De porfyrieën
Open

Stand van zaken
23-12-1989
P.D. Siersema en J.H.P. Wilson
Zie ook de artikelen op bl. 2547 en 2562.

De porfyrieën vormen een groep van aandoeningen die het gevolg zijn van afwijkingen in de verschillende enzymstappen bij de aanmaak van haem. De oorzaak is meestal een erfelijk bepaald, soms een verworven enzymdefect (bijvoorbeeld loodintoxicatie). Stokvis was de eerste die 100 jaar geleden in dit tijdschrift de ziektegeschiedenis beschreef van een patiënt met acute porfyrie na inname van het slaapmiddel Sulfonal.1 (Sulfonal is gepatenteerd in 1885, de stofnaam is sulfonmethaan; van dit slaapmiddel is later verslaving beschreven.) Sindsdien is veel over porfyrie bekend geworden, met name over de verschillende ziektebeelden die het gevolg zijn van een deficiëntie van een van de enzymen (figuur 1). Daarenboven is men meer te weten gekomen over de regulatie van de expressie van de verschillende enzymen in levercellen en hemopoëtische cellen, en over de op moleculair niveau bestaande enzymdefecten.2

In dit artikel zal ingegaan worden op de haemsynthese, op de verschillende vormen en op de diagnostiek van de porfyrieën.

DE HAEMSYNTHESE

Haem is het eindprodukt van acht opeenvolgende enzymstappen en bestaat uit een complex van protoporfyrine en ijzer (zie figuur 1). Haem speelt een belangrijke rol bij het zuurstoftransport.3 In de normale situatie is de opeenvolging van de verschillende enzymstappen zonder accumulatie van substraat.4 In geval van een enzymdeficiëntie ontstaat er accumulatie van substraat als de betreffende enzymactiviteit 50 of minder is.3 Aanpassing van de activiteit van het snelheidbepalende enzym ?-aminolevulinezuur(ALA)-synthetase is belangrijk voor voldoende haemproduktie bij een dreigend haemtekort. De kwantitatieve expressie en de regulatie van de haemproduktie verschilt van weefsel tot weefsel. Dit is mogelijk te herleiden tot een verschil op genniveau. Bijvoorbeeld in het geval van porfobilinogeen(PBG)-deaminase is aangetoond dat er verschillende iso-enzymen voor leverweefsel en erytroïid weefsel bestaan die worden gecodeerd door aparte weefselspecifieke boodschapper-RNA's.5

DE PORFYRIEËN

Vroeger werden de porfyrieën geclassificeerd op basis van het orgaan waar het defect in de porfyrinestofwisseling zich voordeed: erytropoëtische en hepatische porfyrie. Deze indeling is vervangen door een meer praktische indeling op basis van klinische verschijnselen: ziektebeelden die leiden tot acute porfyrie of tot cutane porfyrie (tabel 1).6 Ook deze indeling is niet optimaal, aangezien er twee ziektebeelden zijn die zowel acute als cutane symptomen kunnen geven, namelijk porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie.

Acute porfyrie.

Dit syndroom wordt gekenmerkt door aanvallen van buikpijn, perifere neuropathie, en van psychische dysfunctie. Tijdens deze aanvallen wordt een verhoogde uitscheiding van ?-ALA en PBG in de urine gevonden.7 Het mechanisme van de neuropathie bij de acute-porfyrie-aanval is nog niet opgehelderd. Er zijn aanwijzingen dat ?-ALA neurotoxisch is, maar ook dat het de ?-aminoboterzuurreceptor-activiteit kan beïnvloeden. Het is bovendien niet uitgesloten dat een tekort aan haem in de hersenen onder bepaalde omstandigheden tot een ‘energiecrisis’ leidt door een deficiëntie van cytochromen.8

Cutane porfyrie ontstaat door de aanwezigheid van porfyrinen in de huid, waardoor bij blootstelling aan UV-licht een lichtdermatose ontstaat.9

Bij alle vormen van porfyrie is de activiteit van ?-ALA-synthetase verhoogd (zie figuur 1).10

DE ENZYMDEFICIËNTIES

Aan de hand van figuur 1 worden de aandoeningen ten gevolge van een deficiëntie van de verschillende enzymen besproken.

?-aminolevulinezuur(A LA)-synthetasedeficiëntie.

Een deficiëntie van het snelheidbepalende enzym in de haemsynthese is tot nu toe niet beschreven. Op grond van de sleutelpositie van het enzym lijkt een deficiëntie niet met het leven verenigbaar te zijn.

?-aminolevulinezuur(ALA)-dehydratasedeficiëntie.

Van alle acht enzymen is dit enzym het meest gevoelig voor de toxische werking van lood.11 In 1979 is voor het eerst een aangeboren deficiëntie van ?-ALA-dehydratase beschreven bij een patiënt met acute porfyrie. Het gen voor het enzym is gelokaliseerd op chromosoom 9.12 Er zijn zowel homozygoten met een resterende enzymactiviteit van minder dan 5,13 als heterozygoten met een resterende enzymactiviteit van 50 beschreven.14

Porfobilinogeen(PBG)-deaminasedeficiëntie (acute intermitterende porfyrie; AIP).

Deze aandoening wordt gekarakteriseerd door acute porfyrie. De meest voorkomende symptomen zijn: buikpijn, soms leidend tot verschijnselen zoals bij acute buik (bij 95 van patiënten), braken (bij 60), obstipatie (bij 60), neuropathie (bij 60), tachycardie (bij 60) en psychische symptomen (bij 50). Ook wordt nog wel eens het syndroom van de ‘inappropriate’ secretie van antidiuretisch hormoon (ADH) gezien. Helaas worden nog steeds patiënten ten onrechte geopereerd, omdat ‘acute buik’ wordt vermoed. De sterfte als gevolg van een acute aanval bij niet-herkennen hiervan ligt bij de 15-20.15 Aanvallen worden vaker gezien bij vrouwen, meestal in hun tweede en derde decennium. Uitlokkende factoren zijn geneesmiddelengebruik,16 alcohol, infecties en vasten. Endocriene factoren spelen ook een rol: de aanvallen komen vooral premenstrueel voor.

– Laboratoriumdiagnostiek verloopt volgens figuur 2. Centraal staat de bepaling van het ?-ALA- en het PBG-gehalte in de urine. Ook kan de activiteit van PBG-deaminase in erytrocyten bepaald worden.

– AIP is een autosomaal-dominant overervende aandoening. Het gen voor PBG-deaminase is gelokaliseerd op chromosoom 11.17 Door bepaling van de PBG-deaminase-activiteit in erytrocyten is het mogelijk dragers op te sporen, omdat bij hen de excretie van ?-ALA en PBG vaak normaal is.10 Uit immunologische onderzoekingen blijkt een heterogeniteit van het enzymdefect te bestaan.218 Er zijn vier varianten te onderscheiden op grond van de enzymactiviteit en de immunologische reactiviteit van PBG-deaminase in erytrocyten (tabel 2). In geval van type I gaat een 50 verminderde enzymactiviteit gepaard met een 50 verminderde immunologische reactiviteit. Type II en III onderscheiden zich doordat op basis van onderzoekingen naar de immunologische reactiviteit veel meer enzymeiwit aanwezig lijkt te zijn dan uit onderzoekingen naar de enzymactiviteit naar voren komt. Dit veronderstelt een toegenomen hoeveelheid inactief enzym. Er zijn enkele families met AIP volgens klinische en biochemische criteria (?-ALA- en PBG-gehalte verhoogd) waarbij in erytrocyten geen deficiëntie van PBG-deaminase kan worden vastgesteld, maar in hepatocyten wel (type IV). Inmiddels is een aantal puntmutaties van het enzym gekarakteriseerd bij enkele families met AIP.2

– Bij de behandeling van patiënten met AIP is het van belang dat patiënten ter voorkoming van een aanval een lijst van niet-toegestane geneesmiddelen bezitten en geïnstrueerd zijn over de symptomen van een acute aanval. Infecties dienen snel behandeld te worden. Bij een aanval is het van belang een goede vochtinname te garanderen en eventuele elektrolytstoornissen te behandelen. Koolhydraten kunnen de inductie van ?-ALA-synthetase verminderen; toediening van ten minste 300 g koolhydraten per dag is wenselijk.19 Tachycardie kan met propranolol worden behandeld, misselijkheid en braken met chloorpromazine, en hevige pijn met pethidine. Een belangrijke aanwinst voor de acute behandeling en voor de preventie van een aanval is hematine, intraveneus toegediend in een dosering van 3-4 mg per kg lichaamsgewicht.20 Hematine veroorzaakt in de lever een repressie van het snelheidbepalende ?-ALA-synthetase.

Uroporfyrinogeen(URO)-III-synthetase (congenitale erytropoëtische porfyrie (CEP; ziekte van Günther).

Bij een deficiëntie van URO-III-synthetase wordt een overmaat URO-I gevormd dat in tegenstelling tot URO-III niet omgezet kan worden in het eindprodukt haem.3 CEP komt zelden voor: tot 1972 is bij 60 patiënten CEP geconstateerd.

– CEP is een autosomaal-recessieve aandoening met symptomen bij een resterende enzymactiviteit van minder dan 20.21 Vrijwel altijd betreft het kinderen, maar onlangs zijn ook bij enkele volwassenen mildere symptomen waargenomen.22

– Het klinische beeld wordt veroorzaakt door porfyrine-overproduktie, vooral in erytroïde cellen. Door hemolyse komen porfyrinen in de circulatie die vooral worden opgenomen in tanden, botten en huid. Na blootstelling aan UV-licht ontstaan blaren die genezen met mutilerende littekens. Tevens worden hepatosplenomegalie en beschadiging van het oog gevonden.23

– De diagnose wordt gesteld op grond van klinische symptomen (o.a. fluorescentie van de tanden) en van urine-onderzoek (URO-I-gehalte verhoogd) (figuur 3).24

– Een effectieve behandeling is er niet; de meeste patiënten worden niet ouder dan 20 jaar. Van belang is elke blootstelling aan zonlicht te vermijden. Splenectomie kan de hemolyse doen verminderen en soms de fotosensibiliteit verbeteren. Ook zou transfusie van grote hoeveelheden bloed (‘hypertransfusie’)25 of toediening van hematine26 voor sommige patiënten effectief zijn.

Uroporfyrinogeen (URO)-decarboxylasedeficiëntie (porphyria cutanea tarda; PCT).

PCT is de meest voorkomende vorm van porfyrie vooral bij mannen.10 Het klinische beeld wordt bepaald door cutane symptomen: bullae op de handrug en in het gezicht die genezen met korstvorming, maar zonder mutilatie, en hypertrichosis en milia.27 Ook in de lever ontstaan afwijkingen. Karakteristiek zijn ijzerstapeling en naaldachtige structuren in de hepatocyten, mogelijk uroporfyrinen.28 Het risico van hepatocellulair carcinoom is bij PCT verhoogd en varieert in verschillende onderzoekingen van 429 tot 4730 (dit laatste komt uit een autopsie-onderzoek). Vier vormen van PCT kunnen worden onderscheiden:

– Toxische PCT, geïnduceerd door chemische stoffen, zoals het meest bekende hexachloorbenzeen, een insekticide.31

– Sporadische PCT, de meest voorkomende vorm, zou niet erfelijk zijn.3 Een recent onderzoek doet echter toch een erfelijke component vermoeden.32 Het enzymdefect zou beperkt zijn tot de lever. Factoren die symptomen kunnen induceren, zijn alcoholgebruik, oestrogenen en ijzerstapeling.3 Na behandeling ontstaat er een remissie en wordt de URO-decarboxylase-activiteit in de lever weer normaal.

– Familiaire PCT, een autosomaal-dominant overervende aandoening, met resterende URO-decarboxylase-activiteit van 50. Het enzymdefect wordt behalve in levercellen ook in erytroïde cellen gevonden. Symptomen worden door dezelfde factoren geïnduceerd als bij sporadische PCT. Het verschil met sporadische PCT is dat bij afwezigheid van symptomen de enzymactiviteit rond 50 van normaal blijft.33

– Hepato-erytropoëtische porfyrie (HEP) is onlangs beschreven en is de homozygote vorm van URO-decarboxylasedeficiëntie (enzymactiviteit minder dan 10). In tegenstelling tot familiaire PCT komen bij HEP de symptomen reeds op jonge leeftijd voor.34 Het gen voor URO-decarboxylase is gelokaliseerd op chromosoom 1.35 Kort geleden zijn de eerste gegevens over een mutatie bij een patiënt met HEP gepubliceerd.36

– De diagnose PCT wordt gesteld op grond van onderzoek van urine, waarin een toegenomen hoeveelheid URO(-III) wordt gevonden (zie figuur 3). Een van de intrigerende aspecten van PCT is, dat bij 75 van de patiënten een overmaat aan ijzer in de lever aanwezig is.37 De betekenis van ijzer in de pathogenese is op dit ogenblik onderwerp van studie.

– Behandeling. Bij symptomen dient patiënten geadviseerd te worden zonlicht te vermijden en alcoholgebruik te staken. Tevens dient een alternatief voor oestrogenen gezocht te worden. Thans worden patiënten in de symptomatiszhe fase behandeld met flebotomieën, maar ook preventief ter voorkoming van een aanval wordt deze ingreep toegepast. Het effect van deze behandeling berust waarschijnlijk op het feit dat ijzer aan de lever wordt onttrokken. Men begint met het afnemen van 500 ml bloed om de 1-2 weken. In het algemeen dient het ferritinegehalte in het serum onder de 50 µgl gehouden te worden.9 Soms wordt chloroquine voorgeschreven in een lage dosering van tweemaal per week 100 mg. Dit middel verhoogt de uitscheiding van uroporfyrinen. Een nadeel van deze behandeling is dat een verbetering soms door een periode van verslechtering van cutane symptomen wordt voorafgegaan. Een hoge dosering van chloroquine bij PCT veroorzaakt leverbeschadiging.38

Coproporfy rinogeen(COPRO)-oxydasedeficiëntie (hereditaire coproporfyrie; HCP).

HCP geeft symptomen zoals acute porfyrie. Bij een minderheid van de patiënten ontstaat tevens cutane porfyrie tijdens een aanval, maar niet tussen de aanvallen door. De aanvallen worden door dezelfde factoren geïnduceerd als bij AIP.10

– De diagnose wordt gesteld op grond van onderzoek van urine en faeces: in faeces is het COPRO-gehalte verhoogd en in urine zowel het ?-ALA- als het PBG-gehalte (zie figuren 2 en 3). HCP is een autosomaaldominante aandoening met een resterende enzymactiviteit van 50. Symptomen doen zich voor na de puberteit.39 Er zijn ook patiënten die homozygoot zijn en een enzymactiviteit hebben van 2.40 De behandeling is als die van AIP.10

Protoporfyrinogeen(PR OTO)-oxydasedeficiëntie (porphyria variegata; PV).

PV wordt vooral gezien in ZuidAfrika, waar het een prevalentie heeft van 3 op de 1000 blanken.41 Ook elders wordt de aandoening aangetroffen. Patiënten in Zuid-Afrika zijn nazaten van twee Nederlandse in 1688 in Zuid-Afrika getrouwde emigranten, Adriaantje Jacobs van den Berg en Gerrit Jansz. van Veldkamp. Vier van hun kinderen hadden porfyrie.41

– De aandoening wordt autosomaal-dominant overgeërfd en de enzymactiviteit bij patiënten bedraagt 50.42 Inmiddels zijn enkele homozygote porphyria variegata-patiënten beschreven.43

– Het klinische beeld is dat van acute porfyrie.10 Bovendien worden tot bij 85 der patiënten cutane symptome waargenomen zowel tijdens als buiten een acute aanval.44 In tegenstelling tot HCP zijn er veel patiënten die alleen cutane symptomen hebben en nooit een aanval van acute porfyrie. De cutane symptomen zijn niet te onderscheiden van die bij PCT, maar komen op jeugdiger leeftijd voor.10

– De diagnose berust op het vinden van een toegenomen hoeveelheid protoporfyrine in de faeces en tijdens een acute aanval een verhoogd ?-ALA- en PBG-gehalte in de urine (zie figuren 2 en 3).

– De behandeling van acute porfyrie is gelijk aan die van AIP en van de cutane symptomen van PCT.10

Ferrochelatasedeficiëntie (etrytropoëtische protoporfyrie; EPP).

Een deficiëntie van ferrochelatase leidt tot een cutane porfyrie die meestal op de kinderleeftijd ontstaat. Er ontstaan urticaria en erytheem na blootstelling aan UV-licht. Uiteindelijk kan een oppervlakkige verlittekening overblijven.45 Erytrocyten zijn de voornaamste bron van porfyrine-overproduktie bij EPP. Er worden ook porfyrinen in hepatocyten gevonden, hetgeen bij sommige patiënten leidt tot leverbeschadiging. Ook is er een verhoogde frequentie van galstenen.46

– De diagnose wordt gesteld op grond van onderzoek van de hoeveelheid PROTO in erytrocyten en in faeces (zie figuur 3). De aandoening wordt autosomaal-dominant overgeërfd. Er is een duidelijke klinische variabiliteit in de klinische expressie van EPP.10 De enzymactiviteit is verlaagd in erytroïde cellen, lymfoblasten en fibroblasten.47

– Het is van belang om zonlicht te vermijden en bij blootstelling aan zonlicht een goede sunscreen te gebruiken. Onlangs zijn gunstige resultaten beschreven van de behandeling met chenodesoxycholzuur48 en van plasmaferese met bloedtransfusie.49

CONCLUSIE

Over de verschillende ziektebeelden ten gevolge van een enzymdeficiëntie in de haemsynthese is de afgelopen jaren veel bekend geworden.

Acute porfyrie.

Voor de medicus practicus is het van belang het syndroom van acute porfyrie te herkennen om een adequate behandeling in te stellen en om familieleden van patiënten te screenen. Dragers van een vorm van acute porfyrie dienen goed geïnformeerd te worden en een lijst bij zich te dragen van medicamenten die vermeden dienen te worden. Diagnostiek bij verdenking op acute porfyrie kan geschieden met behulp van figuur 2.

Tijdens een aanval van acute porfyrie zullen zowel de gehalten b-aminolevulinezuur (6-ALA) en porfobilinogeen (PBG) in de urine verhoogd zijn, maar ook tussen aanvallen door kunnen deze gehalten verhoogd zijn (vooral bij acute intermitterende porfyrie (AIP), minder bij hereditaire coproporfyrie (HCP) en porphyria variegata (PV)). Op statistische gronden is in Nederland bij acute porfyrie de kans op AIP het grootst. HCP en PV zijn in Nederland zeldzamer; een deficiëntie van ?– ALA-dehydratase is in Nederland nog nooit waargenomen (wel in België). Een onderscheid tussen de verschillende vormen van acute porfyrie kan gemaakt worden op grond van de aan- of afwezigheid van cutane symptomen (wel bij HCP en PV, niet bij AIP), door onderzoek van urine en faeces op porfyrinen (bij HCP en PV), en door het verrichten van een enzym-assay.

Cutane porfyrie.

De verschillende vormen van cutane porfyrie worden onderscheiden op grond van de cutane symptomen en door onderzoek van urine, faeces en erytrocyten op porfyrinen (zie figuur 3). In Nederland is de meest frequente vorm van cutane porfyrie porphyria cutanea tarda.

Het is in de toekomst te verwachten dat met verdere uitbreiding van de kennis op moleculair-biochemisch terrein betere diagnostische mogelijkheden en misschien zelfs effectievere therapeutische mogelijkheden beschikbaar komen.

Literatuur

  1. Stokvis BJ. Over twee zeldzame kleurstoffen in de urinevan zieken. NedTijdschr Geneeskd 1889; 33(II): 409-17.

  2. Grandchamp B, Nordmann Y. Enzymes of the heme-biosynthesispathway. Recent advances in molecular genetics. Semin Hematol 1988; 25:303-11.

  3. Bottomley SS, Muller-Eberhard U. Pathophysiology of hemesynthesis. Semin Hematol 1988; 25: 282-302.

  4. Elder GH. Enzymatic defects in porphyria: an overview.Semin Liver Dis 1982; 2: 87-99.

  5. Grandchamp B, Verneuil H de, Beaumont C, Chretien S, WaltaO, Nordmann Y. Tissue-specific expression of porphobilinogen deaminase. Twoiso-enzymes from a single gene. Eur J Biochem 1987; 162: 105-10.

  6. Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. Thehistory, classification, and incidence of the porphyrias. In: Diseases ofporphyrin metabolism. New York: Plenum, 1987: 1-20.

  7. Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. The acuteporphyrias. In: Diseases of porphyrin metabolism. New York: Plenum, 1987:73-117.

  8. Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A.Pathogenesis of neuropathy of acute porphyria. In: Diseases of porphyrinmetabolism. New York: Plenum, 1987: 119-37.

  9. Magnus IA. Cutaneous porphyria. Clin Haematol 1980; 9:273-302.

  10. Kappas A, Sassa S, Anderson KE. The porphyrias. In:Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, Goldstein JL, Brown MS, eds. Themetabolic base of inherited disease. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 193:1301-84.

  11. Sassa S, Granick S, Kappas A. Environmental chemical andgenetic effects on heme biosynthesis in the human red cell. Ann NY Acad Sci1975; 244: 419-40.

  12. Eiberg H, Mohr J, Nielsen L. Delta-aminolevulinatedehydrase: synteny with ABo-AKI-ORM (and assignment to chromosome 9). ClinGenet 1983; 23: 150-4.

  13. Doss M, Tiepermann R von, Schneider J, Schmid H. New typeof hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittentclinical manifestations. Klin Wochenschr 1979; 57: 1123-7.

  14. Bird TD, Hamernyik P, Nutter JY, Labbe RF. Inheriteddeficiency of delta aminolevulinic acid dehydrase. Am J Hum Genet 1979; 31:662-8.

  15. Elder GH. Clinical disorders of porphyrin metabolism(Symposium). Ann R Coll Phys Surg Can 1984; 17: 605-7.

  16. Moore MR, Disler PB. Drug-induction of the porphyrias.Adverse Drug React Acute Poisoning Rev 1983; 12: 833-5.

  17. Meisler M, Wanner L, Eddy RE, Shows TB. The UPS locusencoding uroporphyrinogen I synthase is located on human chromosome 11.Biochem Biophys Res Commun 1980; 95: 170-6.

  18. Wilson JHP, Rooy WFM de, Velde K te. Acute intermittentporphyria: heterogenity of the enzyme porphobilinogen deaminase. Neth J Med1986; 29: 393-9.

  19. Tschudy DP, Welland FH, Collins A, Hunter G. The effectof carbohydrate feeding on the induction of delta-aminolevulinic acidsynthetase. Metabolism 1964; 13: 396-406.

  20. McColl KE, Moore MR, Thompson GG, Goldberg A. Treatmentwith hematin in acute hepatic porphyria. Q J Med 1981; 198: 161-74.

  21. Tsai S-F, Bishop DF, Desnick RJ. Coupled-enzyme anddirect assays for uroporphyrinogen III synthase. Activity in humanerythrocytes and cultured lymphocytes. Anal Biochem 1987; 166:120-33.

  22. Deybach JC, Verneuil H de, Phung N, Nordmann Y, PuissantA, Boffety B. Congenital erythropoietic porphyria (Gunther's disease):enzymatic studies on two cases of late onset. J Lab Clin Med 1981; 97:551-8.

  23. Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. Congenitalporphyria. In: Diseases of porphyrin metabolism. New York: Plenum, 1987:213-226.

  24. Nordmann Y, Deybach JC. Congenital erythropoieticporphyria. Semin Liver Dis 1982; 2: 154-63.

  25. Haining RG, Cowger ML, Labbe RF, Finch CA. Congenitalerythropoietic porphyria. II. The effects of induced polycythemia. Blood1970; 36: 297-309.

  26. Watson CJ, Bossenmaier I, Cardinal R, Petryka ZJ.Repression by hematin of porphyrin biosynthesis in erythrocyte precursors incongenital erythropoietic porphyria. Proc Natl Acad Sci USA 1974; 71:278-82.

  27. Mascaro JM, Lecha M, Herrero C, Muniesa AM. New aspectsof porphyrias. Curr Probl Dermatol 1985; 13: 11-32.

  28. Waldo ED, Tobias H. Needle-like cytoplasmic inclusions inthe liver in porphyria cutanea tarda. Arch Pathol 1973: 96: 368-71.

  29. Cortes JM, Oliva H, Paradinas FJ, Hernandez-Guio C. Thepathology of the liver in porphyria cutanea tarda. Histopathology 1980; 4:471-85.

  30. Kordac V. Frequence of occurrence of hepatocellularcarcinoma in patients with porphyria cutanea tarda in longterm follow-up.Neoplasia 1972; 19: 135-42.

  31. Dogramraci I. Porphyria tunica (cutaneous porphyria) inSoutheastern Turkey. General considerations. Turk J Pediatr 1962; 4:129-31.

  32. Kushner JP, Edwards CQ, Dadone MM, Skolnick MH.Heterozygosity for HLA-linked hemochromatosis as a likely cause of thehepatic siderosis associated with sporadic porphyria cutanea tarda.Gastroenterology 1985; 88: 1232-8.

  33. Kushner JP, Barbuto AJ, Lee GR. An inherited enzymaticdefect in porphyria cutanea tarda. Decreased uroporphyrinogen decarboxylaseactivity. J Clin Invest 1976; 58: 1089-97.

  34. Elder GH, Smith SG, Herrero C, et al.Hepatoerythropoietic porphyria: a new uroporphyrinogen decarboxylase defector homozygous porphyria cutanea tarda? Lancet 1981: i: 916-9.

  35. Verneuil H de, Grandchamp B, Foubert C, et al. Assignmentof the gene for uroporphyrinogen decarboxylase to human chromosome 1 bysomatic cell hybridization and specific enzym immunoassay. Hum Genet 1984;66: 202-5.

  36. Verneuil H de, Grandchamp B, Beaumont C, Picat C,Nordmann Y. Uroporphyrinogen decarboxylase structural mutant (Gly 281-Glu) ina case of porphyria. Science 1986; 234: 732-4.

  37. Lundvall O, Weinfeld A, Lundin P. Iron storage inporphyria cutanea tarda. Acta Med Scand 1970; 188: 37-53.

  38. Sweeney G. Porphyria cutanea tarda, or theuroporphyrinogen decarboxylase deficiency diseases. Clin Biochem 1986; 19:3-15.

  39. Elder GH, Evans JO, Thomas N. The primary enzyme defectin hereditary coproporphyria. Lancet 1976; ii: 1217-9.

  40. Grandchamp B, Phung N, Nordmann Y. Homozygous case ofhereditary coproporphyria. Lancet 1977; ii: 1348-9.

  41. Dean G. The porphyrias: a study of inheritance andenvironment. 2nd ed. Turnbridge Wells: Pitman, 1971.

  42. Brenner DA, Bloomer JR. The enzymatic defect in porphyriavariegata. N Engl J Med 1980; 302: 765-9.

  43. Murphy GM, Hawke JLM, Magnus IA, Barret DF, Elder GH,Smith SG. Homozygous variegate porphyria: two similar cases in unrelatedfamilies. JR Soc Med 1986; 79: 361-3.

  44. Eales L, Day RS, Blekkenhorst GH. The clinical andbiochemical fetures of variegate porphyria: an analysis of 300 cases studiedat Groote Schuur Hospital, Cape Town. Int J Biochem 1980; 12:837-53.

  45. Harber LC, Poh-Fitzpatrick MB, Walther RR, Grossman ME.Cutaneous aspects of the porphyrias. Acta Derm Venereol 1982; 100 (suppl):9-15.

  46. Bloomer JR. The liver in protoporphyria. Hepatology 1988;8: 402-7.

  47. Bloomer JR. Protoporphyria. Semin Liver Dis 1982; 2:143-53.

  48. Hattum J van, Baart de la Faille H, Berg JWO van den,EdixhovenBosdijk A, Wilson JHP. Chenodeoxycholic acid therapy inerythrohepatic protoporphyria. J Hepatol 1986; 3: 407-12.

  49. Wijk HJ van, Hattum J van, Baart de la Faille H, Berg JWOvan den, Edixhoven-Bosdijk A, Wilson JHP. Blood exchange and transfusiontherapy for acute cholestasis in protoporphyria. Dig Dis Sci 1988; 33:1621-5.