artikel
Patiënt A, een 58-jarige man bekend met diabetes mellitus type 2 en obesitas (BMI: 40 kg/m2), werd opgenomen wegens dyspneu en hoesten. Hij was in de loop van de dag geleidelijk suf en slaperig geworden. Op de SEH bleek de arteriële zuurstofsaturatie < 50% te zijn, wat reden was om zuurstof toe te dienen. Hij had een temperatuur van 39°C, een hartfrequentie van 92/min en een ademfrequentie van 35/min; de bloeddruk was niet afwijkend.
Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen afwijkingen van hart, longen of buik. Arteriële bloedgasanalyse gaf de volgende uitslagen: pH: 7,29; Pco2: 9,2 kPa; Po2: 13,7 kPa; basenoverschot: 4,3 mmol/l; zuurstofsaturatie: 96% (tijdens toediening van zuurstof via een Boussignac-zuurstofmasker). De uitslagen van het overige bloedonderzoek waren als volgt (referentiewaarden tussen haakjes): CRP: 140 mg/l (< 8); Hb: 7,0 mmol/l (7,5-10); leukocytengetal: 17,1 x 109/l (4-10), waarvan 12,1⋅x 109/l neutrofielen; kreatinine: 85 μmol/l (49-90); NT-proBNP: 517 pmol/l (< 287). De thoraxfoto toonde enige overvulling en een beschaduwing rechts parahilair. De werkdiagnose luidde ‘pneumonie’, waarop de patiënt ceftriaxon en ciprofloxacine kreeg voorgeschreven. Vanwege de respiratoire insufficiëntie begonnen wij met non-invasieve beademing. Na de antibiotische behandeling herstelde de patiënt, maar hij bleef hypercapnisch en hypoxemisch (Paco2: 9,0 kPa; Pao2: 7,7 kPa, zonder zuurstof).
Omdat wij de oorzaak van de hypoxemie niet begrepen werd analyse ingezet volgens de stappen in figuur 1. De alveolo-arteriële zuurstofgradiënt (PA-ao2, in dit artikel verder aangeduid met ‘A-a-verschil’) bedroeg 1,05 kPa. Vanwege het lage A-a-verschil dachten wij aan hypoventilatie. Een slaapregistratie liet geen slaapapneusyndroom zien (apneu-hypopneu-index: < 5/h). Er waren wel langdurige desaturaties, wat past bij slaapgerelateerde hypoventilatie. De hypercapnie herstelde tijdens non-invasieve positieve-druk-beademing (dat is beademing via een masker waarbij tijdens de inademing een hogere druk wordt geleverd dan tijdens de uitademing).
Wij stelden bij deze patiënt de diagnose ‘obesitas-hypoventilatiesyndroom’. Deze diagnose is gebaseerd op 4 kenmerken: (a) hypercapnie overdag (Paco2 > 6,0 kPa), meestal met hypoxemie; (b) een slaapgerelateerde ademhalingsstoornis (slaapgerelateerde hypoventilatie of obstructief slaapapneusyndroom); (c) BMI > 30 kg/m2; (d) geen andere verklaring voor de hypercapnie.1 Het exacte mechanisme van hypoventilatie bij dit syndroom is niet duidelijk. Vermoedelijk faalt het compensatiemechanisme door een verminderde sensitiviteit van de chemoreflexen, waarbij de nachtelijke ademhalingsstoornis een cruciale rol speelt. Bij patiënten met obesitasgerelateerde hypoventilatie is de ventilatoire respons op een verhoogde Paco2 verminderd ten opzichte van normocapnische personen met obesitas.2
Patiënt B, een 68-jarige man, kwam op de polikliniek Longziekten met een geleidelijke afname van het inspanningsvermogen sinds een half jaar. Hij bleek dyspnoïsch in rust en was bekend met COPD (GOLD-klasse II) en geringe interstitiële veranderingen op de CT-scan, die werden geduid als asbestose. Wanneer de patiënt over de gang liep, viel op dat de zuurstofsaturatie, gemeten met een pulsoximeter, geleidelijk daalde van 94% naar 85% (zie kadertekst Beoordeling oxygenatie). In rust was de arteriële Po2 7,2 kPa met een niet-afwijkende Paco2 van 4,2 kPa.
Het A-a-verschil betrof 7,55 kPa (sterk verhoogd). Er werd een longfunctieonderzoek uitgevoerd dat een curve met tekenen van lichte obstructie liet zien (FEV1: 63%; FEV1/FVC: 67% van de voorspelde waarde) met een diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) van 48% van de voorspelde waarde. De oorzaak van de verminderde diffusie werd verder geanalyseerd door het herhalen van de hoge-resolutie-CT van de thorax. Deze liet een progressief emfysemateus longbeeld met forse bullae zien. Ook was er een toename van fibrose die paste bij een ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP). De patiënt kreeg zuurstofsuppletie en begon met de fibroseremmer pirfenidon.
Gezien de geleidelijk ontstane hypoxemie bij inspanning en de verlaagde DLCO kan de hypoxemie bij patiënt B verklaard worden door een diffusiestoornis. Bij emfyseem ontstaat de diffusiestoornis vooral door verkleining van het totale oppervlak van de alveolo-capillaire membraan als gevolg van het verlies aan longweefsel. Bij longfibrose is dat minder duidelijk; in dat geval speelt naast verdikking van de alveolo-capillaire membraan ook verminderde doorbloeding in delen van de long waarschijnlijk een rol.3
Patiënt C, een 26-jarige man, kwam naar de polikliniek Longziekten in verband met onbegrepen dyspneu na een longembolie 12 maanden eerder. Hoewel hij gewend was halve marathons te lopen kon hij nu met moeite de trap opkomen. De bloeddruk was 119/73 mmHg, de polsfrequentie 63/min, bij een ademfrequentie van 12/min en een zuurstofsaturatie van 98%. Bij een wandeling over de gang daalde de saturatie abrupt tot 78%. Er was geen platypneu (dat is dyspneu bij overeind komen). Auscultatie van hart en longen leverde geen afwijkingen op.
De hypoxemie werd geanalyseerd aan de hand van het stroomschema (zie figuur 1), waarbij bloed voor de bepaling van bloedgaswaarden werd afgenomen tijdens rust en tijdens inspanning. De arteriële Po2 daalde tijdens inspanning van 8,7 kPa tot 6,7 kPa; daarbij was het A-a-verschil verhoogd (10,8 kPa; referentiewaarde: < 5,3 kPa bij maximale inspanning). Vervolgens werd de DLCO bepaald; deze was 62% van de voorspelde waarde. Omdat de hypoxemie ontstond tijdens inspanning was onderzoek naar een rechts-linksshunt in rust niet zinvol. Gezien de longembolie in de voorgeschiedenis werd CT-angiografie verricht. Die liet afwijkingen van de pulmonaalarteriën zien, passend bij restanten van een doorgemaakte longembolie, zonder afwijkingen aan het longparenchym.
Wij dachten aan chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH). Dit is een zeldzame aandoening van de bloedvaten van de longen die gekenmerkt wordt door pulmonale hypertensie met persisterende perfusiedefecten ondanks adequate antistolling. Op een ventilatie-perfusiescan waren perfusiedefecten te zien. Echocardiografie gaf aanwijzingen voor pulmonale hypertensie, die werd bevestigd met rechts-katheterisatie; in de A. pulmonalis werd een gemiddelde druk gemeten van 26 mmHg (referentiewaarde: 12-25). De vaatweerstand was verhoogd (332 dynes*s/cm5; referentiewaarde: 100-200) en het hartminuutvolume bedroeg 5,6 l/min (niet-afwijkend). De transthoracale echo liet ook een duidelijke rechts-linksshunt zien tijdens uitvoering van de Valsalva-manoeuvre, wat past bij een persisterend foramen ovale (PFO).
Wij concludeerden dat de hypoxemie tijdens inspanning veroorzaakt werd door een ventialtie-perfusie-mismatch, met een geleidelijke desaturatie tijdens inspanning. Tijdens verdere inspanning was er ook sprake van een abrupte desaturatie, die ontstond doordat het foramen ovale zich opende door oplopende drukken in de A. pulmonalis tijdens verdere inspanning.
De patiënt onderging een pulmonalis-endarterectomie. Hierbij wordt tegelijk met de intima van de A. pulmonalis het obstruerende trombo-embolische materiaal verwijderd. Het doel van deze ingreep is de pulmonale vaatweerstand blijvend te reduceren en de drukken in de longslagader te normaliseren. Peroperatief werd ook het PFO gesloten. Tijdens poliklinische controle 12 maanden na de operatie bleek het inspanningsvermogen van de patiënt hersteld te zijn; tijdens inspanning trad geen zuurstofdesaturatie meer op.
Beschouwing
Hypoxemie heeft verschillende oorzaken. Hoe deze onderliggende oorzaken systematisch van elkaar te onderscheiden zijn, is weergegeven en uitgelegd in figuur 1. De eerste stap hierbij is de bepaling van de alveolo-arteriële zuurstofgradiënt, het A-a verschil.
De alveolo-arteriële zuurstofgradiënt
Het A-a-verschil is het verschil tussen de ‘ideale’ alveolaire Po2 (PAo2) en de gemeten arteriële Po2 (Pao2). De ‘ideale’ PAo2 is de alveolaire druk in een long met een perfecte gaswisseling. Een abnormaal groot A-a-verschil (> 4,6 kPa) duidt op een gaswisselingsstoornis ergens in het traject van alveolair gas naar capillair bloed. Wanneer de afgifte van CO2 ongestoord is, kan de ideale PAo2 als volgt berekend worden: PAo2 = Pio2’ – Paco2/RER (waarin Pio2’ de Po2 is van de ingeademde lucht, verzadigd met waterdamp, en RER de ‘respiratory exchange ratio’). Op zeeniveau is Pio2 20 kPa en bij gezonde personen in rust is RER ongeveer 0,80 (zie kadertekst Berekening A-a-verschil).
Hypoxemie zonder afwijking van het A-a-verschil kan berusten op hypoventilatie of een te lage inspiratoire zuurstofdruk (Pio2) (zie figuur 1). Een lage Pio2 treedt bijvoorbeeld op bij verblijf op hoogte. Oorzaken van hypoventilatie zijn bijvoorbeeld neuromusculaire ziekten, intoxicatie, gebruik van sedativa of een trauma van de thoraxwand.
Hypoxemie met een verhoogd A-a-verschil kan verder onderzocht worden door de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) te bepalen en het effect van het toedienen van zuurstof te beoordelen (zie kadertekst Meting DLCO).
De diffusiecapaciteit van koolmonoxide
De DLCO is een maat voor de opname van CO vanuit de alveolaire ruimte in het capillaire bloed in de long. Referentiewaarden voor de DLCO zijn afhankelijk van leeftijd, geslacht, lengte en de Hb-waarde; de DCLO wordt uitgedrukt als een percentage van de voorspelde waarde. Een vuistregel is dat een DLCO van 30-60% niet gepaard gaat met zuurstofdesaturatie in rust, maar mogelijk wel bij inspanning. Bij een DLCO < 30% kan in rust al hypoxemie optreden.4 De DLCOwordt deels bepaald door diffusie over de alveolo-capillaire membraan, schematisch weergegeven in figuur 2. Een andere factor die de DLCO beïnvloedt, is de relatief trage binding van CO aan het Hb.
Vergelijkbare processen spelen een rol bij de opname van zuurstof uit de ingeademde lucht. Door het grote oppervlak en de geringe dikte van de alveolo-capillaire membraan ontstaat bij gezonde personen binnen een fractie van een seconde een evenwicht tussen de alveolaire en capillaire Po2 (PAo2 en Pco2). Dit is ruim binnen de passagetijd van een erytrocyt door het capillaire vaatbed, die ongeveer 0,8 s bedraagt (figuur 3).
Wanneer het evenwicht bereikt is, is het drukverschil over de membraan nihil (PAo2 - PcO2 = 0) en is er netto geen diffusie meer (figuur 3a). De opname van O2 wordt dan niet langer beperkt door diffusie. Diffusie is wel een beperkende factor wanneer de diffusiecapaciteit zo sterk verlaagd is dat het evenwicht niet wordt bereikt tijdens de passage van de erytrocyt door het capillaire vaatbed (figuur 3b). Doordat het evenwicht normaal gesproken ruim binnen de passagetijd van de erytrocyt door het capillaire vaatbed wordt bereikt, leidt een lichte diffusiestoornis (DLCO > 60%) doorgaans niet tot hypoxemie.
Ventilatie-perfusiestoornissen
Vrijwel alle ventilatie-perfusiestoornissen zijn te begrijpen uitgaande van het 5-compartimentenmodel van figuur 4. De ventilatie-perfusieverhouding (V’/Q’) is de verhouding tussen de hoeveelheid lucht en de hoeveelheid capillair bloed die in een bepaalde tijd door het afgebeelde compartiment stroomt. Een V’Q’-mismatch kan variëren van enerzijds een shunt (in een longcompartiment met perfusie zonder ventilatie, zodat V’/Q’ = 0) tot anderzijds absolute dode ruimte (in een longcompartiment met ventilatie zonder perfusie, waarin V’/Q’ dus oneindig hoog is).5
Het model gaat ervan uit dat diffusiebeperking geen rol speelt. In elk longcompartiment wordt een evenwicht in zuurstofdruk bereikt tussen alveolair gas en capillair bloed, zoals weergegeven in figuur 3a. De ligging van het evenwicht wordt bepaald door de V’/Q’-ratio. In de gezonde situatie is de V’/Q’ gelijk aan 1 (dit kan ook iets hoger of lager zijn, afhankelijk van het adempatroon of de mate van inspanning). In deze situatie is de evenwichtsdruk ongeveer gelijk aan de normale Pao2.
In een longcompartiment waar een relatieve shunt bestaat is de V’/Q’ significant lager dan in gezonde longcompartimenten (V’/Q’ < 1) en ligt het evenwicht meer in de richting van de gemengd-veneuze Po2 (Pvo2, zie figuur 3). In de situatie van een absolute shunt is de Pco2 gelijk aan de Pvo2. Het hypoxische bloed uit zo’n compartiment draagt bij aan de Po2 van het bloed dat zich mengt in het linkeratrium.
In een compartiment met relatieve dode ruimte (V’/Q’ > 1, zie figuur 4) is de evenwichtsdruk hoog (in de richting van de inspiratoire druk), maar doordat er weinig bloed door dit compartiment stroomt, draagt het minder bij aan de Po2 van het bloed in het linkeratrium. In de situatie van absolute dode ruimte stroomt helemaal geen bloed door het longcompartiment (daar is V’/Q’ oneindig hoog). Dat compartiment draagt dus niet bij aan de gaswisseling.
Het onderscheid tussen een absolute en een relatieve shunt
Bij een vermoeden van een shunt als oorzaak van hypoxemie kan men door toediening van zuurstof onderscheid maken tussen een absolute of relatieve rechts-linksshunt.
Bij een absolute rechts-linksshunt geeft het toedienen van 100% zuurstof slechts een geringe stijging van de Pao2, doordat het geshunte bloed niet in aanraking komt met de geïnhaleerde zuurstof. In het bloed dat niet door het longcompartiment met de shunt stroomt, treedt al snel verzadiging op, waardoor geen extra zuurstof wordt opgenomen. Bij een relatieve shunt kan de zuurstof vanuit de alveoli wel het bloed bereiken en leidt inhalatie van 100% zuurstof uiteindelijk wel tot een hoge Pao2.
Voor een shuntmeting laat men een patiënt 100% zuurstof inademen gedurende ongeveer 20 minuten, waarna de perifere zuurstofsaturatie en de arteriële Po2 gemeten worden. Een relatieve shunt is dan geen belangrijke belemmering meer voor O2-opname, een absolute shunt wel. Met enkele aannames kan het deel van het hartminuutvolume dat door het gebied met de absolute shunt stroomt, berekend worden uit de Pao2 die wordt bereikt na 20 minuten inhalatie van 100% zuurstof.6 Voorbeelden van aandoeningen die een absolute shunt veroorzaken zijn atelectasen en pulmonale arterioveneuze malformaties.
Dames en Heren, de oorzaak van hypoxemie kan bepaald worden aan de hand van de alveolo-arteriële zuurstofgradiënt (het A-a-verschil, niet-afwijkend bij hypoventilatie of lage zuurstofspanning in de ingeademde lucht, verhoogd bij een diffusiestoornis of een ongelijkmatige ventilatie-perfusieverhouding), de diffusiecapaciteit van koolmonoxide (verlaagd bij een diffusiestoornis) en het toedienen van 100% O2 (corrigeert de hypoxemie bij een relatieve shunt of een diffusiestoornis, maar niet bij een absolute shunt). De reactie op inspanning is ook van belang: een acute desaturatie past bij een plotseling openen van een persisterend foramen ovale.
Reacties