De introductie van nieuwe medische implantaten

Perspectief
Marc J. Nieuwenhuijse
Rob G.H.H. Nelissen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8652
Abstract
Download PDF

Samenvatting

De regulering van de introductie van nieuwe of verbeterde medische implantaten verschilt wezenlijk van die van nieuwe geneesmiddelen. In haar huidige vorm is deze regulering ontoereikend, zoals recent werd geïllustreerd door grootschalige problemen met implantaten binnen diverse vakgebieden. Door wetenschappelijke beroepsverenigingen, regulerende instanties en de industrie zijn maatregelen genomen om deze problemen in de toekomst te voorkomen. Deze maatregelen zijn echter nog niet of niet voldoende geïmplementeerd en niet volledig op elkaar afgestemd. Daarom moet de behandelaar uiterst kritisch blijven bij het gebruik van nieuwe implantaten.

Jaarlijks worden wereldwijd meer dan 2 miljoen heup- en knieprothesen geïmplanteerd, hoofdzakelijk bij patiënten met een invaliderend eindstadium van artrose.1,2 In Nederland werden in 2012 zo'n 23.800 heupprothesen en 22.500 knieprothesen geïmplanteerd.3 Recent kwam echter het bovenmatig vaak falen van enkele prothesetypen aan het licht die wereldwijd al bij grote aantallen patiënten waren geïmplanteerd. Het betrof zowel individuele prothesetypen, zoals de 'articular surface replacement' of 'sportheup',4 als prothesegroepen die worden gekenmerkt door een gemeenschappelijke eigenschap. Bij de laatste ging het om een type prothese waarbij de metalen prothesekop beweegt in een kom van metaal. Implantatie van beide soorten prothesen is gerelateerd aan verhoogde kobalt- en chroombloedwaarden, de vorming van zogenaamde pseudotumoren, en een verhoogd risico op pijnklachten en loslating van de prothese.5,6

Ondanks dat er voor de patiënt relevant voordeel van deze innovaties werd verwacht, pakte het resultaat voor de patiënt negatief uit. De reactie vanuit de orthopedische gemeenschap, industrie en regulerende instanties was eensgezind en duidelijk: dergelijke problemen mogen niet meer voorkomen. Vanuit historisch perspectief zijn inferieur functionerende prothesen echter geen onbekende. Is daar niets van geleerd? Hoe konden deze implantaten toch op de medische markt gebracht worden?

Een structureel probleem

Om gerichte verbeteringen te implementeren en hiervoor voldoende draagvlak te creëren moet eerst de omvang van het probleem worden ingeschat. Betreft het incidenten of is er een structureel probleem ten aanzien van de invoering en toelating van implantaatgerelateerde innovaties? Om hiervan een inschatting te kunnen maken evalueerden wij de relatieve klinische effectiviteit en veiligheid van 5 relevante en recent commercieel toegepaste innovaties binnen de heup- en knieprothesiologie middels een systematische review en meta-analyse.7

Na evaluatie van 10.557 zoekresultaten konden we 118 studies, betreffende 94 unieke studiecohorten, includeren die gezamenlijk rapporteerden over 15.384 implantaten bij 13.164 patiënten. Geen van de 5 innovaties bewerkstelligde een aantoonbare verbetering in klinische effectiviteit vergeleken met het referentie-implantaat. Landelijke registraties rapporteerden overlevingsgegevens van meer dan 200.000 van deze nieuwe implantaten. Vergeleken met de traditionele implantaten (meer dan 1.200.000 implantaten) was er geen verbeterde overleving van de nieuwe implantaten; bij 3 van de 5 innovaties was er zelfs een mogelijk hoger risico op revisiechirurgie. We concludeerden dat er geen overtuigend bewijs was van het beoogde klinische voordeel van deze nieuwe, al commercieel geïntroduceerde en wijdverspreid gebruikte implantaten. Voor een aantal innovaties waren de oudere typen heup- en knieprothesen zelfs veiliger.7

Er lijkt dus een structureel probleem te zijn bij de invoering van nieuwe implantaatgerelateerde ontwikkelingen. Hierbij is men onvoldoende kritisch ten aanzien van de veronderstelde (theoretische) verbetering van deze innovaties en vindt al commerciële klinische toepassing plaats voordat er voldoende objectieve (klinische) evaluatie van de effectiviteit en veiligheid voor de patiënt heeft plaatsgevonden.

Een implantaat is geen geneesmiddel

Maakt de orthopedie er dan zo'n puinhoop van? Wanneer we naar de literatuur kijken, blijkt het probleem van grootschalige mislukkingen van implantaatgerelateerde innovaties niet beperkt tot de orthopedie, maar lijkt dit probleem de invasieve geneeskunde als geheel te omvatten. Recente voorbeelden zijn het hoge complicatiepercentage van kunststofmatjes tegen vaginale verzakking,8 en het lekken van de borstimplantaten van het Franse merk Poly Implant Prothèse (PIP).9

Hoe kan dit gebeuren? Omdat het implantaten betreft zou men verwachten dat er een uitgebreid en stringent toetsings- en reguleringsproces voor klinische toepassing aanwezig is zoals bij de introductie van nieuwe geneesmiddelen. Dit is echter niet het geval. Medische implantaten verschillen op veel manieren van geneesmiddelen, maar een van de belangrijkste verschillen is de mogelijkheid tot snelle evolutie in het ontwerp of de technologie.

Wanneer een kleine wijziging in de structuur of samenstelling van een medicijn wordt gemaakt, wordt niet verondersteld dat het nieuwe medicament eenzelfde – of zelfs een betere – werking zal hebben en worden opnieuw uitgebreide preklinische of klinische testen uitgevoerd. Voor implantaten is dit niet zo: bij beperkte veranderingen wordt een minimaal vergelijkbare werking op basis van een min of meer vergelijkbaar ontwerp zonder deze veranderingen verondersteld. Immers, een nieuwe of verbeterde heupprothese is nog steeds een heupprothese en zal vanuit het conceptuele ontwerp in elk geval ook als zodanig functioneren. Zowel het Amerikaanse als het Europese regulering- en toestemmingssysteem gaat uit van deze veronderstelling.10 Hoe uitgebreid de aangebrachte veranderingen of vernieuwingen aan het implantaat mogen zijn is niet vastgelegd.

Naast dit verschil in het formele toelatingsproces is de evaluatie van implantaatgerelateerde innovatie ook lastiger, omdat het effect van een implantaat niet onafhankelijk van de chirurgische procedure beoordeeld kan worden. Dit is fundamenteel anders bij het voorschrijven van een nieuw geneesmiddel. Bekende methodologische knelpunten bij onderzoek naar de effectiviteit van implantaten zijn rekrutering, randomisatie, verhulling van de toewijzing en blindering. Maar daarnaast heeft met name de variabiliteit die wordt geïntroduceerd door de ervaring en vaardigheid van de operateur voor het gebruik van een specifiek al dan niet nieuw implantaat en de relatie met patiëntfactoren, zoals een afwijkende anatomie, een groot effect op de uitkomst.

Regulering

In de Verenigde Staten is de Food and Drug Administration (FDA) de enige regulerende instantie voor de introductie van implantaatgerelateerde innovaties. Orthopedische implantaten zijn klasse 3 oftewel hoogrisico-implantaten, waarvoor de FDA klinische studies eist om de effectiviteit en veiligheid te evalueren voor commerciële toepassing. Nieuwe klasse 3-implantaten die gebaseerd zijn op veranderingen van al goedgekeurde klasse 3-implantaten vereisen echter geen aanvullende klinische studies en kunnen goedkeuring krijgen via de '510(k) pathway' op basis van voldoende overeenkomst met oudere, goedgekeurde ontwerpen. Instituten waar dergelijke implantaten worden gebruikt rapporteren ernstige bijwerkingen ('serious adverse events') wel aan de FDA en de producent. Deze meldingen worden opgeslagen in een publiek beschikbare database, de 'Manufacturer and user facility device experience'. Tevens kan de FDA in de postregistratiefase (de fase van commerciële toepassing) studies laten uitvoeren, hoogrisico-implantaten uitgebreider evalueren of deze zelfs van de markt halen.10

Het Europese reguleringssysteem heeft zijn grondslag in de uniformering van nationale regelgeving omtrent de productkwaliteit om onderlinge handel te stimuleren en is niet specifiek gericht op medische implantaten of op bescherming van de volksgezondheid. Op Europees niveau kan een implantaat op de Europese markt worden toegelaten wanneer het een 'Conformité Européenne'(CE)-keurmerk in een van de lidstaten heeft verkregen.

Afhankelijk van de risicoclassificatie van het product (klasse I, IIa, IIb of III) moet voor het verkrijgen van een CE-keurmerk een risicoanalyse van het product worden gemaakt. De gevaren voor de mens en zijn omgeving worden ingeschat en deze moeten afwezig zijn of verminderd worden overeenkomstig met de desbetreffende regelgeving. Tevens moeten een duidelijke gebruiksaanwijzing, een ondertekende EU-conformiteitsverklaring en een technisch rapport met onder andere de testresultaten en ontwerpspecificaties en -berekeningen geleverd worden. Het is niet vereist de beoogde voordelen aan te tonen. Risico's worden in het algemeen voldoende verminderd geacht wanneer de verwachte voordelen groter of voldoende groter zijn dan de potentiële nadelen.

Een CE-certificering wordt verkregen na toetsing en goedkeuring door een zogenaamde aangemelde keuringsinstantie ('notified body'). Dit is een van de 76 onafhankelijke en private bedrijven die zijn verspreid in Europa en zijn gespecialiseerd in de evaluatie van een breed scala aan producten, waaronder medische implantaten. Aangemelde keuringsinstanties worden aangewezen door de relevante overheidsinstantie van het desbetreffende land, een zogenaamde 'competent authority'. Deze is in het algemeen weer aangewezen door het ministerie van Gezondheid of het ministerie van Volksgezondheid; in Nederland is de Inspectie voor de Gezondheidszorg de competente autoriteit. Ernstige bijwerkingen moeten worden gerapporteerd aan een Europese databank voor implantaten, de 'European databank on medical devices'.

De beperkingen van beide organisatiesystemen zijn de tegenstrijdige belangen van de keuringsinstanties, een gebrek aan transparantie over de toepassing van regels voor toelating, onvoldoende toegepaste expertise en onduidelijke richtlijnen. Voor het Europese systeem is er daarnaast het winstoogmerk van de aangemelde keuringsinstanties. Hierdoor kan het certificeren op commerciële basis gecombineerd met het gebrek aan communicatie tussen de aangemelde keuringsinstanties onderling leiden tot 'shoppen' tussen de verschillende keuringsinstanties. Dit werd recent geïllustreerd door een journalist van British Medical Journal die relatief eenvoudig goedkeuring verkreeg voor een niet-bestaande heupprothese, waarvan de aangeleverde gegevens voor CE-erkenning exact dezelfde waren als die van de verguisde metaal-op-metaalarticulatie.11

Hoe nu verder?

Er bestaat altijd een dilemma bij innovatie: de veronderstelde verbetering van de innovatie voor de patiënt kan klinisch gering of zelfs afwezig zijn, terwijl de veiligheid voor de patiënt onbekend is. Daarom moet innovatie beter gereguleerd worden. Hierbij moet een optimale balans worden gevonden tussen enerzijds de te eisen aangetoonde patiëntveiligheid en anderzijds de snelle introductie van innovaties met potentiële behandelvoordelen. Binnen de orthopedie zijn hiervoor al geschikte methodieken. Zo kan met röntgenstereofotogrammetrische analyse binnen 2 jaar voorspeld worden of een prothese zal loslaten oftewel zal falen.12,13

De genoemde recente debacles hebben geleid tot voorstellen voor wijzigingen van het introductie- en evaluatiesysteem van implantaatgerelateerde ontwikkelingen.14,15 Deze zijn echter nog in een ontwikkelingsstadium.16 Wijzigingen binnen het Europese systeem zijn onder andere het garanderen van de medisch-inhoudelijke expertise van aangemelde keuringsinstanties en het uitbreiden van hun wettelijke mogelijkheden – bijvoorbeeld onaangekondigde inspecties –, meer supervisie van deze keuringsinstanties door de EU-lidstaten, en de oprichting van een EU-brede database van medische implantaten die publiekelijk toegankelijk zal zijn. De basisstructuur en de commerciële aard van het systeem van aangemelde keuringsinstanties blijft echter intact.

Gecombineerd met deze hervormingen wordt vanuit de internationale medische gemeenschap een stapsgewijze introductie van nieuwe implantaten momenteel als meest haalbare optie gezien (figuur).6,7 Hierbij zijn er nauwkeurige en gevalideerde uitkomstmaten, zoals röntgenstereofotogrammetrische analyse, en wordt de introductie uitgevoerd volgens het principe 'idea–development–exploration–assessment–long-term study' (IDEAL).17 Onafhankelijke adviserende initiatieven met experts verschaffen richtlijnen en referentiewaarden voor nieuwe implantaten en hebben inmiddels Europese erkenning verworven, zoals het Britse National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en het recent opgerichte Beyond Compliance, dat is gericht op de nauwe relatie tussen implantaat en chirurg.

Het besef dat implantaatgerelateerde innovaties op een gerichte manier moeten worden geëvalueerd met specifieke methodologische technieken heeft geleid tot het opstellen van richtlijnen voor deze evaluatie, zoals recentelijk ook is gedaan door de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW).18 De 'postmarketing surveillance' wordt verbeterd door het instellen van nationale implantaatregisters, zoals de 'Landelijke registratie orthopedische implantaten' voor de orthopedie in Nederland, en internationale koppeling van deze landelijke registraties, voor de orthopedie in het 'International consortium of orthopaedic registries'. Dit kan leiden tot een nog snellere detectie van inferieur functionerende implantaten.19

Maar al deze maatregelen zijn nog niet of niet voldoende geïmplementeerd in een sluitend raamwerk voor de introductie van nieuwe implantaatgerelateerde innovaties. Tot die tijd moet dan ook met name de behandelaar, die bij voorkeur wordt geleid door de desbetreffende wetenschappelijke vereniging, uiterst kritisch kijken naar de nieuwe implantaten die hij of zij gebruikt.

Literatuur
  1. Pivec R, Johnson AJ, Mears SC, Mont MA. Hip arthroplasty. Lancet. 2012;380:1768-77. doi:10.1016/S0140-6736(12)60607-2Medline

  2. Carr AJ, Robertsson O, Graves S, et al. Knee replacement. Lancet. 2012;379:1331-40. doi:10.1016/S0140-6736(11)60752-6Medline

  3. Meer inzicht in kwaliteit van orthopedische zorg. Jaarrapportage uit de Landelijke Registratie Orthopedische Implantaten 2012. 's-Hertogenbosch: Nederlandse Orthopaedische Vereniging; 2012.

  4. Medical device alert: all metal-on-metal (MoM) hip replacements. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency 25 juni 2012.

  5. Smith AJ, Dieppe P, Vernon K, Porter M, Blom AW; National Joint Registry of England and Wales. Failure rates of stemmed metal-on-metal hip replacements: analysis of data from the National Joint Registry of England and Wales. Lancet. 2012;379:1199-204. doi:10.1016/S0140-6736(12)60353-5Medline

  6. Verhaar JA. De harde les van metaal-op-metaalheupprothesen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A5564 Medline.

  7. Nieuwenhuijse MJ, Nelissen RG, Schoones JW, Sedrakyan A. Appraisal of evidence base for introduction of new implants in hip and knee replacement: a systematic review of five widely used device technologies. BMJ. 2014;349:g5133. doi:10.1136/bmj.g5133Medline

  8. UPDATE on Serious Complications Associated with Transvaginal Placement of Surgical Mesh for Pelvic Organ Prolapse: FDA Safety Communication. FDA 13 juli 2011.

  9. O'Dowd A. UK launches inquiry into safety of PIP breast implants. BMJ. 2012;344:e11. doi:10.1136/bmj.e11Medline

  10. Kramer DB, Xu S, Kesselheim AS. Regulation of medical devices in the United States and European Union. N Engl J Med. 2012;366:848-55. doi:10.1056/NEJMhle1113918Medline

  11. Cohen D. How a fake hip showed up failings in European device regulation. BMJ. 2012;345:e7090. doi:10.1136/bmj.e7090Medline

  12. Nelissen RG, Pijls BG, Kärrholm J, Malchau H, Nieuwenhuijse MJ, Valstar ER. RSA and registries: the quest for phased introduction of new implants. J Bone Joint Surg Am. 2011;93(Suppl 3):62-65. doi:10.2106/JBJS.K.00907Medline

  13. Pijls B. Evidence based introduction of orthopaedic implants. RSA, implant quality and patient safety [proefschrift]. Leiden: Universiteit Leiden; 2014.

  14. FDA. National medical device postmarket surveillance plan. www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/ucm301912.htm, geraadpleegd op 18 maart 2015.

  15. Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions. Safe, effective and innovative medical devices and in vitro diagnostic medical devices for the benefit of patients, consumers and healthcare professionals. COM(2012) 540 final. Brussel: European Commission; 2012.

  16. McCulloch P. The EU's system for regulating medical devices. BMJ. 2012;345:e7126. doi:10.1136/bmj.e7126Medline

  17. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB, et al; Balliol Collaboration. No surgical innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. Lancet. 2009;374:1105-12. doi:10.1016/S0140-6736(09)61116-8Medline

  18. Evaluation of New Technology in Health Care. In Need of Guidance for Relevant Evidence. Amsterdam: Koninklijke Nederlandse Akademie de Wetenschappen; 2014.

  19. Collaborators ICOR. The International Consortium of Orthopaedic Registries (ICOR) effort: a worldwide collaboration to advance the research methods and evidence in orthopaedics. J Bone Joint Surg. 2011;93-A(suppl 3E):1-12, 43-7.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Orthopedie, Leiden.

Dr. M.J. Nieuwenhuijse, aios orthopedie; prof.dr. R.G.H.H. Nelissen, orthopedisch chirurg.

Contact dr. M.J. Nieuwenhuijse (m.j.nieuwenhuijse@lumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Marc J. Nieuwenhuijse ICMJE-formulier
Rob G.H.H. Nelissen ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties