onduidelijke consequenties voor het beleid

De JUPITER-studie over rosuvastatine en het risico op hart- en vaatziekten

Opinie
Jacobus Lubsen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A229
Abstract
Download PDF

Tijdens het congres van de American Heart Association in november 2008 werden de bevindingen van de zogenaamde JUPITER-trial gelanceerd (het acroniem staat voor ‘Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin’). In deze trial werd rosuvastatine vergeleken met placebo voor de preventie van hart- en vaatziekten bij gezonde mensen met een niet-afwijkende cholesterolwaarde, maar met een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP). Er werden 17.802 personen geïncludeerd.

Volgens een van de deelnemers aan het congres bewijst de trial de hypothese dat verlaging van de cholesterolwaarde het risico op cardiovasculaire ziekten doet afnemen bij mensen met tekenen van een vaatwandontsteking, maar zonder hoge cholesterolwaarde (Nederlandse Vereniging voor Cardiologie, Nieuwsbrief nummer 48, 13 november 2008: www.nvvc.nl/?MID=1003).

Het onderzoek werd gepubliceerd rond de tijd dat het congres plaatsvond.1 Uit de publicatie blijken echter twee belangrijke zaken: enerzijds was de registratie van de cardiovasculaire uitkomsten en van de sterfte niet compleet, anderzijds ontbreken gegevens die aantonen dat verlaging van het risico samenhangt met de verlaging van hetzij de cholesterol-, hetzij de CRP-concentratie.

Incomplete registratie van cardiovasculaire uitkomsten en sterfte

De primaire uitkomst van het JUPITER-onderzoek was het eerste optreden van óf de noodzaak van een arteriële revascularisatieprocedure, óf instabiele angina pectoris, óf een hartinfarct, óf een cerebrovasculair accident, óf sterfte door een bewezen cardiovasculaire oorzaak. Precieze definities werden niet gegeven.1 De eerst optredende complicatie bepaalde het tijdstip dat de primaire uitkomst zich voordeed, de aard ervan, én het totale aantal deelnemers bij wie de primaire uitkomst optrad. De primaire uitkomst deed zich voor bij 142 patiënten in de rosuvastatinegroep en bij 251 in de placebogroep.

Behalve in de primaire uitkomst zijn we natuurlijk ook geïnteresseerd in de incidentie van iedere cardiovasculaire uitkomst apart, in de totale sterfte en in de effecten van rosuvastatine daarop. Om die gegevens betrouwbaar te kunnen bepalen dient men de observatie na het optreden van de primaire uitkomst voort te zetten; zo kan men bijvoorbeeld nagaan of er zich na een arteriële revascularisatieprocedure nog een hartinfarct voordoet. Dat is echter in de JUPITER-trial niet gebeurd, hoewel dat in dit type onderzoek wel gebruikelijk is. De publicatie laat er geen twijfel over bestaan dat deelname aan het onderzoek werd beëindigd zodra de primaire uitkomst was opgetreden. Dit introduceert censurering van informatie in de data, die niet op te lossen is door rekentechnisch correcte bepalingen van incidentiecijfers of door kaplan-meiercurven. Noch de onderzoekers, noch de beoordelaars van de studie hebben zich kennelijk gerealiseerd dat hierdoor alle andere gegevens dan die over de primaire uitkomst niet goed te interpreteren zijn.

Wij moeten dan ook concluderen dat de JUPITER-trial vanwege de onjuiste censurering van de observatieduur geen volledig inzicht geeft in de totale cardiovasculaire morbiditeit en de sterfte in de bestudeerde populatie. Wanneer rosuvastatine de prognose na het optreden van de primaire uitkomst positief beïnvloedt, kan bovendien het effect van dit middel op bijvoorbeeld de sterfte heel wel groter zijn dan werd gerapporteerd.

Verlaging van de cholesterol- en CRP-waarden, en verlaging van het risico

In de publicatie wordt een hele pagina ingeruimd voor subgroepanalyses. Deze zijn weinig informatief, want absolute incidentiecijfers voor de primaire uitkomst bij iedere sub- en behandelingsgroep ontbreken. Daardoor is het onmogelijk om na te gaan of het gegeven waarvoor bij de subgroepanalyse gestratificeerd werd, op zich een risicofactor is. We weten nu bijvoorbeeld niet of in de trial mannen een hoger risico hadden dan vrouwen, en of de ‘body-mass index’ verband hield met het risico.

Merkwaardigerwijs worden in de publicatie zelfs geen onvolledige subgroepanalyses voor de ldl-cholesterol- en CRP-waarden gegeven. Die gegevens moeten er wel zijn. We weten dus niet of deze cruciale gegevens iets zeggen over de grootte van het relatieve behandelingseffect, en al helemaal niet of verhoogde ldl-cholesterol- en CRP-waarden in dit onderzoek inderdaad risicofactoren waren. Dat een verhoogde cholesterolconcentratie een risicofactor is, staat misschien niet ter discussie, maar het is wel degelijk de vraag of dat ook geldt voor een verhoogde CRP-concentratie. Deze gegevens hadden daarom niet mogen ontbreken.

Rosuvastatine reduceerde de ldl-cholesterolwaarde en de CRP-concentratie met respectievelijk 50 en 37%. Maar de JUPITER-onderzoekers verzuimden om na te gaan of er een relatie bestaat tussen verlaging van de concentraties ldl-cholesterol en CRP door rosuvastatine enerzijds, en verlaging van het risico op hart- en vaatziekten anderzijds. Door een kleine wijziging van de opzet was het mogelijk geweest om dat verband vast te stellen. Zowel aan het begin als aan het einde van de inloopfase werden namelijk bij iedere deelnemer de ldl-cholesterol- en CRP-waarden bepaald.

In de trial werd placebo gegeven aan alle deelnemers tijdens de inloopfase. Was in plaats daarvan rosuvastatine gegeven, dan had men voor iedere gerandomiseerde deelnemer de individuele reactie van ldl-cholesterol en CRP op de behandeling met rosuvastatine kunnen bepalen. De grootte van deze initiële individuele reactie had dan gebruikt kunnen worden in standaard-subgroepanalyses. We hadden dan nu geweten in welke mate verlaging van ldl-cholesterol- of CRP-concentraties een risicoverlaging voorspelt. Vanzelfsprekend was dit van groot belang geweest voor de interpretatie van de bevindingen en voor de klinische toepassing daarvan.

De JUPITER-trial heeft hoogstens aangetoond dat er een geneesmiddel bestaat dat zowel de cholesterol- en CRP-concentratie als het risico op hart- en vaatziekten verlaagt. De samenhang blijft echter onduidelijk.

Geen duidelijke implicaties voor het beleid

De JUPITER-trial heeft minder opgeleverd dan mogelijk was geweest, omdat essentiële informatie voor altijd zal ontbreken vanwege enkele minder gelukkige keuzes in de opzet. Maar de trial heeft daarnaast aanzienlijke potentiële implicaties. Wie een op zich niet verhoogde cholesterolwaarde heeft, maar gelooft in de JUPITER-trial, kan nu rosuvastatine nemen om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. Wel heeft men sinds 1 januari 2009 een speciale artsenverklaring nodig om voor vergoeding van dit middel in aanmerking te komen.

Het is overigens veelzeggend dat in de eerder aangehaalde reactie van de congresdeelnemer het JUPITER-effect wordt toegeschreven aan verlaging van de cholesterolwaarde, en dat verlaging van de CRP-concentratie niet wordt genoemd als mogelijke factor. De onderzoekers doen hierover geen uitspraak.1 Het is echter heel wel mogelijk dat het in de trial waargenomen effect voornamelijk berust op een verlaging van de CRP-concentratie en niet – of in mindere mate – op een verlaging van de cholesterolwaarde. We moeten daarom nu in Nederland in ieder geval niet op basis van de JUPITER-trial een ander statine dan rosuvastatine gaan voorschrijven aan gezonde mensen met alleen een verhoogde CRP-waarde. Een dergelijk beleid zou namelijk vooralsnog gebaseerd moeten zijn op de veronderstelling dat het hier om een klasseneffect van statinen zou gaan. De JUPITER-trial heeft geen gegevens opgeleverd die deze aanname ondersteunen. Statinen verschillen onderling, ook wat betreft het effect op de CRP-concentratie. Vooralsnog is de relevantie daarvan voor het effect op het risico van hart- en vaatziekten in deze populatie onzeker.

Conclusie

Eigenlijk zou de JUPITER-trial herhaald moeten worden, in Nederland, door onafhankelijke onderzoekers, met publieke fondsen als financiers. Behalve rosuvastatine zou men dan nog een andere statine bij het onderzoek moeten betrekken. Vanzelfsprekend zou zo’n onderzoek ook een goede basis dienen te zijn voor een kosteneffectiviteitsanalyse. Onderzoekers die klinische trials uitvoeren, laten zich in het algemeen weinig gelegen liggen aan dergelijke analyses. Wanneer in een trial gegevens die te maken hebben met de kosten van de behandeling – zoals het totale aantal complicaties, het aantal dagen ziekenhuisopname en het medicijngebruik – op de juiste wijze worden verzameld, is het wel degelijk mogelijk deze gegevens te gebruiken voor een eenvoudige, maar voor iedere clinicus inzichtelijke kosteneffectiviteitsanalyse.2 De JUPITER-trial helpt ons ook in dit opzicht niet verder.

Literatuur
  1. 1 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. JUPITER Study Group. N Engl J Med. 2008;359:2195-207.

  2. 2 Poole-Wilson PA, Kirwan BA, Vokó Z, de Brouwer S, Dunselman PH, van Dalen FJ, et al. Resource utilization implications of treatment were able to be assessed from appropriately reported clinical trial data. ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) investigators. J Clin Epidemiol. 2007;60:727-33.

Auteursinformatie

Contact Prof.dr. J. Lubsen, emeritus hoogleraar Klinische Epidemiologie, Vufflens-le-Château, Zwitserland (jlubsen@compuserve.com)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 14 januari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties