Effectiviteit en veiligheid van simvastatine, een nieuw cholesterolverlagend geneesmiddel

Onderzoek
M.J.T.M. Mol
P.M.J. Stuyt
A.F.H. Stalenhoef
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:362-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Het effect van simvastatine, een remmer van de cholesterolsynthese, werd onderzocht bij 50 patiënten met een hypercholesterolemie. In een eerste onderzoek werden 24 patiënten met een cholesterolgehalte in het serum van 10,74 (SD 1,59) mmoll behandeld met 40 mg simvastatine per dag gedurende 6 maanden. Het cholesterolgehalte daalde na 4 tot 8 weken tot een stabiele waarde 30 tot 36 onder de uitgangswaarde. Gemiddeld daalde het triglyceridengehalte met 16 tot 28 en steeg het ‘high density lipoprotein’(HDL)-cholesterol met 6 tot 11.

In een tweede onderzoek werden 26 patiënten met een cholesterolgehalte in het serum van 12,35 (SD 2,05) mmoll gedurende 2 jaar behandeld met 40 mg simvastatine per dag al dan niet in combinatie met een galzuurbindend kunsthars. Er werd een daling van het cholesterolgehalte in het serum gevonden die de gehele verdere periode gelijk bleef; na 2 jaar bedroeg deze gemiddeld 43. In combinatie met een galzuurbindend kunsthars was de daling van het cholesterolgehalte in het serum 12 groter dan met uitsluitend gebruik van simvastatine. In de hele groep daalde het triglyceridengehalte met gemiddeld 16 en steeg het HDL-cholesterolgehalte met gemiddeld 9. Er waren geen bijwerkingen, behalve sporadisch een stijging van het alanine-aminotransferase- en creatine-fosfokinasegehalte.

Simvastatine blijkt een grote aanwinst te zijn voor de behandeling van hypercholesterolemie.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 332.

Een hoog cholesterolgehalte in het serum is belangrijk in de ontwikkeling van coronaire hartziekten. In interventie-onderzoeken bij patiënten met hypercholesterolemie is aangetoond dat de behandeling met geneesmiddelen die het cholesterolgehalte verlagen, de kans op het ontstaan van coronaria-aandoeningen vermindert.1-3 De eerst aangewezen middelen zijn de galzuurbindende kunstharsen colestyramine en colestipol, en nicotinezuur. De behandeling hiermee verloopt vaak teleurstellend, omdat het therapeutisch resultaat beperkt is tot een daling van het cholesterolgehalte in het serum van 20 tot 30, en omdat de therapietrouw van de patiënten negatief beïnvloed wordt door de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.4

Veelbelovend is de ontwikkeling van een nieuwe groep geneesmiddelen, de cholesterolsyntheseremmers.5 Deze remmen competitief het 3-hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzym A(HMG-CoA)-reductase, het enzym dat de snelheid van de cholesterolsynthese bepaalt. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat met deze middelen dalingen van het cholesterolgehalte mogelijk zijn van gemiddeld 30 tot 40, met een maximale reductie van 60 van de uitgangswaarde, zonder noemenswaardige bijwerkingen.6-10 Bovendien blijkt toevoeging van een kunsthars een additief effect te leveren.11

In onze kliniek worden sedert 1985 patiënten met hypercholesterolemie behandeld met simvastatine, het sterkst werkende middel uit deze groep.89 De resultaten van deze behandeling bij 50 patiënten worden in dit artikel besproken.

PatiËnten en methoden

Alle 50 patiënten hadden een ernstig verhoogd cholesterolgehalte. Op grond van familiegegevens en (of) vóórkomen van peesxanthomen werd bij allen op 3 na, bij wie deze diagnose niet met zekerheid kon worden gesteld, een familiaire hypercholesterolemie vastgesteld. Het cholesterolgehalte van deze 3 patiënten varieerde van 9,09 tot 9,66 mmoll. Alle patiënten gebruikten een standaard cholesterolverlagend dieet en staakten het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen ten minste 6 weken voordat met het onderzoek werd begonnen. Alle vrouwen waren in de postmenopauzale periode of waren gesteriliseerd.

Het eerste onderzoek betrof een groep van 24 patiënten, bestaande uit 13 mannen en 11 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 42 (SD 13) jaar, die na een 4 weken durende behandeling met een placebo 24 weken werden behandeld met 40 mg simvastatine per dag, in één dosis voor het avondeten. Eén patiënt kon wegens een verhuizing na 16 weken niet langer meedoen met het onderzoek.

Het tweede onderzoek betrof 26 patiënten (16 mannen en 10rouwen met een gemiddelde leeftijd van 41 (SD 12) jaar) die gemiddeld 2 jaar werden behandeld zonder voorafgaande behandeling met een placebo. Zij werden behandeld met simvastatine, waarbij de dosis in enige maanden werd opgebouwd tot 40 mg per dag in één dosis voor het avondeten. Bij 14 patiënten bij wie tijdens monotherapie met simvastatine het cholesterolgehalte in het serum duidelijk verhoogd bleef, kon simvastatine gecombineerd worden met een kunsthars (dosering 2 tot 6 sachets colestyramine à 4 g of colestipol à 5 g per dag; gemiddeld 3 sachets per dag). De resultaten werden beoordeeld na gemiddeld 50 (SD 3) weken behandeling voor alle 26 patiënten en na gemiddeld 106 (SD 14) weken behandeling voor 24 van de 26 patiënten (de overige 2 waren bij de beoordeling van de resultaten nog maar ruim 1 jaar in behandeling). De medicatie na 1 jaar was sedert ten minste 8 weken niet veranderd. In het tweede jaar bleef de dosis gelijk.

Alle patiënten bezochten de polikliniek met intervallen van 4 tot 8 weken; bij iedere bezoek werd bloed afgenomen ter bepaling van de lipidengehalten, het hemoglobinegehalte, het aantal leukocyten en trombocyten, het creatinefosfokinasegehalte, het creatininegehalte en de gehalten van diverse leverenzymen. Eenmaal per halfjaar werd een oogheelkundig onderzoek verricht.

De gehalten van cholesterol en triglyceriden in het serum werden gemeten met enzymatische methoden. Het ‘high density lipoprotein’(HDL)-cholesterol werd bepaald na precipitatie van andere lipoproteïnen met polyethyleenglycol 6000.12 Het ‘low density lipoprotein’-(LDL)-cholesterol werd berekend volgens de Friedewald-formule (LDL-cholesterol = totale serumcholesterol – HDL-cholesterol – 0,45 x serumtriglyceriden).13 Statistische bewerkingen werden uitgevoerd met Students t-toets of toets van Wilcoxon voor gepaarde en ongepaarde waarnemingen; een tweezijdige overschrijdingskans van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd. De resultaten zijn uitgedrukt als gemiddelden met hun standaarddeviatie.

Resultaten

Lipiden

Bij de 24 patiënten van het eerste onderzoek bedroeg het gemiddelde cholesterolgehalte in het serum aan het einde van de placeboperiode 10,74 (SD 1,59; uiterste waarden 8,09 en 13,83) mmoll. Tijdens de behandeling met simvastatine daalde dit gehalte in 4 tot 8 weken tot een plateau. Na 24 weken was het totale cholesterolgehalte gemiddeld 36 en het LDL-cholesterolgehalte gemiddeld 42 lager (tabel 1). Het triglyceridengehalte tijdens de behandeling was steeds statistisch significant lager, gemiddeld 25 na 24 weken Het gehalte van HDL-cholesterol was tijdens de behandeling gemiddeld hoger, variërend van 6 na 24 weken tot 11 na 16 weken (zie de tabel). Wanneer de cholesterolwaarden in het serum worden vergeleken met de in 1987 tijdens de consensus-bijeenkomst aanbevolen waarden,14 dan hadden vóór behandeling met simvastatine alle patiënten een sterk verhoogd cholesterolgehalte in serum (8,0 mmoll en hoger). Na 24 weken behandeling bleek bij 22 van de patiënten het cholesterolgehalte in het serum sterk verhoogd, bij 39 licht verhoogd (tussen 6,5 en 8,0 mmoll), bij 30 normaal (tussen 5,0 en 6,5 mmoll), en bij 9 ideaal te zijn (onder 5,0 mmoll).

Bij de 26 patiënten van het tweede onderzoek bedroeg het gemiddelde basale gehalte van cholesterol 12,35 (SD 2,05; uiterste waarden 9,28 en 16,30) mmoll. De uitgangswaarden van het totale cholesterolgehalte en het LDL-cholesterolgehalte waren in de groep met combinatietherapie van simvastatine en een kunsthars gemiddeld hoger dan in de groep met monotherapie met simvastatine (tabel 2).

Het cholesterolgehalte in het serum daalde in enige weken tot stabiele waarden; er trad geen vermindering van het therapeutisch effect op. Na 2 jaar behandeling was het cholesterolgehalte in het serum gedaald met gemiddeld 43 in de gehele groep, met 37 bij de patiënten met monotherapie, en met 49 bij de patiënten met combinatietherapie. Voor het LDL-cholesterolgehalte waren deze percentages respectievelijk 50, 44 en 56 (figuur). De procentuele daling van het totale cholesterolgehalte en het LDL-cholesterolgehalte in de groep met combinatietherapie was significant groter dan in die met monotherapie. Er was in de gehele groep een significante daling van het triglyceridengehalte met gemiddeld 16 na 2 jaar en een stijging van het HDLcholesterolgehalte met gemiddeld 9 na 2 jaar. Na 1 en 2 jaar behandeling waren er geen significante verschillen in de gehalten van lipiden tussen de groep met monotherapie en de groep met combinatietherapie. Wanneer in de hele groep de cholesterolwaarden in het serum werden vergeleken met de waarden die genoemd zijn in de cholesterol-consensus, dan hadden vóór behandeling allen in het serum een sterk verhoogde cholesterolwaarde, en had na 2 jaar behandeling 17 een sterk verhoogde waarde, 42 een licht verhoogde waarde en 42 een normale waarde.

Bijwerkingen

Tijdens het gebruik van alleen simvastatine waren er geen klachten. In de groep patiënten die werd behandeld met combinatietherapie waren er bij sommigen klachten van obstipatie en buikpijn, die bekend zijn als bijwerkingen van de kunstharsen. Eén patiënt maakte tijdens gebruik van simvastatine een myocardinfarct door en een andere ontwikkelde een instabiele angina pectoris; beiden ondergingen een operatie aan de kransslagaderen. Bij alle anderen bleef de cardiale toestand onveranderd. Er werd gemiddeld geen significante stijging van de gehalten van de serumtransaminasen en van het creatinefosfokinase gevonden.

Bij 6 van de totaal 50 patiënten (1 uit het eerste en 5 uit het tweede onderzoek) ontstond gedurende de behandeling een stijging van de concentratie alanine-aminotransferase (ALAT). Bij 2 patiënten overschreed het ALATgehalte bij één gelegenheid de bovengrens van normaal met meer dan 100. Bij 1 patiënt werd een stijging van het ALAT-gehalte direct na het begin van de behandeling waargenomen, bij een dagdosis van 20 mg. Bij de overigen werd na enige maanden een stijging waargenomen bij een dagdosis van 40 mg. Bij allen bereikte het ALAT-gehalte na 4 tot 12 weken weer een normale waarde, terwijl simvastatine werd gecontinueerd. Bij 5 patiënten was er een eenmalige verhoging van het creatinefosfokinasegehalte; deze ging niet gepaard met klachten, was meestal ontstaan na een flinke lichamelijke inspanning en was bij de volgende controle verdwenen. Het oogheelkundig onderzoek toonde geen nieuwe lenstroebelingen of toename van tevoren reeds aanwezige lenstroebelingen.

Beschouwing

Simvastatine blijkt een zeer effectief geneesmiddel te zijn bij de behandeling van hypercholesterolemie en wordt goed verdragen. Tijdens gebruik van het middel daalt het cholesterolgehalte in het serum in 4 tot 8 weken met ongeveer 35, waarna een plateau ontstaat dat gehandhaafd blijft bij continuering van het middel. Het cholesterolverlagende effect betreft in het bijzonder het LDLcholesterolgehalte. De procentuele verandering blijkt tijdens monotherapie stabiel en niet gecorreleerd aan de uitgangswaarde te zijn.9 Er is een daling van het triglyceridengehalte en een stijging van het HDL-cholesterolgehalte. Toevoeging van een kunsthars aan de behandeling van patiënten die tijdens monotherapie ondanks een goede procentuele daling nog een sterk verhoogd cholesterolgehalte in het serum hebben, resulteert in een extra daling van dit gehalte met 12 van de uitgangswaarde of met ongeveer 19 van het cholesterolgehalte in het serum dat met uitsluitend monotherapie werd bereikt.

Simvastatine is gemakkelijk in te nemen. Er kan worden volstaan met één enkele dosis per dag bij de avondmaaltijd.915 Er zijn geen noemenswaardige subjectieve bijwerkingen van het middel en de afwijkingen bij het laboratoriumonderzoek zijn beperkt tot sporadisch voorkomende stijgingen van het ALAT- en het creatinefosfokinasegehalte; deze werden ook eerder gevonden en lijken niet van klinisch belang.689

De stijging van het creatinefosfokinasegehalte behoeft enige toelichting. Bij 13 van een groep van 2000 patiënten die behandeld werden met lovastatine, een andere met simvastatine te vergelijken cholesterolsyntheseremmer, werd een op myopathie gelijkend ziektebeeld beschreven dat gekenmerkt werd door stijgingen van creatinefosfokinase en gepaard ging met spierzwakte en spierpijn. Bij 4 van deze patiënten ontstond een rhabdomyolysis.16 Het betrof bij deze 4 echter patiënten bij wie een transplantatie was verricht en die daardoor naast lovastatine vele andere medicamenten gebruikten. Het is dan ook niet zeker of deze bijwerking aan lovastatine moet worden toegeschreven. In ieder geval lijkt een geïsoleerde, voorbijgaande stijging van het creatinefosfokinasegehalte zoals wij die zagen, niet van klinische betekenis te zijn.

Oogheelkundig onderzoek wordt bij gebruikers van deze cholesterolsyntheseremmers verricht om het ontstaan van lenstroebelingen op het spoor te komen. In het dierexperimenteel onderzoek is bij honden die lovastatine in extreem hoge doseringen toegediend kregen, de vorming van cataract beschreven. Bij met lovastatine behandelde patiënten is de vorming van cataract ook bij langduriger behandeling nooit gevonden.1718 Tijdens het gebruik van simvastatine werden bij patënten geen oogheelkundige afwijkingen gevonden.89

Tot nu toe worden cholesterolsyntheseremmers niet gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden, omdat als gevolg van remming van de cholesterolsynthese tijdens de snelle groei en rijping van het kind in de baarmoeder de kans op aangeboren misvormingen niet uitgesloten is. Grote voorzichtigheid lijkt hierbij dan ook op zijn plaats. In aanvulling op gegevens over mogelijke bijwerkingen is het van belang te vermelden dat lovastatine in september 1987 in de Verenigde Staten is geregistreerd. Sedertdien is het door vele tienduizenden patiënten gebruikt en zijn geen nieuwe bijwerkingen aan het licht gekomen.

De werking van cholesterolsyntheseremmers beperkt zich overigens niet tot patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Ook bij de meest voorkomende vorm van hypercholesterolemie, de polygenetische vorm, waarbij ook een geïsoleerde toename van het LDL-cholesterolgehalte voorkomt, zijn deze middelen uiterst effectief.6

Samengevat blijkt simvastatine een uiterst effectief en gemakkelijk in te nemen cholesterolverlagend middel. Het ter beschikking komen van dit middel betekent een doorbraak bij de behandeling van hypercholesterolemie. Er is echter nog beperkt inzicht in de effecten op lange termijn van simvastatine dat in principe levenslang zal worden gebruikt.

Het geneesmiddel heeft vooral een plaats in de behandeling van patiënten met een sterk verhoogd risico. Hiertoe behoren patiënten met een ernstige hypercholesterolemie, zoals de heterozygote vorm van familiaire hypercholesterolemie, en patiënten met een matige hypercholesterolemie, met reeds bestaande coronariaaandoeningen, en (of) met andere risicofactoren zoals hypertensie, overgewicht, roken van sigaretten of belaste familie-anamnese ten aanzien van coronaire hartziekten.17 Voor de overige patiënten voor wie behandeling met geneesmiddelen geïndiceerd is, gaat de voorkeur voorlopig nog uit naar de kunstharsen vanwege hun bewezen veiligheid.

De auteurs danken A. Rademakers, oogarts, voor het verrichten van de oogheelkundige onderzoeken.

Literatuur
  1. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research ClinicsCoronary Primary Prevention Trial results. I and II. JAMA 1984; 251:351-74.

  2. Blankenhorn DH, Nesim SH, Johnson RD, Sanmarco ME, AzenSP, Cashin-Hemphill L. Beneficial effects of combined colestipol-Niacintherapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA1987; 257: 3233-40.

  3. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki heart study:primaryprevention trial with gemfibrozil in middle-aged men withdyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence ofcoronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.

  4. Stuyt PMJ. Geneesmiddelen bij hyperlipidemieën.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1554-8.

  5. Stalenhoef AFH, Laar A van 't. Klinische betekenisvan nieuwe inzichten in het cholesterolmetabolisme.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:951-5.

  6. The lovastatin study group II. Therapeutic response tolovastatin (mevinolin) in non familial hypercholesterolemia. A multicenterstudy. JAMA 1986; 256: 2829-34.

  7. Havel RJ, Hunninghake DB, Illingworth DR, et al.Lovastatin (mevinolin) in the treatment of heterozygous familialhypercholesterolemia. A multicenter study. Ann Intern Med 1987; 107:609-15.

  8. Mol MJ, Erkelens DW, Gevers Leuven JA, Schouten JA,Stalenhoef AF. Effects of synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familialhypercholesterolaemia. Lancet 1986; ii: 936-9.

  9. Mol MJ, Erkelens DW, Gevers Leuven JA, Schouten JA,Stalenhoef AF. Simvastatin (MK-733): a potent cholesterol synthesis inhibitorin heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1988; 69:131-7.

  10. Mabuchi H, Kamon N, Fujita H, et al. Effects of CS-514 onserum lipoprotein lipid and apolipoprotein levels in patients with familialhypercholesterolemia. Metabolism 1987; 36: 475-9.

  11. Bilheimer DW, Grundy SM, Brown MS, Goldstein JL.Mevinolin and colestipol stimulate receptor-mediated clearance of low densitylipoprotein from plasma in familial hypercholesterolemia heterozygotes. ProcNatl Acad Sci USA 1983; 80: 4124-8.

  12. Demacker PN, Hijmans AG, Vos-Janssen HE, Laar A van't, Jansen AP. A study of the use of polyethylene glycol in estimatingcholesterol in high-density lipoprotein. Clin Chem 1980; 26:1775-9.

  13. Demacker PN, Hijmans AG, Brenninkmeijer BJ, Jansen AP,Laar A van 't. Five methods for determining low density lipoproteincholesterol compared. Clin Chem 1984; 30: 1797-1800.

  14. Erkelens DW. Cholesterol-consensus in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 1131:1564-9.

  15. Parker TS, McNamara DJ, Brown CD, et al. Plasmamevalonate as a measure of cholesterol synthesis in man. J Clin Invest 1984;74: 795-804.

  16. East C, Alivizatos PA, Grundy SM, Jones PH, Farmer JA.Rhabdomyolysis in patients receiving lovastatin after cardiactransplantation. N Engl J Med 1988; 318: 46-7.

  17. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment ofhypercholesterolemia. N Engl J Med 1988; 319: 24-33.

  18. Hunninghake DB, Miller VT. Goldberg I, et al. Lovastatin:followup ophthalmological data. JAMA 1988; 259: 354-5.

Auteursinformatie

Sint Radboudziekenhuis, Kliniek voor Inwendige Ziekten, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Contact M.J.T.M.Mol, assistent-geneeskundige; dr. P. M.J. Stuyt, internist; dr.A.F.H.Stalenhoef, internist

Gerelateerde artikelen

Reacties