De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren

Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd als medicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, soms met de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dat het gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegen hartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren, nog plaats voor digoxine?

Beschouwing

Farmacodynamiek

Het farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging van de activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculaire geleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine de contractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomen intracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekracht resulteert (figuur 1).2

Figuur 1

Het werkingsmechanisme van digoxine

Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxine tot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lagere doseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmer ivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.

Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leiden tot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een groot verdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegel van digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.

Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans op digitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in de cardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.

Richtlijnen

Het gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die van atriumfibrilleren.3,4

Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers of ablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5

Europese richtlijn voor hartfalen

Voor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel met atriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden met de sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werkt dit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toe te voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximale behandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.

Europese richtlijn voor atriumfibrilleren

De richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxine aan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiënten zonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatisch atriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.

Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voor atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.

Huisartsenstandaarden

Evenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme en symptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om de ventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7

Tabel

Wanneer kan digoxine toegepast worden?

Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnen

Gegevens uit onderzoek

De patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijn ventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bij patiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een van beide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoek aangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bij patiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname van ziekenhuisopnames.8

Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheen de Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45% en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarin leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werden patiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker een intoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voor hartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten met hartfalen en een behouden ejectiefractie.10

Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn vele post-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naar atriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogere mortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg is van de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is niet met zekerheid te zeggen.11

In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie de digoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9 ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel hadden patiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias die vergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van een ziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiënten met hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12

Figuur 2

Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteit

Terug naar de casus

Wat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel? Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in het verleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goede keus om zijn hartfrequentie te verlagen.

Conclusie

In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voor patiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. De onderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie van inmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden deze patiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook een bètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.

De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, is tot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerd onderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandse dubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lage dosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten met stabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nog onbeslist.