft vooral een rol als regulator van de T-celactivering.22

INTERLEUKINE-6

IL-6 is een cytokine dat een centrale rol speelt in het afweermechanisme bij ontstekingsprocessen.23 De functies van IL-6 zijn onder andere het reguleren van de immuunrespons en het op gang brengen en reguleren van de acute-fasereactie. IL-6 kan de produktie van IL-1 en TNF remmen, en omgekeerd zetten IL-1 en TNF mononucleairen en T-cellen aan tot vergrote aanmaak van IL-6. Het netto-effect op de immuunrespons is een gevolg van de complexe interactie tussen deze cytokinen, wier effecten elkaar soms deels overlappen. Tevens stimuleert IL-6 T-cellen door ze gevoeliger te maken voor IL-2.

Verschillende onderzoeken naar de rol van IL-6 bij IDZ laten verhoogde serum- en weefselspiegels zien.2425 Zowel bij patiënten met actieve colitis ulcerosa als bij patiënten met actieve ziekte van Crohn worden in mucosabiopten hogere IL-6-spiegels gevonden dan bij patiënten in remissie, en in de normale darmmucosa komt IL-6 niet voor. Ook gaan adequate behandeling en klinische verbetering gepaard met het dalen van de mucosale IL-6-concentraties, en bij inactieve IDZ wordt IL-6 niet meer gevonden. Indien er in ontstoken mucosa IL-6 gevonden wordt door middel van immunohistochemische bepalingen zijn altijd ook IL-1 en TNF aanwezig.26 Bij andere ontstekingsprocessen in het epitheel van de tractus digestivus, zoals oesofagitis, gastritis, duodenitis of appendicitis, wordt geen IL-6 gevonden. Serumwaarden van IL-6 zijn verhoogd tijdens actieve colitis ulcerosa en ziekte van Crohn; door sommige auteurs is zelfs al voorgesteld het serum-IL-6 te gebruiken als ziektemarker bij IDZ.

INTERLEUKINE-8

IL-8 zorgt voor een aantal van de immunologische eigenschappen die voorheen aan IL-1 werden toegeschreven, vooral de chemoattractie en de activering van neutrofielen. IL-8 wordt geproduceerd door vele cellen, vooral door endotheelcellen, monocyten en hepatocyten, en wel na stimulatie door IL-1 of TNF.2728 Er zijn slechts enkele onderzoeken naar de rol van IL-8 bij IDZ bekend. De eerste resultaten hebben laten zien dat vooral bij colitis ulcerosa IL-8 in verhoogde concentratie in de ontstoken mucosa aanwezig is.2930 Net als bij IL-1 blijken niet alleen ontstekingscellen te zorgen voor de aanmaak van IL-8, maar ook enterocyten. Tevens blijkt IL-8 in ruimere mate aanwezig te zijn in het niet-ontstoken darmweefsel van patiënten met colitis ulcerosa dan in het darmweefsel van controlepersonen, hetgeen zou kunnen betekenen dat de stimulus tot IL-8-produktie bij IDZ-patiënten continu aanwezig is. Samen met IL-1 is IL-8 een cytokine dat, vooral bij colitis ulcerosa, een duidelijke pathogenetische rol speelt.

INTERFERON-GAMMA

Interferonen (IFN) zijn belangrijk in de verdediging tegen virale antigenen; ze hebben een rol in de regulatie van celfuncties en celvermeerdering tijdens infecties. IFN? wordt geproduceerd door T-cellen. Het cytokine is in staat T-cellen, B-cellen en mononucleairen te activeren. De resultaten van onderzoeken waarin IFN? werd bestudeerd bij patiënten met IDZ zijn tegenstrijdig. Bij de ziekte van Crohn is spontane produktie van IFN? door lymfocyten in de lamina propria waargenomen.31 In een ander onderzoek werden echter verlaagde IFN?-spiegels bij IDZ gevonden.32 De belangrijkste taak van IFN? zou zijn aan te zetten tot expressie van weefselantigenen (‘major histocompatibility complex’ (MHC)-antigenen) op mononucleairen, op T- en B-cellen en op endotheel. Een opvallende inductie van expressie van MHC-klasse II-antigenen wordt tevens gevonden op het ontstoken darmepitheel van patiënten met IDZ.33 Dit betekent dat, in het verloop van IDZ, het immuunsysteem ter plekke van de ontstoken darmmucosa een belangrijke taak heeft in de presentatie van (exogene) antigenen.34 Voor de door MHC-klasse II gemedieerde Tcelactivering zijn echter tal van secundaire stimuli noodzakelijk, en het is nog onduidelijk of epitheelcellen in staat zijn om deze stimuli te verschaffen. Er is beschreven dat inderdaad geactiveerde antigeen-specifieke T-cellen in staat zijn darmepitheelcellen van patiënten met IDZ te vernietigen.35 Bij remming van de T-celactivering door middel van ciclosporine of anti-CD4-antistoffen verdwijnen de klasse II-moleculen, wat leidt tot klinische verbetering.

THERAPEUTISCHE BEÏNVLOEDING VAN CYTOKINENPRODUKTIE EN -REGULATIE IN DE DARM BIJ INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN

Ondanks het feit dat colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn in vele opzichten van elkaar verschillen, is de therapeutische benadering van deze ziekten vergelijkbaar. Als belangrijkste middelen gelden al sinds decennia sulfasalazine en corticosteroïden. Sulfasalazine, geïntroduceerd in de jaren veertig, bestaat uit sulfapyridine en mesalazine (5-aminosalicylzuur; 5-ASA). Er werd altijd gedacht dat 5-ASA het enige werkzame bestanddeel was van sulfasalazine; sulfapyridine blijkt echter eveneens actief te zijn. De effecten van deze medicamenten geven inzicht in de betekenis van cytokinen bij IDZ (tabel 2).

In mucosabiopten van patiënten met IDZ blijkt 5-ASA de produktie van IL-1? te remmen.41 Sulfapyridine heeft geen effect op de IL-1?-spiegels. Daarnaast is bekend dat zowel 5-ASA als sulfasalazine het cyclo-oxygenasepad en het lipoxygenasepad van het arachidonzuurmetabolisme remt en daarmee de prostaglandine-en de leukotriënensynthese voorkomt, met als gevolg het verminderen van de door die stoffen veroorzaakte ontstekingsverschijnselen. Voor de hand ligt dan de gedachte dat het directe effect van 5-ASA het remmen van IL-1? is, waardoor de door IL-1? veroorzaakte genexpressie van de enzymen cyclo-oxygenase en lipoxygenase verminderd wordt.

In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat sulfasalazine in staat is de IL-1- en IL-6-produktie van monocyten te remmen; 5-ASA heeft geen effect op IL-6, maar reduceert wel de IL-1-synthese (K.F.Bruin et al., schriftelijke mededeling, 1994).40 Alleen sulfasalazine, en niet sulfapyridine of 5-ASA, blijkt zowel de TNF-produktie te kunnen remmen als de binding van TNF aan zijn receptor. Tevens remt alleen sulfasalazine de IL-2-produktie van gekweekte splenocyten.

Corticosteroïden zijn in staat de IL-1-, IL-6- en TNF-synthese op transcriptieniveau te remmen met een dosisafhankelijk verband.5051 Daarmee wordt de (versterkte) synthese van dezelfde of andere cytokinen geremd, wat een sterk ontstekingsremmende werking heeft.

Concluderend kan worden gezegd dat het werkingsmechanisme van sulfasalazine en de metabolieten daarvan niet exact duidelijk is; wel is bekend dat zowel het cyclo-oxygenase- als het lipoxygenasepad erdoor geremd wordt, de leukocytenfunctie beïnvloed wordt en zuurstofradicalen weggevangen worden. Een groot deel van de genoemde effecten van sulfasalazine lopen mogelijk via cytokinen, vooral de effecten op leukocytenfuncties. Effecten van sulfasalazine, sulfapyridine en 5-ASA op IL-1, IL-6 en TNF alsook op cytokinen als IL-2, IL-8 en IFN? dienen nader te worden bestudeerd alvorens een direct verband kan worden gelegd tussen therapie en remming van ontstekingsmediatoren. Momenteel worden vele nieuwe behandelingsvormen voor IDZ onderzocht, in het bijzonder die welke een direct effect hebben op cytokinen: bijvoorbeeld behandeling met anti-TNF-antistoffen bij de ziekte van Crohn, en behandeling met IL-1RA bij colitis ulcerosa. In een recent onderzoek bij een patiënt met de ziekte van Crohn bleek behandeling met monoklonale antilichamen tegen TNF? effectief.52

CONCLUSIE

De interacties van cytokinen, onderling en met de omgeving, zijn complex en geschieden op verschillende niveaus. In de figuur is getracht een vereenvoudigd beeld te geven van mogelijke processen, lokaal in ontstoken darmmucosa. Dit is een generaliserende tekening, waarin geen onderscheid is gemaakt tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

De stimulus (stimuli) tot ontsteking bij IDZ is (zijn) tot op heden onbekend, en het is de vraag of de immuunactivering die wordt gezien bij IDZ een adequate respons van het lichaam op een abnormale stimulus is, of dat er sprake is van een abnormale immuunrespons op een normale stimulus. Het is logisch dat een deel van de functies van cytokinen bij IDZ tot een normale respons behoort. Opvallend is de rol van TNF bij het ontstaan van granulomen bij de ziekte van Crohn. De stollingsstoornissen worden mogelijk door het vrijkomen van TNF veroorzaakt. IL-1? wordt lokaal in enterocyten geproduceerd bij colitis ulcerosa in respons op een onbekende stimulus, en zorgt samen met IL-8 voor de rekrutering en activering van neutrofielen. De laatste zijn vooral door uitstoot van een combinatie van zuurstofradicalen en proteasen zeer schadelijk voor de omgeving. IL-8 blijkt ook aanwezig te zijn in gezonde darmmucosa bij patiënten met colitis ulcerosa, wat pleit voor een continu aanwezige stimulus tot produktie daarvan. Ten slotte reflecteren verhoogde IL-6-spiegels bij IDZ ofwel T-celactivering, ofwel een normale door TNFIL-1 gemedieerde immuunrespons.

Literatuur

  1. Deventer SJH van. Immunotherapy of gram-negativesepticemia. In: Sturk A, Deventer SJH van, Cate JW ten, Büller HR, ThijsLG, Levin J. Bacterial endotoxins: cytokine mediators and new therapies forsepsis. Prog Clin Biol Res 1991; 367: 135-9.

  2. Radema SA, Deventer SJH van, Cerami A. Interleukin-1βis expressed predominantly by enterocytes in experimental colitis.Gastroenterology 1991; 100: 1180-6.

  3. Manogue KR, Deventer SJH van, Cerami A. Tumor necrosisfactor alpha. In: Thomson A. The cytokine handbook. London: Academic Press,1991: 241-56.

  4. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonaldTT. Tumor necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinalinflammation. Lancet 1992; 339: 89-91.

  5. Kinder V, Sappino AP, Grau G, Piguet PF, Vassalli P. Theinducing role of tumor necrosis factor in the development of bacterialgranulomas during BCG infection. Cell 1989; 56: 731-40.

  6. Hudson M, Gallati H, Ryff JC, Pounder RE, Wakefield AJ.Serum tumor necrosis factor (TNF) and soluble TNF-receptors p55 and p75 inCrohn's disease. Gastroenterology 1993; DDW 939.

  7. Jong E de, Porte RJ, Knot EA, Verheijen JH, Dees J.Disturbed fibrinolysis in patients with inflammatory bowel disease. A studyin blood plasma, colon mucosa, and faeces. Gut 1989; 30: 188-94.

  8. Wersch JW van, Houben P, Rijken J. Platelet count,platelet function, coagulation activity and fibrinolysis in the acute phaseof inflammatory bowel disease. J Clin Chem Clin Biochem 1990; 28:513-7.

  9. Dinarello CA, Wolff SM. The role of interleukin-1 indisease. N Engl J Med 1993; 328: 106-13.

  10. Cominelli F, Nast CC, Dinarello CA, Gentilini P, ZipserRD. Regulation of eicosanoid production in rabbit colon by interleukin-1.Gastroenterology 1989; 97: 1400-5.

  11. Ligumsky M, Simon PL, Karmeli F, Rachmilewitz D. Role ofinterleukin 1 in inflammatory bowel disease, enhanced production duringactive disease. Gut 1990; 31: 686-9.

  12. Kuijpers TW, Hakkert BC, Hoogerwerf M, Leeuwenberg JFM,Roos D. The role of endothelial leukocyte-adhesion molecule-1 (ELAM-1) andplatelet-activating factor (PAF) in neutrophil adherence toIL-1-prestimulated endothelial cells: ELAM-1 mediated CD18 activation. JImmunol 1991; 147: 1369.

  13. Cominelli F, Dinarello CA. Interleukin-1 in thepathogenesis of and protection from inflammatory bowel disease. Biotherapy1989; 1: 369-75.

  14. Cominelli F, Nast CC, Clark BD, et al. Interleukin 1(IL-1) gene expression, synthesis, and effect of specific IL-1 receptorblockade in rabbit immune complex colitis. J Clin Invest 1990; 86:972-80.

  15. Cantrell DA, Smith KA. The interleukin-2 T-cell system.Science 1984; 224: 1312-6.

  16. Fiocchi C, Hilfiker ML, Youngman KR, Doerder NC, FinkeJH. Interleukin-2 activity of human intestinal mucosa mononuclear cells.Gastroenterology 1984; 86: 734-42.

  17. Ebert EC, Wright SC, Lipshutz WH, Haupman SP. T cellabnormalities in inflammatory bowel diseases are mediated by interleukin-2.Clin Immunol Immunopathol 1984; 33: 323-44.

  18. Kusugami K, Matsuura T, West GA, Youngman KR,Rachmilewitz D, Fiocchi C. Loss of interleukin-2-producing intestinalCD4 T cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1991; 101:1594-605.

  19. Minakuchi R, Wachholtz MC, Davis LS, Lipsky PE.Delineation of the mechanism of inhibition of human T cell activation byPGE2. J Immunol 1990; 145: 2616-25.

  20. Brynskov J, Freund L, Rasmussen SN, Lauritsen K. Aplacebo-controlled double-blind, randomized trial of cyclosporine therapy inactive Crohn's disease. N Engl J Med 1989; 321: 845-50.

  21. Gurbindo C, Russo P, Sabbah S, Lohoues MJ, Seidman E.Interleukin-2 activity of colonic lamina propria mononuclear cells in a ratmodel of experimental colitis. Gastroenterology 1993; 104: 964-72.

  22. Brynskov J, Tvede N, Vilien M, Andersen CB, Bentzen K.Increased concentrations of interleukin-1β, interleukin-2 and solubleinterleukin-2 receptors in endoscopical mucosal biopsy specimens with activeinflammatory bowel disease. Gut 1992; 33: 55-8.

  23. Le J, Vilcek J. Biology of disease. Interleukin-6: amultifunctional cytokine regulating immune reactions and the acute phaseprotein response. Lab Invest 1989; 61: 588-602.

  24. Mitsuyama K, Sata M, Tanikawa K. Significance ofinterleukin-6 in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Jpn1991; 26: 20-8.

  25. Mitsuyama K, Sasaki E, Toyonaga A, et al. Colonic mucosalinterleukin-6 in inflammatory bowel disease. Digestion 1991; 50:104-11.

  26. Stevens C, Walz G, Singaram C, et al. Tumor necrosisfactor-α, interleukin-β, and interleukin-6 expression ininflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1992; 37: 818-26.

  27. Baggiolini M, Walz A, Kunkel SL. Neutrophil-activatingpeptide-1 interleukin-8, a novel cytokine that activates neutrophils. JClin Invest 1989; 84: 1045-9.

  28. Huber AR, Kunkel SL, Todd RF, Weiss SJ. Regulation oftransendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8. Science1991; 254: 99-102.

  29. Mahida YR, Ceska M, Effenberger F, Kurlak L, Lindley I,Hawkey CJ. Enhanced synthesis of neutrophil-activatingpeptide-1interleukin-8 in active ulcerative colitis. Clin Sci 1992; 82:273-5.

  30. Hommes DW, Jansen J, Smit F, et al. Enhanced productionof interleukin-8 in ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 102:A927.

  31. Fais S, Capobianchi MR, Pallone F, et al. Spontaneousrelease of interferon-g by intestinal lamina propria lymphocytes inCrohn's disease. Kinetics of in vitro response to interferon-g inducers.Gut 1991; 32: 403-7.

  32. Lieberman BY, Fiocchi C, Youngman KR, et al.Interferon-gamma production by human intestinal mucosa cells: decreasedlevels in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1988; 33:1297-304.

  33. Mayer L, Eisenhardt D, Salomon P, Bauer W, Plous R,Piccinini L. Expression of class II molecules on intestinal epithelial cellsin humans. Gastroenterology 1991; 100: 3-12.

  34. Hämmerling G, Moreno J. The function of theinvariant chain antigen presentation by MHC class II molecules. Immunol Today1990; 11: 337-40.

  35. Shanahan F, Leman B, Deem R, Niederlehner A, Brogan M,Targan S. Enhanced peripheral blood T cell cytotoxicity in inflammatory boweldisease. J Clin Immunol 1989; 9: 55-64.

  36. Snyder DS, Unanue ER. Corticosteroids inhibit murinemacrophage 1a expression and interleukin 1 production. J Immunol 1982; 129:1803-5.

  37. Horst HJ, Flad HD. Corticosteroid-interleukin 2interactions: inhibition of binding of interleukin-2 to interleukin-2receptors. Clin Exp Immunol 1987; 68: 151-61.

  38. Arya SK, Wong-Staal F, Gallo RC. Dexamethasone-mediatedinhibition of human T cell growth factor and gamma interferon messenger RNA.J Immunol 1984; 133: 273-6.

  39. Mokoena T, Gordon S. Human macrophage activation.Modulation of mannosyl, fucosyl receptor activity in vitro by lymphokines,gamma and alpha interferons, and dexamethasone. J Clin Invest 1985; 75:624-31.

  40. Remvig L, Anderson B. Salicylazosulfapyridine effect onendotoxininduced production of interleukin-1-like factor from human monocytesin vitro. Scand J Rheumatol 1990; 19: 11-6.

  41. Mahida YR, Lamming CED, Gallagher A, Hawthorne AB, HawkeyCJ. 5-Aminosalicylic acid is a potent inhibitor of interleukin 1B productionin organ culture of colonic biopsy specimens from patients with inflammatorybowel disease. Gut 1990; 32: 50-4.

  42. Fujiwara M, Mitsui K, Yamamoto I. Inhibition ofproliferative responses and interleukin-2 productions by salazosulfapyridineand its metabolites. Jpn J Pharmacol 1990; 54: 121-31.

  43. Shanahan F, Niederlehner A, Carramanzana N, Anton P.Sulfasalazine inhibits the binding of TNFα to its receptor.Immunopharmacology 1990; 20: 217-24.

  44. Cominelli F, Zipser RD, Dinarello CA. Sulfasalazineinhibits cytokine production in human mononuclear cells: a novelanti-inflammatory mechanism. Gastroenterology 1988; 96: A96.

  45. Sharon P, Ligumsky M, Rachmilewitz D, Zor U. Role ofprostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production during activedisease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology 1978; 75:638-40.

  46. Rachmilewitz D, Ligumsky M, Haimovitz A, Treves AJ.Prostanoid synthesis by cultured peripheral blood mononuclear cells ininflammatory diseases of the bowel. Gastroenterology 1982; 82:673-9.

  47. Elliot JF, Lin Y, Mizel SB, Bleackley RC, Harnish DG,Laetkau V. Induction of interleukin-2 messenger RNA inhibited by cyclosporinA. Science 1984; 226: 1439-41.

  48. Bunjes D, Hardt C, Rollinghoff M, Wagner H. Cyclosporin Amediates immunosuppression of primary cytotoxic T cell responses by impairingthe release of interleukin-1 and interleukin-2. Eur J Immunol 1981; 11:657-61.

  49. Kalman VK, Klimpel GR. Cyclosporin A inhibits theproduction of gamma-interferon, but does not inhibit production of virusinduced IFN αβ. Cell Immunol 1983; 78: 122-9.

  50. Knudsen PJ, Dinarello CA, Strom TB. Glucocorticoidsinhibit transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin-1in U937 cells. J Immunol 1987; 139: 4129-34.

  51. Zanker B, Walz G, Wieder KJ, Strom TB. Evidence thatglucocorticoids block expression of human interleukin-6 gene by accessorycells. Transplantation 1990; 49: 183-5.

  52. Derkx B, Taminiau J, Radema S, et al.Tumor-necrosis-factor antibody treatment in Crohn's disease. Lancet1993; 342: 173-4.