voorlopig nog geen reden om meer mensen een statine te geven

De JUPITER-studie

Opinie
Richard P. Koopmans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A168
Abstract
Download PDF

Recent is de zogenaamde JUPITER-studie verschenen; ‘JUPITER’ is het acroniem van ‘Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin’.1 De studie liet zien dat behandeling met een statine cardiovasculaire ziekten kan voorkómen bij mensen met een relatief laag cardiovasculair risico; bovendien bleek deze behandeling veilig te zijn. Deze studie is interessant, maar ze werpt ook vragen op. Zijn de resultaten waar? Wat vinden we van de grootte van het gevonden effect? Verandert de indicatie voor statinebehandeling door deze studie? Om daar iets van te kunnen zeggen, moeten wij de volgende achtergronden in de beschouwing betrekken.

Na hun introductie rond 1990 werden de statinen aanvankelijk alleen gebruikt voor secundaire preventie; dat wil zeggen dat ze werden gegeven aan mensen met een bewezen hoog risico op een cardiovasculaire gebeurtenis – bewezen doordat bij hen een dergelijke gebeurtenis al eens had plaatsgevonden. Vervolgens bleek dat statinen ook effectief waren voor primaire preventie, als het geschatte risico van de doelgroep maar hoog genoeg was. En nu zijn we aangeland in een tijdperk waarin volop gediscussieerd wordt over het geven van statinen aan mensen met een niet-verhoogd of zelfs een laag cardiovasculair risico; op termijn zou misschien wel iedere volwassene voor deze behandeling in aanmerking komen.

In dit tijdschrift is er al over gedebatteerd of statinen vrij verkrijgbaar moeten zijn.2 In 2003 hebben Wald en Law voorgesteld om alle volwassenen boven een bepaalde leeftijd met een zogenaamde polypil te gaan ‘behandelen’;3 die pil zou naast een statine ook meerdere antihypertensiva moeten bevatten. Welke kwesties maken dit debat zo levendig?

Geen natuurlijk afkappunt voor de cholesterolconcentratie

Allereerst is het zo dat de cholesterolconcentratie van het bloed als bepalende factor voor het cardiovasculair risico geen natuurlijk afkappunt kent; er is geen ‘normale’ en geen ‘verhoogde’ cholesterolwaarde, het risico op hart-vaatziekten neemt continu toe van lage tot hoge waarden.

Preventieparadox

Verder is er de zogenaamde preventieparadox: het ligt weliswaar voor de hand om uitsluitend mensen met een hoog risico te behandelen, maar van het totale aantal hartinfarcten en beroerten in Nederland treedt toch circa de helft op bij mensen met een niet-verhoogd of zelfs laag risico; zouden we die personen dan niet ook moeten behandelen?

Financiële belangen

Voorts is het debat sterk gekleurd door vermeende en reële financiële belangen: vrijwel al het onderzoek op dit gebied wordt betaald en georganiseerd door de farmaceutische industrie, die er uiteraard belang bij heeft nieuwe indicaties voor haar middelen te vinden. Onderzoekers op dit terrein zijn vrijwel nooit onafhankelijk van de industrie, zelfs niet als zij zelf hun studies plannen en analyseren. Het is aangetoond dat dergelijk gesponsord onderzoek vaker een voor de sponsor positief resultaat oplevert.4

De JUPITER-studie is volgens de tekst geheel gepland en geanalyseerd door de onderzoekers – academici van naam – maar er blijken aan het einde van het artikel wel 46 regels met kleine lettertjes nodig om de industriële banden van 11 onderzoekers op te sommen. Voorts is de studie voortijdig beëindigd door de ‘data and safety monitoring board’ na een interimanalyse die een voordeel voor de behandelde groep liet zien. Een dergelijke voortijdige beëindiging is om ethische redenen gerechtvaardigd, maar geeft wel een risico op overschatting van het effect, of zelfs op een fout-positief resultaat.5

Onderzoeksopzet en -resultaat

Uit de inhoud van de studie blijkt dat de onderzoekers hebben gekozen voor een slimme opzet. De geïncludeerde patiënten waren oudere Amerikanen met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar; zij hadden weliswaar naar conventionele maatstaven een laag cardiovasculair risico, maar zij werden wel aanvullend geselecteerd op het hebben van een zogenaamde nieuwe risicofactor, namelijk een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP), en bovendien op hun therapietrouw. Zo heeft men er wellicht voor gezorgd dat de personen met het allerlaagste risico en de personen met een geringe behandelwens werden geëxcludeerd.

De geïncludeerde patiënten hadden inderdaad een relatief laag risico: in de placebogroep was er circa 1,4% kans per jaar op óf een beroerte, óf een hartinfarct, óf instabiele angina pectoris, óf een chirurgische revascularisatie van de coronairarteriën, óf overlijden. Met behandeling daalde dit risico naar 0,8% per jaar. Het is daarbij wel discutabel in hoeverre er in dit onderzoek risicoselectie heeft plaatsgevonden, omdat de waarde van CRP als marker weliswaar aannemelijk is, maar nog niet vaststaat.6 Verder is van belang dat de behandelde patiënten iets vaker diabetes mellitus kregen, een bevinding waarvan de betekenis onduidelijk is.

Nieuwe markers

Wat betekent dit onderzoek nu voor de discussie over statinebehandeling bij patiënten met een laag of een niet-verhoogd risico? Het is niet verbazend dat statinen bij zo’n patiëntengroep werkzaam blijken te zijn; er is nu eenmaal ook bij lage en ‘normale’ cholesterolwaarden in het bloed een zeker risico op hart-vaatziekten. Daarbij is het is van belang te bedenken dat de patiënten in de JUPITER-studie eigenlijk helemaal niet zo’n laag risico hadden: zij hadden circa 13% kans op een cardiovasculaire gebeurtenis in 10 jaar. Dat is in Nederland een waarde waarbij men al therapie overweegt. Waarschijnlijk zal de discussie naar aanleiding van de JUPITER-trial in de nabije toekomst vooral gaan over de vraag of we dergelijke lage en normale risico’s inderdaad beter kunnen inschatten met nieuwe markers. Moeten we daarvoor onder meer de CRP-waarde bepalen, de intima-mediadikte van de A. carotis meten en nagaan of er kenmerken van het metabool syndroom zijn?

Voorlopig zijn er naar mijn mening geen redenen om iedereen boven een bepaalde leeftijd met een verhoogde CRP-waarde een statine te geven. We hebben nu immers de beschikking over één trial met de bovengenoemde beperkingen; bovendien zijn er bijwerkingen, er zijn kosten, en het volhouden van een levenslange therapie in verband met een klein risico is niet gemakkelijk. Dergelijke kleine risico’s moeten natuurlijk ook worden afgewogen tegen andere ‘behandelbare’ kleine risico’s, waar het leven en de geneeskunde vol van zijn. Welke risico’s behandelen we wel en welke niet? Het wordt een heel persoonlijke keuze – misschien is dat wel de grens waar richtlijnen ophouden.

Literatuur
  1. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. JUPITER Study Group. N Engl J Med. 2008;359:2195-207.

  2. Thomas S. Meer gezondheid door statinen bij de drogist. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1404.

  3. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003;326:1419.

  4. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ. 2003;326:1167-70.

  5. Vandenbroucke JP. Dwalingen in de methodologie. XIV. Het voortijdig beëindigen van een gerandomiseerde trial. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1305-8.

  6. Smulders YM, Thijs A, Twisk JW. Twijfel aan het bestaan en de klinische relevantie van ‘nieuwe’ risicodeterminanten voor hart- en vaatziekten is onterecht. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1610-3.

Auteursinformatie

Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht.

Contact Prof.dr. R.P. Koopmans, internist (richard.koopmans@mumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 4 januari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties