De pathofysiologie van perinatale asfyxie en cerebrale beschadiging
Open

Klinische les
19-08-1995
H.H. de Haan

Dames en Heren,

Zuurstofgebrek bij de foetus tijdens de geboorte is een dramatische gebeurtenis. Nadat de diagnose is gesteld, vindt reanimatie plaats, wordt de pasgeborene overgebracht naar de afdeling Neonatologie, geobserveerd, bewaakt en eventueel verder behandeld.1 De aanvankelijke schrik bij de ouders en de hulpverlener maakt plaats voor angst dat het kind een beschadiging heeft opgelopen. De volgende drie casussen laten zien dat de uitkomst na ernstig perinataal zuurstoftekort sterk varieert. Naar aanleiding van deze casuïstiek bespreek ik de pathofysiologie van foetale asfyxie en het ontstaan van cerebrale schade na asfyxie. Tevens komt de rol van vrije zuurstofradicalen ter sprake, die de cerebrale schade kunnen verergeren. In dit kader zal ik de wenselijkheid van reanimatie met 21 in plaats van met 100 zuurstof beargumenteren.

De eerste zwangerschap van de moeder van patiënt A verliep ongestoord tot een amenorroeduur van 33 57 weken. Toen trad spontaan vaginaal bloedverlies op en er ontstond hypertonie van de uterus. Vanwege tekenen van foetale nood en omdat een solutio placentae werd vermoed, werd met spoed een sectio caesarea verricht. Patiënt A werd geboren, een jongen van 2180 g (P50-P75), met een Apgar-score van 1, 5 en 7 na resp. 1, 5 en 10 min. De pH van het arteriële navelstrengbloed bedroeg 6,81 met een baseoverschot van -24,4 mmoll, de veneuze pH was 6,87 met een baseoverschot van -21,3 mmoll. De placenta had voor een deel losgelaten en post partum ontstonden bij de moeder lichte stollingsstoornissen, passend bij een solutio placentae. Direct na de geboorte werd het kind gereanimeerd, geïntubeerd en werd een NaHCO3-oplossing van 4,2 gegeven ter behandeling van de acidemie. Beademing met 100 zuurstof bleek noodzakelijk om een redelijke saturatie te waarborgen. Ondanks inotropische ondersteuning met dopamine en isoprenaline bleef patiënt hypotensie houden. Er ontstond een ernstig linker-ventrikelfalen met minimaal hartminuutvolume, ondanks normale cardiale anatomie (vastgesteld met echo-Doppler-onderzoek). De perifere perfusie nam af, er ontstonden anurie en progressieve metabole acidose. Adequate oxygenatie bleek niet mogelijk en in overleg met de ouders werd besloten een abstinerend beleid te voeren. Drieëntwintig uur na de geboorte overleed patiëntje. Obductie werd niet toegestaan.

De moeder van patiënt B werd wegens preëxistente hypertensie in haar zwangerschap door een gynaecoloog begeleid. Zij was II-gravida, 0-para (zij had 1 maal abortus provocatus ondergaan) en de zwangerschap verliep ongestoord tot een amenorroeduur van 34 67 weken, toen een vroegtijdige partus optrad. De ontsluiting verliep traag en werd als zeer pijnlijk ervaren. Na epidurale analgesie verdween de pijn volledig en bereikte de aanstaande moeder na een totaal ontsluitingstijdperk van 24 h volledige ontsluiting. Het cardiotocogram was acceleratief en goed variabel. De epidurale analgesie werd gestaakt en er werd gewacht op persdrang. Tijdens het meepersen ontstonden aanzienlijke variabele deceleraties op het cardiotocogram. Een dergelijk fenomeen doet navelstrengocclusie tijdens de wee vermoeden. Om deze reden werd de baring met behulp van een ongecompliceerd verlopende forcipale extractie getermineerd. Patiënt B was een jongen van 2580 g (P75-P90), met Apgar-score 2, 7 en 7 na respectievelijk 1, 5 en 10 min. De arteriële navelstlreng-pH was 6,88 met een baseoverschot van -23,0 mmoll, de veneuze pH was 6,90 met een baseoverschot van -21,0 mmoll. Het kind werd kortdurend met masker en ballon beademd, eenmalig vond een metabole correctie plaats met 4,2 NaHCO3-oplossing.

Bij neurologisch onderzoek direct post partum viel hypertonie op. Vanaf de 5e dag veranderde dit in een gegeneraliseerde hypotonie met hypokinesie, afwezigheid van zuig- en slikreflexen en een tonusverschil ten nadele van rechts. Aanvankelijk toonde het gemaakte elektroencefalogram (EEG) geen cerebrale activiteit, later ontstonden ‘burst’-suppressiepatronen en nog later multifocale, deels epileptogene irritatieve afwijkingen. Op grond van deze bevindingen werd gestart met fenobarbital, vanaf de 7e dag werd fenytoïne toegevoegd. Echografisch onderzoek van het cerebrum werd 3 maal verricht en gaf een normaal beeld, maar op de vervaardigde CT-scan op de 19e dag werden diffuse hypodensiteiten in de witte stof gezien, passend bij infarcering. Tevens werden hemorragische infarcten opgemerkt ter hoogte van de beide basale ganglia. Na 6 weken volgde ontslag. Inmiddels is patiëntje 3 jaar oud, verblijft 's nachts thuis en overdag in een medisch kinderdagverblijf. Hij heeft ernstige encefalopathie met extreme hypertonie: bij elke manipulatie schiet hij in een extensiepatroon waardoor er een dreiging is van deformiteitontwikkeling. De tetraplegie is links sterker dan rechts, hij heeft slikstoornissen, tongprotrusie, de reactie op visuele prikkels is beperkt en discontinu. Af en toe heeft hij epileptische aanvallen.

De moeder van patiënt C was II-gravida, I-para en werd bij een amenorroeduur van 35 57 weken verwezen door haar verloskundige in verband met vroegtijdig gebroken vliezen en vaginaal bloedverlies. Bij aankomst op de verloskamer werden hypertonie van de uterus en persisterende foetale bradycardie geconstateerd. Er werd met spoed een sectio caesarea verricht, waarbij patiënt C werd geboren, een jongen van 2560 g (P50). De Apgar-score bedroeg 1, 7 en 8 na respectievelijk 1, 5 en 10 min, de arteriële navelstreng-pH was 6,78 met een baseoverschot van -28,2 mmoll, de veneuze pH was 6,79 met een baseoverschot van -27,3 mmoll. Bij de sectio caesarea viel het op dat er vele stolsels in utero aanwezig waren en dat de placenta geheel los lag. Direct post partum werd patiëntje geïntubeerd en kortdurend beademd met maximaal 40 zuurstof. Behandeling van de acidemie bleek niet nodig, daar hij vlot herstelde. Aanvankelijk had hij lichte hypotonie ten nadele van de linker lichaamshelft. Patiëntje had normale symmetrische grijpreflexen en een krachtige zuigreflex. Echoscopisch onderzoek van de schedel en het vervaardigde EEG toonden geen afwijkingen. De 13e dag post partum kon patiëntje worden ontslagen. Bij neurologische controle na twee maanden en na een jaar werden geen afwijkingen meer gevonden.

Enkele jaren geleden werd in het Tijdschrift besproken wanneer een schijnbaar zinloze resuscitatie na perinatale asfyxie gestaakt zou kunnen worden.1 Tevens werd de waarde van een aantal prognostische factoren bij de voorspelling van latere cerebrale schade geanalyseerd.2 De pathofysiologie van foetale asfyxie en de pathogenese van neuronschade als gevolg van perinataal zuurstoftekort bleven echter onderbelicht.

Foetaal zuurstoftekort leidt tot anaërobe glycolyse, afbraak van adenosine-trifosfaat (ATP) en vorming van lactaat. Acuut zuurstofgebrek geeft chemoreceptorprikkeling en activeert zowel de parasympathicus als de sympathicus.3 Door vagusprikkeling ontstaat bradycardie. De sympathicusactivering leidt tot hypertensie, baroreceptorprikkeling en een versterking van de door de N. vagus gemedieerde bradycardie.4 Daarnaast ontstaat als gevolg van sympathicusactivering een herverdeling van het foetale bloed: in een poging het zuurstofaanbod in de cruciale organen constant te houden worden het myocard, het cerebrum en de bijnieren beter doorbloed. Dit bloed wordt onttrokken aan op dat moment minder belangrijke weefsels zoals de lever, het maag-darmkanaal, de huid en de spieren.5 Niet alleen het hartminuutvolume wordt herverdeeld, maar ook wordt goed geoxygeneerd bloed uit de ductus venosus direct door het foramen ovale gedirigeerd om zo het myocard en de hersenen van zuurstofrijk bloed te voorzien.6 Langdurige asfyxie leidt tot een verhoogde serumconcentratie van catecholaminen en vasoactieve hormonen, die op hun beurt het cardiovasculaire systeem beïnvloeden.7

De overkoepelende organisaties van obstetrici en neonatologen in de Verenigde Staten stelden 4 criteria op waaraan voldaan moet zijn om een vastgestelde neurologische beschadiging te mogen wijten aan perinatale asfyxie. Er dient dan sprake te zijn van: ernstige metabole of gemengde acidemie (arteriële navelstreng-pH < 7,00); een Apgar-score ? 3 na 5 min; neonatale neurologische afwijkingen zoals hypotonie, epileptische activiteit of coma; en schade in meerdere organen, waarbij te denken valt aan oligurie, pulmonale hypertensie, leverfunctieafwijkingen, necrotiserende enterocolitis, trombocytopenie, diffuse intravasculaire stolling, retinopathie en zelfs myocardiopathie.8

Indien na asfyxie schade bij het kind optreedt, zijn meestal verschillende organen aangedaan. Een groot deel van de morbiditeit komt echter op rekening van de hersenschade. Wij beperken ons derhalve tot de effecten van asfyxie op de hersenen. Uit de figuur blijkt de diversiteit van variabelen die hierbij een rol spelen.9 In principe kunnen de cerebrale reacties na asfyxie in twee fasen verdeeld worden. Aanvankelijk neemt de doorbloeding toe, waarbij de fylogenetisch oudste hersendelen, zoals het verlengde merg en de thalamische kernen, het meeste bloed ontvangen.10 In de tweede fase is het zuurstofaanbod onvoldoende en zal zenuwschade optreden. Irreversibele schade gaat samen met een verstoring in de energiestatus van de hersenen.11 Het anaërobe metabolisme resulteert in een snelle afname van de hoeveelheid beschikbaar ATP. Indien de ATP-hoeveelheid onvoldoende is voor goed functioneren van de Na-K-pomp kan de intracellulaire homeostase niet worden gehandhaafd. Het verschil in ionenconcentraties tussen neuron en extracellulair compartiment leidt tot een influx van Na- en Ca2-ionen, en een efflux van K-ionen. Om cellulaire acidose te beperken, worden H tegen Na-ionen omgewisseld, leidend tot nog hogere concentraties intracellulair Na. Dit resulteert vervolgens in waterinflux in het neuron, microscopisch zichtbaar als cytotoxisch oedeem.12 De toegenomen hoeveelheid Ca2 in de neuronen induceert enzymactivering (lipasen, proteasen en endonucleasen), met als gevolg beschadiging van de celstructuur.13 Daarnaast veroorzaken deze enzymen afbraak van membraanfosfolipiden, waardoor arachidonzuurproduktie plaatsvindt. Arachidonzuur wordt gemetaboliseerd tot prostaglandinen en leukotriënen. Prostaglandinen staan aan de basis van een uitgebalanceerd evenwicht van vasodilatatie en -constrictie.11 Leukotriënen kunnen omgezet worden, waarbij uiterst schadelijke vrije zuurstofradicalen ontstaan.14

Deze radicalen worden eveneens gevormd wanneer na de periode van asfyxie weer zuurstof toegevoegd wordt aan weefsel waarin een hoge concentratie hypoxanthine aanwezig is. Dit hypoxanthine ontstaat na defosforilering van ATP. Door het enzym xanthine-oxydase wordt hypoxanthine omgezet in xanthine en bij de afbraak hiervan komen zuurstofradicalen vrij.15 Deze radicalen werken direct membraanbeschadigend, maar ook indirect, doordat membraanfosfolipiden worden afgebroken tot arachidonzuur. Het arachidonzuur is het substraat voor de produktie van prostaglandinen en leukotriënen en zo wordt de eerder beschreven kettingreactie gaande gehouden. In dierexperimenteel onderzoek bleek de hoeveelheid hypoxanthine in de liquor cerebrospinalis na asfyxie inderdaad gecorreleerd te zijn met de hoeveelheid aanwezige microscopische hersenschade.16

In eerste instantie lijkt het wellicht logisch na perinataal zuurstoftekort te reanimeren met een overdosis zuurstof. Welbeschouwd is de oorzaak van de hypoxemie echter een verslechterde gasuitwisseling in de placenta. Hyperoxygenatie van de neonatale longen zal derhalve slechts nodig zijn indien de longfunctie van het kind onvoldoende is om met 21 zuurstof een goede oxygenatie te bereiken (zoals bij patiënt A). Bij à terme geboren kinderen zal de longfunctie in het algemeen dusdanig zijn dat ook met 21 zuurstof een adequate saturatie bereikt kan worden. De hoeveelheid gevormde vrije zuurstofradicalen blijft dan beperkt tot een niveau waarop de van nature aanwezige radicalenvangers (enzymen, cholesterol, vitaminen) optimaal functioneren.17 De posthypoxische reoxygenatieschade blijft op deze manier zo klein mogelijk.18 In dierexperimenteel onderzoek leverde resuscitatie met 21 in plaats van 100 zuurstof geen slechtere resultaten op voor wat betreft bloeddruk, hartfrequentie of histologische hersenschade, hetgeen de wenselijkheid onderstreept direct post partum te reanimeren met niet meer dan 21 zuurstof.19

Uit de besproken figuur zal duidelijk zijn dat de definitieve uitkomst na perinatale asfyxie afhangt van een groot aantal factoren. Hierbij spelen niet alleen de ernst en de duur van de asfyxie een belangrijke rol, maar ook de cerebrale en cardiovasculaire ontwikkeling van de foetus op dat moment (die is afhankelijk van de zwangerschapsduur), de vakkundigheid waarmee de reanimatie wordt verricht en de therapie naderhand. Tevens lijkt de bloeddruk van groot belang. Indien de tensie daalt onder het autoregulatieniveau neemt de cerebrale en cardiale doorbloeding af en zal dientengevolge meer schade ontstaan.20 Navelstrengocclusie leidt tot kortdurende foetale hypertensie die gevolgd wordt door hypotensie.21 Het zou derhalve kunnen dat bij patiënt B, door de herhaaldelijke navelstrengocclusies tijdens de uitdrijving, perioden van hypotensie zijn ontstaan, waardoor ernstige hypoxische restverschijnselen ontstonden. Bij een solutio placentae zal de hypotensie pas ontstaan bij het myocardiale pompfalen in de terminale fase. Mogelijk heeft patiënt A deze hypotensieve eindfase reeds in utero bereikt, waardoor zijn prognose zeer somber werd en waren bij patiënt C ondanks een wat lagere pH en baseoverschot toch nog een adequate cerebrale en cardiale perfusie in stand gebleven. Stoornissen in het koolhydraatmetabolisme kunnen de cerebrale schade doen toenemen, daar hyperglykemie tot verergering van de lactaat-acidose leidt.22 Bij geen der patiënten werd echter een afwijkende glucosespiegel gevonden.

Dames en Heren, perinataal zuurstofgebrek is een ernstige bedreiging voor foetus en neonatus. De mate waarin dit uiteindelijk zal resulteren in blijvende schade varieert enorm en is niet voorspelbaar, zodat altijd met neonatale resuscitatie begonnen dient te worden.1 Vanwege de variatie is terughoudendheid geboden wanneer in het kraambed aan de ouders de prognose van hun a-sfyctisch geboren kind wordt toegelicht. Bij ongenuanceerde informatie zullen zij niet alleen het idee van zuurstofgebrek hun hele leven bij zich dragen, maar ook wellicht ten onrechte een groot deel van het doen en laten van het kind op latere leeftijd hiermee in verband brengen.

Bij reoxygenatie post partum is 21 zuurstof voldoen de, tenzij de neonatale longfunctie is gestoord.

Ik dank prof.dr.G.G.M.Essed, gynaecoloog, voor commentaar op het manuscript.

Literatuur

  1. Groenendaal F, Veenhoven RH, Vries LS de. Perinataleasfyxie en resuscitatie post partum: altijd starten, maar wanneer stoppen?Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:3-6.

  2. Groenendaal F, Fetter WPF, Baerts W. Onderzoek naar degevolgen van perinatale hypoxie en convulsies bij voldragen pasgeborenen.Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:1223-7.

  3. Hanson MA. The importance of baro- and chemoreflexes inthe control of the fetal cardiovascular system. J Dev Physiol1988;10:491-511.

  4. Blanco CE, Dawes GS, Walker DW. Effect of hypoxia onpolysynaptic hind limb reflexes of unanaesthetized fetal and new-born lambs.J Physiol (Lond) 1983;339:453-66.

  5. Peeters LLH, Sheldon RE, Jones MD jr, Makowski EL, MeschiaG. Blood flow to fetal organs as a function of arterial oxygen content. Am JObstet Gynecol 1979;135:637-46.

  6. Rudolph AM. The fetal circulation and its response tostress. J Dev Physiol 1984;6:11-9.

  7. Jensen A, Berger R. Fetal circulatory responses to oxygenlack review. J Dev Physiol 1991;16:181-207.

  8. American Academy of Pediatrics, American College ofObstetricians and Gynecologists. Relationship between perinatal factors andneurologic outcome. In: Poland RL, Freeman RK, editors. Guidelines forperinatal care. 3rd ed. Elk Grove Village, Ill.: American Academy ofPediatrics, 1992:221-4.

  9. Haan HH de. Fetal asphyxia, a study in preterm lambsproefschrift. Maastricht: Rijksuniversiteit Limburg,1994.

  10. Haan HH de, Reempts JLH van, Borgers M, Haan J de, VlesJSH, Hasaart THM. Possible neuroprotective properties of flunarizine infusedafter asphyxia in fetal lambs are not explained by effects on cerebral bloodflow or systemic blood pressure. Pediatr Res 1993;34:379-84.

  11. Raichle ME. The pathophysiology of brain ischemia. AnnNeurol 1983;13:2-10.

  12. Siesjö BK. Cell damage in the brain: a speculativesynthesis. J Cereb Blood Flow Metab 1981;1:155-85.

  13. Siesjö BK, Wieloch T. Cerebral metabolism inischaemia: neurochemical basis for therapy review. Br J Anaesth1985;57:47-62.

  14. Chan PH, Fishman RA. Transient formation of superoxideradicals in polyunsaturated fatty acid-induced brain swelling. J Neurochem1978;35:1004-7.

  15. McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemictissue injury review. N Engl J Med 1985;312:159-63.

  16. Haan HH de, Reempts JLH van, Vles JSH, Haan J de, HasaartTHM. Effects of asphyxia on the fetal lamb brain. Am J Obstet Gynecol1993;169:1493-501.

  17. Vannucci RC. Experimental biology of cerebralhypoxia-ischemia: relation to perinatal brain damage review.Pediatr Res 1990;27:317-26.

  18. Saugstad OD. Oxygen toxicity in the neonatal periodreview. Acta Paediatr Scand 1990;79:881-92.

  19. Rootwelt T, Loberg EM, Moen A, Oyasaeter S, Saugstad OD.Hypoxemia and reoxygenation with 21 or 100 oxygen in newbornpigs: changes in blood pressure, base deficit, and hypoxanthine and brainmorphology. Pediatr Res 1992;32:107-13.

  20. Ting P, Yamaguchi S, Barcher JD, Killens RH, Myers RE.Hypoxicischemic cerebral necrosis in midgestational sheep fetuses:physiopathologic correlations. Exp Neurol 1983;80:227-45.

  21. Mallard EC, Gunn AJ, Williams CE, Johnston BM, GluckmanPD. Transient umbilical cord occlusion causes hippocampal damage in the fetalsheep. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1423-30.

  22. Gisselsson L, Smith ML, Siesjö BK. Influence ofpreischemic hyperglycemia on osmolality and early postischemic edema in therat brain. J Cereb Blood Flow Metab 1992;12:809-16.