De behandeling van familiaire hypercholesterolemie
Open

Stand van zaken
14-04-1992
P.J. Lansberg, J.J.P. Kastelein, J.C. Defesche en J.W. ten Cate
Zie ook de artikelen op bl. 723, 727, 730 en 739.

INLEIDING

Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke stoornis in de vetstofwisseling die predisponeert voor vroegtijdige atherosclerose van de coronaire, cerebrale en perifere vaten. Het is een autosomaal dominante aandoening en komt dan ook voor in een homozygote en een heterozygote vorm. De prevalentie van de heterozygote vorm wordt onder de algemene bevolking geschat op 1:500, waarmee FH de frequentst voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte bij de mens is. De sterk toegenomen premature atherosclerose bij FH-patiënten wordt toegeschreven aan het verhoogde gehalte aan ‘low-density’-lipoproteïnen (LDL) in het plasma. Deze cholesterolrijke lipoproteïnen worden voor het grootste deel (circa 70 ) door de lever opgenomen via de LDL-receptor. Bij de heterozygote vorm van FH functioneert ongeveer 50 van deze LDL-receptoren, waardoor het plasma-cholesterolgehalte kan stijgen tot waarden tussen 7,5 en 16 mmoll (normaalwaarden: 3,0-5,0 mmoll). De primaire oorzaak van FH is een defect in het gen dat codeert voor deze LDL-receptor.1

Klinische tekenen van coronaire hartziekten manifesteren zich bij ruim 50 van de mannelijke en vrouwelijke heterozygote FH-patiënten vóór het 50e levensjaar. Homozygote FH-patiënten worden vrijwel nooit ouder dan 20 jaar. De gemiddelde gestandaardiseerde ‘oversterfte’ ten gevolge van hart- en vaatziekten bij mannen en vrouwen met FH is 300-400 maal zo groot als in de algemene bevolking.2 Gezien de thans aanwezige mogelijkheden tot interventie, is het derhalve van belang om de diagnose FH zo vroeg mogelijk te stellen. De diagnose is een zogenaamde ‘syndroom’-diagnose en berust op een aantal gegevens: het optreden van cardiovasculaire complicaties vóór het 55e levensjaar bij de patiënt of diens familieleden, typische peesxanthomen, xanthelasmata en (of) een arcus lipoides corneae, het sterk verhoogde totaal- en LDL-cholesterolgehalte en de afwezigheid van secundaire hyperlipoproteïnemieën.3

Een erfelijk bepaalde verhoging van het LDL-cholesterolgehalte betekent dat deze afwijking reeds gedurende het hele leven bestaat. De schade die het verhoogde LDL-cholesterolgehalte aan de intima van de bloedvaten toebrengt, is niet slechts afhankelijk van de absolute hoogte van het plasmagehalte maar ook van de duur van deze situatie en van de aanwezigheid van andere risicofactoren (tabel 1). De noodzaak tot medicamenteuze interventie is bij erfelijke hyperlipidemieën derhalve groter en het actief opsporen van familieleden met de aandoening is aangewezen.4-6

In dit artikel geven wij een beknopt overzicht van de verschillende mogelijkheden bij de behandeling van FH.

DIEET

Ondanks de aanhoudende twijfel over de mogelijkheid om met dieetmaatregelen de morbiditeit en de sterfte door coronaire hartziekten gunstig te beïnvloeden, bestaat er internationaal een consensus ten aanzien van de risicoreductie door middel van veranderingen in de voeding. Deze risicoreductie, gezien vergelijkbare resultaten bij interventie met andere therapeutische modaliteiten, is waarschijnlijk het gevolg van de verlaging van het plasma-(LDL-)cholesterolgehalte.

Het plasma-LDL-cholesterolgehalte wordt mede bepaald door de endogene cholesterolsynthese, de activiteit van de LDL-receptoren en de voeding. De effecten van dieetmaatregelen op het cholesterolgehalte zijn voor het merendeel onderzocht bij niet-erfelijke hypercholesterolemieën; gegevens met betrekking tot FH zijn schaars. Verschillende voedingsonderzoeken laten zien dat op lange termijn een maximale daling van het totaal-cholesterolgehalte van 13-15 haalbaar is. Ondanks de voor de meeste erfelijke hypercholesterolemieën ontoereikende effecten van dieetmaatregelen, blijft dieet belangrijk bij de behandeling van FH; het potentieert namelijk de werking van geneesmiddelen. De combinatie van beide geeft daardoor de sterkste daling van het LDL-cholesterolgehalte.7

De door de Voedingsraad in 1991 opgestelde richtlijnen zijn grotendeels vergelijkbaar met adviezen die gelden in andere westerse landen. In het rapport ‘Nader advies inzake de richtlijnen met betrekking tot de vetconsumptie’ wordt een aantal richtlijnen gegeven die in principe gelden voor ieder individu met een verhoogd plasma-cholesterolgehalte (tabel 2).89

MEDICATIE

Onderzoek bij patiënten met een matig verhoogd cholesterolgehalte toont een rechtlijning verband tussen de daling van het totaal- en LDL-cholesterolgehalte en de vermindering van cardiovasculaire complicaties. In de ‘lipid research clinics coronary primary prevention trial’ (LRC-CPPT) werd duidelijk dat een met behulp van dieet en galzuurbindende harsen bereikte daling van het LDL-cholesterol met 10,4 gepaard ging met een reductie van dodelijke en niet-dodelijke cardiovasculaire complicaties van 19. Dit onderzoek vormde hiermee de grondslag voor de zogenaamde lipidenhypothese; een daling van het LDL-cholesterolgehalte met 1 leidt tot een reductie van het cardiovasculaire risico van 2.10 Men neemt aan dat deze resultaten eveneens gelden voor patiënten met FH.

Gegevens met betrekking tot de regressie van atherosclerotische plaques in de coronairvaten bij FH-patiënten zijn sinds kort beschikbaar. In een onderzoek bij 72 FH-patiënten ging een gemiddelde daling van het LDL-cholesterolgehalte van 39 (7,32 mmoll naar 4,45 mmoll) in de gedurende 2 jaar met nicotinezuur en colestipol behandelde groep gepaard met een statistisch significante (p = 0,039) vermindering van de vernauwingen in de coronairvaten.11 Deze bevindingen zijn in overeenstemming met andere regressieonderzoeken. Of in het algemeen de vermindering van plaques ook gepaard gaat met een daling van de cardiovasculaire morbiditeit en sterfte werd in dit onderzoek wel zeer aannemelijk gemaakt, maar is nog niet onomstotelijk bewezen.11

Aangezien FH wordt gekenmerkt door een geïsoleerde verhoging van het LDL-cholesterolgehalte, terwijl de gehalten van ‘high-density’-lipoproteïnen (HDL)-cholesterol en triglyceriden in principe normaal zijn, genieten geneesmiddelen met een sterke LDL-cholesterolverlagende werking de voorkeur. Galzuurbindende harsen en ?-hydroxy-?-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers voldoen aan deze eisen en worden hier besproken. Een overzicht van alle op dit moment in Nederland verkrijgbare antilipaemica staat in tabel 3. Een aantal van de in de tabel vermelde antilipaemica werden in 1987 besproken door Stuyt.12

GALZUURBINDENDE HARSEN

De galzuurbindende harsen, colestyramine en colestipol, zijn niet-resorbeerbare basische polyanionen die bij orale toediening galzuren aan de enterohepatische kringloop onttrekken. Hierdoor ontstaat een vermindering van de galzuurvoorraad en een toename van de galzuursynthese. Cholesterol functioneert hiervoor als bouwsteen en de lever zal meer LDL-cholesterol aan het plasma onttrekken door de aanmaak van LDL-receptoren te stimuleren. Dit effect van galzuurbindende harsen wordt ten dele weer tenietgedaan door toename van de eigen cholesterolsynthese en een toename van de produktie van ‘very-low-density’-lipoproteïne (VLDL), de precursor van LDL.

Dosering en effectiviteit.

Colestipol en colestyramine worden geleverd in zakjes van respectievelijk 5 en 9 g; de laatste bevat 4 g werkzame bestanddelen en 5 g suikers en smaakverbeteraars. De aanvangsdosering is meestal 8-10 g per dag, maximaal kan 30-32 g gegeven worden, verdeeld over de 3 maaltijden. De LRC-CPP-trial toonde aan dat behandeling met colestyramine niet alleen het plasma-LDL-cholesterolgehalte significant sterker verlaagde dan placebo, maar dat het tevens de kans op cardiovasculaire complicaties verminderde. Galzuurbindende harsen zijn in staat bij maximale dosering het LDL-cholesterolgehalte gemiddeld 21-33 te doen dalen (tabel 4); deze dosering wordt echter door een groot percentage patiënten niet verdragen.10

Veiligheid en contra-indicaties.

Aangezien galzuurbindende harsen de darmwand niet kunnen passeren, zijn algemene effecten zeldzaam. Het gebruik van deze geneesmiddelen door kinderen en tijdens de zwangerschap is toegestaan. Steatorroe en malabsorptie zijn echter mogelijk, waardoor deficiënties van vetoplosbare vitamines, zoals vitamine A, D, E en K, en van ijzer en foliumzuur kunnen ontstaan.

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat de absorptie onder invloed van galzuurbindende harsen vermindert. Digitalispreparaten, diuretica, antibiotica, marcoumar, thyroxine, ijzerpreparaten, fenobarbital en fenylbutazon kunnen in het darmlumen aan de harsen worden gebonden en met de faeces uitgescheiden.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn obstipatie, indigestie en pyrosis. Deze vaak dosisafhankelijke klachten zijn de oorzaak van slechte therapietrouw.13

HMG-COA-REDUCTASEREMMERS

De HMG-CoA-reductaseremmers vormen een relatief nieuwe groep van geneesmiddelen. Het prototype compactine werd in 1976 geïsoleerd uit een schimmelcultuur van Penicillinum citrinum. Onderzoek van andere schimmelculturen bracht de ontdekking van lovastatine. De in Nederland verkrijgbare produkten simvastatine en pravastatine zijn synthetische derivaten van lovastatine. Het werkingsmechanisme van deze middelen berust op een reversibele competitieve remming van het HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym in de cholesterolsynthese. De daling van de intracellulaire cholesterolconcentratie stimuleert de aanmaak van LDL-recptoren waardoor het plasma-LDL-cholesterolgehalte daalt.14 Zowel simvastatine als pravastatine wordt voor 90 aan plasma-eiwitten gebonden en de halfwaardetijd van beide geneesmiddelen is circa 2 uur. De uitscheiding geschiedt voornamelijk via de lever en slechts in geringe mate door de nieren.1516

Dosering en effectiviteit.

HMG-CoA-reductaseremmers zijn momenteel de middelen met het grootste LDL-cholesterolgehalte-verlagende effect. De geadviseerde dosering voor zowel simvastatine als pravastatine is 10-40 mg eenmaal per dag. Bij het opvoeren van de dosering neemt de cholesterolgehalte-verlagende werking procentueel af en stijgt de kans op bijwerkingen. Maximale LDL-cholesterolreducties bedragen 32-48, verhogen van de doses levert slechts marginaal additief effect. HMG-CoA-reductaseremmers verlagen niet uitsluitend het plasma-LDL-cholesterolgehalte; HDL-cholesterol- en triglyceridengehalte worden eveneens in gunstige zin beïnvloed (zie tabel 4).17-19

Veiligheid en contra-indicaties.

HMG-CoA-reductaseremmers worden over het algemeen goed verdragen. De tot dusver gemelde bijwerkingen zijn licht en van voorbijgaande aard en hebben veelal betrekking op het maag-darmkanaal. Zeldzamer zijn vermoeidheid, spierpijn en huiduitslag. In grote onderzoeken werd bij een klein percentage van de behandelde patiënten, 1-2, een persisterende stijging van de transaminaseactiviteit in het serum waargenomen, die pas weer normaal werd na het staken van de medicatie. De in 1984 gestarte ‘long-term safety study’ liet na een gemiddelde behandelingsduur van 4,3 jaar bij 625 patiënten zien dat 2,3 van hen de behandeling moest staken vanwege bijwerkingen; 1,3 wegens persisterende stijging van de transaminaseactiviteit, 0,4 wegens huiduitslag, 0,3 wegens gastro-intestinale klachten en 0,1 wegens myopathie. De korte-termijnonderzoeken met simvastatine en pravastatine leveren vergelijkbare resultaten.151620 De ernstigste bijwerkingen zijn myopathie en rabdomyolyse. Deze vormen waarschijnlijk een specifiek effect van deze klasse van geneesmiddelen. Ze worden frequenter gezien bij het gelijktijdig gebruik van ciclosporine, gemfibrozil, nicotinezuur of erytromycine.151621

HMG-CoA-reductaseremmers vormen een nieuwe groep van effectieve LDL-cholesterolgehalte-verlagende geneesmiddelen met relatief weinig bijwerkingen. De lange-termijneffecten zijn echter nog onduidelijk. Toepassing van deze geneesmiddelen moet dan ook beperkt blijven tot patiënten die ten gevolge van een sterk verhoogd LDL-cholesterolgehalte een grote kans op vroegtijdige cardiovasculaire complicaties hebben.

COMBINATIETHERAPIE

Monotherapie met galzuurbindende harsen of HMG-CoA-reductaseremmers kan niet altijd voldoende LDL-cholesteroldaling bewerkstelligen. De in de Nederlandse cholesterolconsensus geadviseerde streefwaarde van 5,0 mmoll voor het totaal-cholesterolgehalte kan bij het merendeel van de FH-patiënten uitsluitend bereikt worden met de combinatie van HMG-CoA-reductaseremmers en galzuurbindende harsen (zie tabel 4). De intensiteit en de frequentie van bijwerkingen van deze combinatie verschillen niet van die bij monotherapie.22

PLASMAFERESE EN LDL-AFERESE

Homozygote FH-patiënten en zij die niet of onvoldoende op medicamenteuze therapie reageren, of bij wie geneesmiddelen gecontraïndiceerd zijn, kunnen behandeld worden met plasmafiltratietechnieken zoals plasmaferese, LDL-aferese en extracorporale LDL-precipitatie met behulp van heparine (HELP). Bij plasmaferese wordt plasma van de cellen gescheiden en uitgewisseld tegen een plasmavervangingsmiddel. LDL-aferese is een techniek waarbij uitsluitend LDL verwijderd wordt (met behulp van antilichamen) en de patiënt zijn eigen plasma teruggeïnfundeerd krijgt. HELP is eveneens in staat om selectief LDL uit het plasma te verwijderen zonder dat sensibilisatie tegen LDL-antilichamen ontstaat, een probleem dat bij de LDL-aferese wel kan optreden. Met behulp van deze methoden daalt het LDL-cholesterolgehalte 40-70. De behandeling dient wel wekelijks te worden herhaald. Een bijkomend voordeel van extracorporale LDL-verwijdering is dat lipoproteïne(a), een onafhankelijke risicofactor voor coronaire hartziekte in verband waarmee momenteel geen effectieve medicamenteuze therapie bekend is, eveneens uit het plasma wordt verwijderd.23-26

CHIRURGISCHE BEHANDELING

Drie operatieve technieken zijn nog in gebruik om het LDL-cholesterolgehalte te verlagen. Bij de partiële ileum-bypass wordt het laatste derde gedeelte van het ileum kortgesloten. Het proximale gedeelte van het ileum wordt door een anastomose rechtstreeks met het coecum verbonden en het resterende ileum als een blinde zak gesloten. Het gevolg is dat de enterohepatische kringloop van galzuren wordt onderbroken, waardoor deze therapie op hetzelfde principe berust als de toediening van galzuurbindende harsen.2728

Bij een aantal homozygote FH-patiënten is een portocavale shunt aangelegd. De resultaten zijn echter wisselend, met dalingen van het LDL-cholesterolgehalte van 18-60. Bij het merendeel van de patiënten daalt het totaal-cholesterolgehalte niet onder de 12 mmoll.29

De levertransplantatie is tot nu toe slechts bij enkele FH-patiënten toegepast. Voor homozygote FH-patiënten is dit de meest definitieve en ‘causale’ therapie die op dit moment mogelijk is.3031

CONCLUSIES

Familiaire hypercholesterolemie is een frequent voorkomende aandoening die gedurende de eerste 20 tot 40 levensjaren vrijwel symptoomloos verloopt, terwijl de kans op cardiovasculaire complicaties na het 20e levensjaar zeer sterk toeneemt. Allereerst zullen deze patiënten herkend moeten worden, waarbij vooral de familieanamnese en het lichamelijk onderzoek belangrijke aanknopingspunten zijn. Vroegtijdige herkenning, opsporing van aangedane familieleden en adequate therapie zijn bij deze erfelijke aandoening essentieel. Centraal bij de behandeling staat het elimeren van alle bekende en te beïnvloeden risicofactoren.

De behandeling van het te hoge LDL-cholesterolgehalte met dieetmaatregelen alleen is onvoldoende; dieet is wel de basis van de behandeling, die aangevuld moet worden met medicatie. Bij de keuze tussen de verschillende antilipaemica is het van belang om het middel of de combinatie van middelen te kiezen die het effectiefst het LDL-cholesterolgehalte kan verlagen, met een minimum aan bijwerkingen. HMG-CoA-reductaseremmers voldoen op dit moment het best aan deze voorwaarden en genieten dan ook de voorkeur voor therapie bij volwassen FH-patiënten. Combinatietherapie moet worden overwogen indien monotherapie onvoldoende resultaten geeft. Homozygote patiënten zullen niet of nauwelijks op deze maatregelen reageren; voor deze speciale en zeer kleine groep patiënten vormt LDL-aferese of in sommige gevallen levertransplantatie de enige mogelijkheid om overlijden op jeugdige leeftijd te voorkomen.

Literatuur

  1. Goldstein JL, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In:Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, eds. The metabolic basis ofinherited disease. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 1989: 672-712.

  2. Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heartdisease in familial hypercholesterolaemia. Br Med J 1991; 303:893-6.

  3. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic andenvironmental factors affecting the incidence of coronary artery disease inheterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991; 11:290-7.

  4. Katan MB. Een consensus over cholesterol.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:2490-2.

  5. Stalenhoef AFH, Laar A van 't. Klinische betekenisvan nieuwe inzichten in het cholesterolmetabolisme.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:951-5.

  6. Erkelens DW. Cholesterolconsensus in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1564-8.

  7. Friday KE, Failor RA, Childs MT, Bierman EL. Effects ofn-3 and n-6 fatty acid-enriched diets on plasma lipoproteins andapolipoproteins in heterozygous familial hypercholesterolemia. ArteriosclerThromb 1991; 11: 47-54.

  8. Voedingsraad. Uitbreiding op het advies ‘richtlijnengoede voeding’. Den Haag: Voedingsraad, 1991.

  9. Vries JHM de, Katan MB. De kosten van het dieet bijhypercholesterolemie. Ned TijdschrGeneeskd 1991; 135: 215-8.

  10. Lipid Research Clinics Program. The Lipid ResearchClinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I and II. JAMA 1984; 251:351-74.

  11. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC,Havel RJ. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familialhypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 264:3007-12.

  12. Stuyt PMJ. Geneesmiddelen bij hyperlipidemieën.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1564-8.

  13. Grundy SM. Treatment of hypercholesterolemia byinterference with bile acid metabolism. Arch Intern Med 1972; 130:638.

  14. Endo A, Monacolin K. A new hypocholesterolemic agentproduced by a monascus species. J Antibiol (Tokyo) 1979; 32: 852-4.

  15. Todd PA, Goa KL. Simvastatin; a review of itspharmacological properties and therapeutic potential in hypercholesterolemia.Drugs 1990; 40: 583-607.

  16. McTavish D, Sorkin EM. Pravastatin: a review of itspharmacological properties and therapeutic potential inhypercholesterolaemia. Drugs 1991; 42: 65-89.

  17. Mol MJ, Erkelens DW, Leuven JA, Schouten JA, StalenhoefAF. Effects of synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familialhypercholesterolaemia. Lancet 1986; ii: 936-9.

  18. Mol MJ, Erkelens DW, Gevers Leuven JA, Schouten JA,Stalenhoef AF. Simvastatin (MK-733): a potent cholesterol synthesis inhibitorin heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1988; 69:131-7.

  19. Laar A van 't. Remmers van de cholesterolsynthese:een aanwinst. Ned Tijdschr Geneeskd1989; 133: 332-4.

  20. Bilheimer DW. Long-term clinical tolerance of lovastatinand simvastatin. Cardiology 1990; 77 (Suppl 4): 58-65.

  21. Tobert JA. Rhabdomyolysis in patients receivinglovastatine after cardiac transplantation. N Engl J Med 1988; 318:48.

  22. Illingworth DR. Drug therapy of hypercholesterolemia.Clin Chem 1988; 34: B123-132.

  23. Thompson GR, Barbir M, Okabayashi K, Trayner I, Larkin S.Plasmapheresis in familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1989; 9(Suppl): 1152-7.

  24. Koga N, Iwata Y. Pathological and angiographic regressionof coronary atherosclerosis by LDL-apheresis in a patient with familialhypercholesterolemia. Atherosclerosis 1991; 90: 9-21.

  25. Mabuchi H, Michishita I, Takeda M, et al. A new lowdensity lipoprotein apheresis system using two dextran sulfate cellulosecolumns in an automated column regenerating unit (LDL continuous apheresis).Atherosclerosis 1987; 68: 19-25.

  26. Eisenhauer T, Armstrong VW, Wieland H, Fuchs C, SchelerF, Seidel D. Selective removal of low density lipoproteins (LDL) byprecipitation at low pH: first clinical application of the HELP system. KlinWochenschr 1987; 65: 161-8.

  27. Koivisto P, Miettinen TA. Long-term effects of ilealbypasses on lipoproteins in patients with familial hypercholesterolemia.Circulation 1984; 70: 290-6.

  28. Ohri SK, Keane PF, Swift I, et al. Reappraisal of partialileal bypass for the treatment of familial hypercholesterolemia. Am JGastroenterol 1989; 84: 740-3.

  29. Hoeg JM, Demosky Jr SJ, Schaefer EJ, Starzl TE, PorterKA, Brewer Jr HB. The effect of portacaval shunt on hepatic lipoproteinmetabolism in familial hypercholesterolemia. J Surg Res 1985; 39:369-77.

  30. Hoeg JM, Starzl TE, Brewer Jr HB. Liver transplantationfor treatment of cardiovascular disease: comparison with medication andplasma exchange in homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol1987; 59: 705-7.

  31. East C, Grundy SM, Bilheimer DW. Normal cholesterollevels with lovastatin (mevinolin) therapy in a child with homozygousfamilial hypercholesterolemia following liver transplantation. JAMA 1986;256: 2843-8.