De botziekte van Paget: diagnose en behandeling

Dames en Heren,

De ziekte van Paget (osteitis deformans) is een goedaardige, focale aandoening van het bot. De lokaal verhoogde botafbraak en -opbouw veroorzaken veranderingen in de structuur, vorm en grootte van het bot. Dit kan leiden tot lokale pijn en een variëteit aan complicaties, zoals fracturen, artrose secundair aan de verhoogde botombouw (bot-‘turnover’), veranderde anatomie en belasting, zenuwuitval door beknelling (doofheid en neurologische verschijnselen) en – hoewel zeldzaam – maligne ontaarding. Als de ziekte niet wordt behandeld, is deze langzaam progressief. Aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen geven wij een overzicht van de huidige inzichten in de diagnostiek en behandeling van deze ziekte.

Patiënt A, een 79-jarige man, ging 35 jaar geleden naar een ander ziekenhuis vanwege continue pijn in het bekken, de lage rug, de linker heup en beide schouders. Zijn voorgeschiedenis betrof nierstenen en klompvoeten. In de familie kwamen geen botaandoeningen voor. Op basis van een verhoogde – ons niet bekende – concentratie van alkalische fosfatase (AF), kenmerkende afwijkingen op de röntgenfoto en focaal toegenomen activiteit op het skeletscintigram werd de diagnose ‘ziekte van Paget’ gesteld. Destijds was er geen andere behandeling dan calcitonine-injecties. Nadat patiënt 75 injecties had gekregen, werd hij naar ons centrum verwezen voor een second opinion. Wij behandelden hem met etidroninezuur gedurende 14 maanden.

Na 5 jaar was nog steeds sprake van een sterk verhoogde botactiviteit: de AF-waarde was 904 U/l (referentiewaarde: < 115) en de urinewaarde van hydroxyproline, een marker voor botafbraak, was 1193 μmol/24 h (referentiewaarde: 110-330). Hierop breidden we de behandeling uit met pamidroninezuur- en dimethylpamidroninezuur-infusies, en herhaalden deze infusies 7 keer in de daaropvolgende 18 jaar.

10 jaar geleden had hij zijn tiende recidief (AF: 131 U/l). Op dat moment was zoledroninezuur in Nederland beschikbaar gekomen voor de indicatie van de ziekte van Paget en daarom gaven we hem eenmalig een intraveneuze dosis van 4 mg. Hierop verdwenen zijn klachten volledig en normaliseerde de AF-waarde (78 U/l). Sindsdien zijn er geen recidieven meer opgetreden.

Patiënt B is een 63-jarige man met een blanco voorgeschiedenis. Hij was door de kno-arts naar de reumatoloog verwezen omdat er bij onderzoek naar neuspoliepen bij toeval lytische en sclerotische afwijkingen van de schedel waren gezien (figuur 1). De reumatoloog verwees patiënt vervolgens naar ons. Patiënt had geen klachten, vooral geen pijn aan de schedel of elders in het lichaam, noch gehoor- of visusproblemen. De familieanamnese was negatief voor de ziekte van Paget.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke man; het onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek liet een sterk verhoogde botombouw zien (AF: 916 U/l).

Het skeletscintigram toonde een sterk verhoogde botactiviteit, niet alleen in de schedel maar ook in de linker bekkenhelft en het sacrum (figuur 2). We stelden de diagnose ‘ziekte van Paget’ en gaven patiënt eenmalig een infuus met zoledroninezuur 5 mg, om de ziekteactiviteit te verminderen en daardoor progressie van de ziekte en mogelijke complicaties, zoals hersenzenuwuitval, te voorkomen. Daarop daalde de AF-waarde naar 114 U/l.

Na 6 jaar is er nog steeds sprake van een volledige remissie.

Patiënt C, een 61-jarige vrouw, had ernstige pijn in haar rechter knie bij belasting en ’s nachts, waardoor fietsen en haar werk als schoonmaakster moeilijk waren. Haar voorgeschiedenis was blanco, behoudens 2 fracturen, en de familieanamnese was negatief voor de ziekte van Paget.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke vrouw met een warme, niet-rode rechter patella. De AF-concentratie was niet-afwijkend (99 U/l). Bepaling van andere botmarkers gaf de volgende resultaten (referentiewaarden tussen haakjes): totaal procollageen-type 1-N-‘terminal’-propeptide (P1NP; marker voor botaanmaak): 79 ng/ml (< 76); ‘beta-crosslaps’ (Ctx; marker voor botafbraak): 0,835 ng/ml (< 1,008).

Aanvullende diagnostiek toonde typische sclerosering van de rechter patella met verhoogde activiteit op het skeletscintigram (figuur 3). Gezien het klinisch beeld en de verhoogde activiteit bij skeletscintigrafie concludeerden we dat ze een actieve vorm van de ziekte van Paget had.

Na een eenmalige intraveneuze toediening van zoledroninezuur 5 mg daalden de waarden van de botmarkers (AF: 64 U/l; P1NP: 20 ng/ml; Ctx: 0,142 ng/ml). Ook verdwenen de klachten grotendeels, waardoor patiënte haar activiteiten kon hervatten. Ze werd echter niet geheel pijnvrij.

Beschouwing

De ziekte van Paget werd voor het eerst beschreven in 1877 door de Engelse chirurg en patholoog Sir James Paget, die er de naam ‘osteitis deformans’ aan gaf. In 2004 was de gerapporteerde prevalentie van de ziekte van Paget 3,6% in Nederland, met een voorkeur voor mannen en mensen van middelbare leeftijd.1 Hoewel er geen getallen zijn gepubliceerd, lijkt de incidentie af te nemen.2,3

Pathofysiologie en etiologie

De exacte oorzaak van de ziekte is onbekend, maar het is duidelijk dat een combinatie van genetische factoren, omgevingsfactoren en diverse lokale factoren in het beenmerg, zoals een verhoogde gevoeligheid voor receptoractivator van nucleaire factor κB-ligand (RANKL), een rol speelt.3 De toegenomen gevoeligheid voor RANKL leidt tot een toename in het aantal, de activiteit en de levensduur van osteoclasten en daardoor tot een plaatselijke toename van botafbraak. Omdat de processen gekoppeld zijn, wordt dit automatisch gevolgd door toegenomen osteoblastactiviteit en verhoogde botaanmaak. Dit resulteert ter plaatse in chaotisch gevormd, onvoldoende gemineraliseerd bot met een verhoogde vascularisatie. Door deze verstoorde architectuur is er met name in gewichtsdragende botten een verhoogd fractuurrisico.3

Voorheen werd aangenomen dat een infectie met een zogenaamd ‘slow virus’, paramyxovirus, eveneens zou bijdragen aan het ontstaan van de ziekte,4 maar recente studies pleiten daartegen.

Er is een sporadische en familiaire vorm van de ziekte van Paget; bij beide vormen zijn diverse genen betrokken. Familiaire ziekte van Paget is een autosomaal dominant overervende aandoening met mutaties op chromosoom 5q35 in het SQSTM1-gen. Deze mutaties zijn geïdentificeerd bij 50% van de patiënten met familiaire ziekte van Paget en bij 10% van de mensen met de sporadische vorm. De familiaire vorm is zeldzaam: bij ongeveer 15% van de patiënten is sprake van een positieve familieanamnese. Omgekeerd hebben mensen met een eerstegraadsfamilielid met de ziekte van Paget een 10 keer zo hoog risico op het ontwikkelen van de ziekte.5

Hoewel de genetische predispositie duidelijk is, wordt genetische screening niet aangeboden in de klinische praktijk. Bij familieleden die ouder zijn dan 45 jaar kan screening op basis van een verhoogde AF-waarde worden overwogen. Maar omdat wetenschappelijke onderbouwing hiervan onderbreekt, wordt dit niet geadviseerd.

Zowel de sporadische als de familiaire vorm is tegenwoordig minder ernstig. Bij de kinderen van een patiënt is de ziekte minder uitgebreid en ontstaat deze pas op latere leeftijd dan bij hun ouder.6

Klinisch beeld

Meestal wordt de ziekte van Paget bij toeval gediagnosticeerd door de huisarts, reumatoloog, geriater, orthopedisch chirurg, internist of endocrinoloog op basis van een verhoogde serumwaarde van alkalische fosfatase of typische röntgenafwijkingen. Bij navraag heeft drie kwart van de patiënten botpijnen,7 maar pijn kan uiteraard ook het primaire symptoom zijn, zoals bij patiënt A en C.

Het betreft dan pijn gedurende rust en bij beweging van het aangedane bot. De pijn ontstaat in het aangedane bot door verhoogde botombouw of juist aan de contralaterale zijde door een veranderd bewegingspatroon. Ook kan pijn optreden door degeneratieve afwijkingen in een aangelegen gewricht (secundaire artrose). De huid boven het aangedane bot kan warm en rood zijn door de verhoogde bloedtoevoer.

Afhankelijk van de lokalisatie van de ziekte kan de patiënt ook andere klachten hebben, zoals doofheid, pijn of neurologische verschijnselen ten gevolge van een wervelkanaalstenose door ruimtewerking van de wervel. Als de ziekte gelokaliseerd is in de lange pijpbeenderen, kunnen fracturen of deformaties optreden. De voorkeurslokalisaties zijn heup (70%), femur (55%), lumbale wervelkolom (53%), schedel (42%) en tibia (32%).3 De ziekte van Paget is meestal op meerdere plaatsen actief (polyostotisch), maar bij een derde van de patiënten is sprake van slechts 1 lokalisatie (mono-ostotisch).7

Diagnostiek

Bij patiënten met onverklaarde botpijnen wordt geadviseerd röntgenfoto’s te maken van het pijnlijke bot. Bij typische röntgenafwijkingen of als bij toeval een verhoogde AF-waarde wordt gevonden, wordt daarna skeletscintigrafie met technetium (^99mTc) uitgevoerd om de uitgebreidheid en mate van botactiviteit te beoordelen.8 Voor het maken van een skeletscintigram wordt ^99mTc gebonden aan een bisfosfonaat en toegediend aan de patiënt. In de vroege fase van de scan kan men de doorbloeding van het bot meten en in de late fase de botactiviteit.

Het gelabelde bisfosfonaat bindt aan de hydroxyapatietkristallen van nieuw ontstaan bot. Dit osteoïd wordt gevormd door osteoblasten, en de gevonden technetiumstapeling is dus een maat voor de osteoblastactiviteit. Lokalisaties met verhoogde botombouw worden zichtbaar op het skeletscintigram als ‘hotspots’.

Op basis van de aanwezigheid van deze hotspots, in combinatie met een verhoogd AF-waarde en typische radiologische afwijkingen (sclerosering en trabecularisatie), kan bij het merendeel van de patiënten de diagnose met voldoende zekerheid worden gesteld. Bij eventuele discrepanties tussen de AF-waarde en de activiteit op het skeletscintigram kan worden overwogen om aanvullend de waarde van P1NP en Ctx te bepalen (in serum of urine), zoals bij patiënt C, of van hydroxyproline (in urine), zoals bij patiënt A. Omdat deze botmarkers gevoeliger zijn dan AF, kunnen ze gemeten worden bij patiënten met aanwijzingen voor mono-ostotische ziekte van Paget, maar die geen afwijkende AF-waarde hebben.

Men dient wel rekening te houden met het feit dat botresorptiemarkers (Ctx en hydroxyproline) een sterk circadiaan ritme hebben en daarom bepaald moeten worden in bloed dat of urine die ’s ochtends is afgenomen. Voedsel kan de waarde van deze markers verhogen. Zo kan een verhoogde hydroxyprolineconcentratie fout-positief zijn bij inname van voedingsproducten die gelatine (collageen) bevatten. Andere factoren die van invloed kunnen zijn, zijn vitamine D-deficiëntie, endocriene aandoeningen, zoals hyperparathyreoïdie, maligniteiten of metastasen, en andere metabole botziekten. Door chronische nierinsufficiëntie worden P1NP, Ctx en hydroxyproline minder goed uitgescheiden, maar de uitscheiding van AF wordt hierdoor nauwelijks beïnvloed.

Een botbiopsie wordt alleen geadviseerd wanneer er een sterk vermoeden is van een metastase, of van een maligne transformatie naar een osteosarcoom of naar een reusceltumor. Maligne transformatie is echter uiterst zeldzaam (< 1%).

Behandeling

Het belangrijkste aspect van de ziekte van Paget is de plaatselijke toename van botafbraak door de verhoogde osteoclastactiviteit. Antiresorptieve medicatie in de vorm van bisfosfonaten is uiterst effectief in het tot staan brengen van de verhoogde botafbraak en het induceren van ziekteremissie. Hierdoor verminderen de pijn en het risico op complicaties, zoals fracturen.

Zoledroninezuur Het bisfosfonaat zoledroninezuur is in een eenmalige intraveneuze dosering van 5 mg superieur, vergeleken met andere bisfosfonaten, in het bereiken van langdurige remissie en het verbeteren van de kwaliteit van leven, onder andere door een vermindering van de pijnscore.4,8,9 Dit wordt geïllustreerd door de casus van patiënt A. Bij meer dan 90% van de patiënten wordt een remissie van langer dan 5 jaar bereikt en daarom is zoledroninezuur sinds de introductie in 2006 het middel van voorkeur.8

Het streven hierbij is om de AF-concentratie binnen de referentiewaarden te brengen. Herbehandeling wordt geadviseerd als een voorheen niet-afwijkende AF-serumwaarde tot boven de referentiewaarde stijgt of als de AF-waarde met 20-25% stijgt ten opzichte van de gemiddelde waarde voor de patiënt, al dan niet in combinatie met herkenbare klachten.

De bijwerkingen van een eenmalige toediening van zoledroninezuur zijn beperkt. Bij 25% van de patiënten treedt na de eerste infusie wel een zogenaamde acute-fasereactie op; dit is een griepachtig beeld dat bestaat uit koorts, spierpijn, hoofdpijn en algeheel onwelbevinden. Daarnaast rapporteren patiënten vaak een tijdelijke verergering van de pijn in het aangedane bot. Bij een vitamine D-deficiëntie bestaat er een risico op hypocalciëmie na zoledroninezuurtoediening. Daarom dient de vitamine D-concentratie, evenals de nierfunctie, vooraf gecontroleerd te worden en moet vitamine D zo nodig gesuppleerd worden. Bij een creatinineklaring < 35 ml/min bestaat er een relatieve contra-indicatie voor zoledroninezuur.

Om langetermijncomplicaties, zoals fracturen, artrose of zenuwcompressie, te voorkomen wordt geadviseerd ook patiënten met asymptomatische, maar actieve ziekte te behandelen.8 Bij patiënten met niet-actieve ziekte en bij wie op basis van de lokalisatie geen complicaties zijn te verwachten, is een expectatief beleid gerechtvaardigd. De toegenomen botvascularisatie geeft een verhoogd bloedingsrisico en daarom is er eveneens een indicatie tot behandeling voorafgaand aan reconstructieve ingrepen.

Behandeling met bisfosfonaten stopt de ziekteactiviteit, maar al bestaande artrose en deformiteiten zullen hierdoor niet veranderen en de pijn zal niet geheel verdwijnen. Hierover dient de patiënt te worden geïnformeerd.

Risedroninezuur Als er toch redenen zijn om orale therapie te geven in plaats van de voorkeursbehandeling met zoledroninezuur, kan gekozen worden voor het oudere behandelschema: risedroninezuur 30 mg 1 dd gedurende 2 maanden. Dit is echter minder effectief, waardoor herbehandeling vaak binnen 1-5 jaar nodig is.8

Denosumab Het monoklonale antilichaam tegen RANKL, denosumab, is niet geregistreerd voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Paget, maar zou op theoretische gronden wel werkzaam zijn en kan uitkomst bieden voor patiënten met een sterk verminderde nierfunctie.10 Het effect van deze behandeling zal waarschijnlijk van kortere duur zijn, omdat het middel niet doorwerkt nadat het gestaakt wordt en vervolgens mogelijk de botombouw wordt gereactiveerd, zoals ook bij patiënten met osteoporose is waargenomen. Dit effect wordt niet gezien bij bisfosfonaten, die ter plaatse van de botafwijkingen worden ingebouwd en daardoor ook na beëindiging van de behandeling de verhoogde botombouw blijven onderdrukken.

Follow-up

Regelmatige controle van de AF-waarde wordt gebruikt als een objectieve indicator van de ziekteactiviteit, ook als deze waarde aanvankelijk niet verhoogd is. Biochemische follow-up is betrouwbaarder dan follow-up op basis van symptomen, doordat veel patiënten pijn blijven houden. Hoe vaak de patiënt gecontroleerd moet worden, is afhankelijk van de behandeling die hij of zij heeft gehad.

Als de AF-waarde binnen 6 maanden na de initiële behandeling normaliseert, is dit een goede voorspeller van een gunstige uitkomst van de therapie.9 De AF-waarde kan dan jaarlijks tot 2-jaarlijks worden bepaald, mits de patiënt is behandeld met zoledroninezuur. Bij gebruik van minder potente bisfosfonaten wordt halfjaarlijkse controle geadviseerd.

Dames en Heren, de ziekte van Paget (osteitis deformans) is een benigne metabole botziekte, die met name tot uiting komt op middelbare leeftijd en die familiair kan voorkomen. Hoewel de ziekte meestal asymptomatisch is, worden patiënten bij voorkeur wel behandeld om langetermijncomplicaties te voorkomen. De voorkeursbehandeling is een eenmalige infusie met zoledroninezuur 5 mg, waarmee veelal langdurige remissie wordt bewerkstelligd.