De antiprogesteronwerking van mifepriston

Opinie
A.A. Haspels
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:756-8
Download PDF

artikel

Progesteron is onmisbaar voor het in stand houden van de zwangerschap.1-3 Indien de progesteronspiegel in het bloed daalt onder de kritische grens van 4 ngml, bijvoorbeeld door verwijdering van het corpus luteum voor de 7e week amenorroe, doen zich duidelijke uteruscontracties voor. Verwijdering van het corpus luteum gevolgd door directe toediening van progesteron leidt niet tot zwangerschapsafbreking. Kennelijk blijft het myometrium refractair bij progesteronspiegels groter dan 4 ngml; door daling van de progesteronspiegel beneden deze kritische waarde wordt het myometrium veel gevoeliger voor endogene en exogene prostaglandine en reageert het met cyclische contracties, met afbreking van de zwangerschap als gevolg.4

Vanaf de 6e week amenorroe neemt de placenta geleidelijk aan de produktie van progesteron over. Deze zogenaamde luteo-placentaire shift is bij het bereiken van de 9e week nagenoeg compleet. Verwijdering van het corpus luteum in deze periode geeft een daling van de progesteronspiegel tot ongeveer 10 ngml, onvoldoende om de drempelwaarde voor endogene prostaglandinen zodanig te verlagen dat cyclische uteruscontracties ontstaan. Naarmate de luteo-placentaire shift vordert, neemt de progesteronproduktie geleidelijk aan toe. Vermindering van de werking van progesteron waardoor de uterus van de refractaire in de reactieve fase geraakt en de zwangerschap wordt afgebroken, is op verscheidene manieren geprobeerd.5

Methoden gericht tegen progesteronwerking

Toegepaste methoden zijn onder andere actieve en passieve immunisatie tegen progesteron, instillatie van hypertone zoutoplossing in de amnionholte, toediening van prostaglandinen3 en interferentie met de omzetting van pregnenolon naar progesteron door enzyminhibitie.6 Epostaan werd door de betreffende firma uit de research genomen, omdat dit middel 7 dagen moet worden toegediend en veel bijwerkingen heeft, hetgeen bij toediening van mifepriston niet het geval is. Sedert de progesteronreceptor door Milgrom et al. werd ontdekt,7 is getracht de werking van progesteron te blokkeren niet door suppressie van de produktie en (of) verlaging van de serumspiegel, maar door beïnvloeding van de werking. Mifepriston werkt door een competitieve binding aan te gaan met de progesteronreceptor. De dosis bij overtijdbehandeling is 3 tabletten van 200 mg, in een keer per os in te nemen.

Mifepriston is een synthetisch steroïd met antagonistische eigenschappen ten opzichte van progesteron. Het werk direct op het endometrium en niet op het corpus luteum.8

Resultaten

Wij verkregen geslaagde zwangerschapsafbrekingen bij 29 van 35 vrouwen met amenorroe tot maximaal 7 weken.910 Geslaagde abortus is gedefinieerd als een complete abortus zonder dat zuigcurettage alsnog nodig is. Indien de vrouw de tabletten heeft ingenomen en de abortus incompleet is, moet zuigcurettage worden verricht. Geen enkele zwangerschap bleef overigens intact, zodat het resultaat in de zin van ‘afbreking van een zwangerschap’ bij allen werd bereikt.

– Bij verder gevorderde zwangerschapsduur (8-10 weken amenorroe) is het percentage complete abortus klein,9 waarschijnlijk door de hogere produktie van progesteron, en zullen er ook meer progesteronreceptoren zijn.

– Het succespercentage kan van 83 tot 96 toenemen, indien op de 4e dag na gebruik van mifepriston bij incomplete abortus alsnog een geringe hoeveelheid prostaglandinen wordt toegediend, bijvoorbeeld 0,250 mg prostaglandine E2, want door de daling van de progesteronspiegel wordt de uterus gevoeliger voor prostaglandinen. Voor zuigcurettage bij een amenorroe tot 42 dagen bestaat ook nog een mislukkingspercentage van 5-10, afhankelijk van de ervaring van de arts.

– Het succespercentage bij vrouwen die meer dan 16 dagen over tijd zijn, neemt af,4 zodat toepassing van antiprogesteron bij deze vrouwen is af te raden. Ook de kans op hevig bloedverlies en bloedtransfusie neemt dan toe.

– Van de patiënten was 82 zeer tevreden met de behandeling. Een vrouw die bij meer dan 1000 overtijdbehandelingen en abortus provocatus had geassisteerd en zelf de antiprogesteron-pil wenste, drukte het zo uit: ‘Ik heb 8 dagen gevloeid en de abortus verwerkt gedurende die 8 dagen. Een medische ingreep duurt 15 minuten, maar de verwerking komt later en kan heel lang duren. Bovendien heb ik het nu zelf gedaan en hoefde niemand aan mijn lijf te komen!’ Een overtijdbehandeling bestaande uit het innemen van tabletten verdient de voorkeur boven een medisch-chirurgische ingreep.

– Bij apen zijn geen congenitale afwijkingen beschreven in een proefstelling waarbij de zwangerschap tot à terme voortging na behandeling met mifepriston.5 Bij een incomplete abortus bij vrouwen wordt echter altijd zuigcurettage verricht. Dit staat vanzelfsprekend ook in de schriftelijke patiënteninformatie.

Bijwerkingen

Mifepriston dat thans in een eenmalige orale dosering van 3 tabletten van 200 mg wordt toegediend, heeft bijna geen klinische bijwerkingen. Lichte misselijkheid, meestal gerelateerd aan de bestaande zwangerschap was nimmer aanleiding tot het verstrekken van een antidotum. Het bloedverlies begint enkele dagen na inname van de tabletten en kan variëren zoals bij een spontane abortus.

Morning-afterpil op dag 27 van de cyclus

Na een onbeschermde coïtus midden in de cyclus bleek 60 van de 92 vrouwen op dag 27 een positieve zwangerschapsreactie te hebben. Een eenmalige toediening van 600 mg mifepriston resulteerde in een als menstruatie geduide bloeding bij 98 van de vrouwen, die gemiddeld 4 dagen langer duurde dan de voor hen gebruikelijke menstruatie.1112 Bij 2 van de 92 vrouwen was alsnog vacuümcurettage geïndiceerd. Vanzelfsprekend namen deze vrouwen vrijwillig na ‘informed consent’ aan dit geprotocolleerde onderzoek deel. De Wereldgezondheidsorganisatie suggereerde dat mifepriston misschien ook maandelijks zou kunnen worden gebruikt op dag 27. Dit bleek in een oriënterend onderzoek een onjuiste veronderstelling te zijn.13 Door uitstel van follikelontwikkeling en van ovulatie in de cycli na de eerste toediening van mifepriston blijkt de precieze berekening van dag 27 in volgende cycli verstoord te zijn.

Ethische en juridische aspecten

Nederland heeft het laagste aantal opgewekte abortussen ter wereld: 18.000 op 180.000 zwangerschappen.14 Ook de incidentie van zwangerschappen bij tieners is in Nederland (14 per 1000) laag in vergelijking met die in Engeland (45 per 1000). De Verenigde Staten hebben het hoogste aantal zwangerschappen bij tieners in de westerse wereld (96 per 1.000) en behoren op het gebied van anticonceptie tot de ontwikkelingslanden.

Contraceptie en interceptie met de morning-afterpil zijn ethisch te prefereren boven ingrijpen na de implantatie. Goede anticonceptie geniet uiteraard de voorkeur boven abortus provocatus. Juist in landen waar de anticonceptie slecht geregeld is, zien we een hoog abortuspercentage omdat overal ter wereld de vrouw toch zelf beslist. Tot voor kort had de vrouw maar één mogelijkheid tot aborteren. Met een abortuspil kan zij kiezen wat voor haar de meest acceptabele methode is.

In Nederland kennen wij de Wet Afbreking Zwangerschap van 1 mei 1982, die de voorwaarden formuleert waaronder afbreking van zwangerschap niet strafbaar is. Op 19 december 1986 schreef de minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur aan de Tweede Kamer dat hij na overleg met zijn ambtgenoot van Justitie tot de slotsom was gekomen dat behandeling tot 16 dagen overtijd-zijn niet onder de werking van de Wet Afbreking Zwangerschap valt. Dit is een politieke oplossing die medici als hypocriet beschouwen, maar die er in elk geval voor zorgt dat arts en patiënt geen vijf dagen wachttijd wordt opgelegd!

Nieuw leven begint bij de conceptie, de zwangerschap begint bij de innesteling. Dit ethische standpunt wordt ingenomen door ethici als Kuitert en Schroten en ook door mijzelf. Het officiële standpunt van de roomskatholieke Kerk is dat de zwangerschap, dus de beschermwaardigheid van de conceptus, begint bij de conceptie. Daarom zijn de morning-afterpil en het intra-uterine device (IUD) door Rome niet toegestaan.

Drs.D.Eijlers van het Christelijk Apothekers Overleg was zo vriendelijk mij telefonisch te verzekeren dat alle Nederlandse apothekers bereid zijn morning-afterpillen en IUD's af te leveren. Toch lijkt ethische bezinning vóór de registratie van antiprogesteronmiddelen gewenst. Ik kan mij voorstellen dat er apothekers zijn die wel bereid zijn een antiprogesteronpreparaat af te leveren op indicatie intra-uteriene vruchtdood maar niet wegens abortus. Wanneer ik als medicus niet kan instemmen met het verzoek van een vrouw haar te aborteren, wijs ik haar op de mogelijkheid elders naar toe te gaan waar haar wens wel gerealiseerd kan worden. Zo zou men in de zorgvuldigheidscriteria kunnen opnemen, dat mondeling overleg tussen apotheker en voorschrijvend arts gewenst is vóór tot aflevering van het antiprogesteronmiddel wordt overgegaan. De arts weet dan ook vrij snel naar welke apotheek zonder problemen kan worden verwezen.

Andere toepassingen

Wetenschappelijk onderzoek heeft reeds aangetoond dat antiprogesteronmiddelen met succes kunnen worden toegediend bij sommige soorten van kanker, bijvoorbeeld een hersentumor die progesteron produceert. Ook is mifepriston met succes gebruikt bij patiënten met een ‘cortisolpsychose’ ten gevolge van de ziekte van Cushing.

In de verloskunde kunnen nog als toepassingsgebied intra-uteriene vruchtdood en inleiden van de baring genoemd worden. Nader klinisch onderzoek en beschikbaarheid van stoffen met antiprogesteronwerking zijn dus zeer gewenst.

Literatuur
  1. Csapo AI, Pulkkinen M. Indispensability of the humancorpus luteum in the maintenance of early pregnancy luteectomy evidence.Obstet Gynecol Surv 1978; 33: 69-81.

  2. Csapo AI, Erdos T. The critical control of progesteronelevels and pregnancy by anti-progesterone. Am J Obstet Gynecol 1976; 126:598-601.

  3. Csapo AI. The ‘seesaw’ theory of theregulatory mechanism of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1975; 123:578-81.

  4. Vervest HAM, Haspels AA. Eerste Nederlandse ervaringen metvroege zwangerschapsafbreking door middel van het antiprogesteronmifepristone. Ned Tijdschr Geneeskd1985; 129: 1680-3.

  5. Herrmann W, Wyss R, Riondel A, et al. Effet d'unstéroide antiprogestérone chez la femme: interruption du cyclemenstruel et de la grossesse au début. CR Acad Sci (Paris) 1982; 294:933-8.

  6. Crooy MJ, Nooyer CA de, Ramanath Rao B. Termination ofearly pregnancy by the 3β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitorEpostane. N Engl J Med 1988; 319: 813-7

  7. Milgrom E, Atger M, Baulieu E. Progesterone in uterus andplasma. IV. Progesterone receptor(s) in guinea pig uterus cytosol. Steroids1970; 16: 741-54.

  8. Healy DL, Baulieu EE, Hodgen GD. Induction of menstruationby an antiprogesterone steroid (RU 486) in primates: site of action,dose-response relationships, and hormonal effects. Fertil Steril 1983; 40:253-7.

  9. Haspels AA. Interruption of early pregnancy by ananti-progestational compound RU 486. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;20: 169-75.

  10. Vervest HAM, Haspels AA. The anti-progestational compoundRU 486 (mifepristone) for interruption of early pregnancy. Fertil Steril1985; 44: 627-32.

  11. Santen MR van, Haspels AA. Post-coital lutealcontragestion by an antiprogestin (mifepristone) in 62 women. Contraception1987; 35: 423-31.

  12. Lahtsenmaki P, Alfthan H, Rapeli T, et al. Laterpostcoital treatment against pregnancy with Antiprogesterone RU 486. FertilSteril 1988; 50: 36-8.

  13. Santen MR van, Haspels AA. Failure of mifepristone (RU486) as a monthly contragestive ‘lunarette’. Contraception 1987;35: 433-8.

  14. Haspels AA. Post-coital contraception. IPPF MedicalBulletin 1988 Oct 22: 1-3.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Gynaecologie en Obstetrie, Catharijnesingel 101, 3511 GV Utrecht.

Prof.dr.A.A.Haspels, gynaecoloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties

F.
Willems

Amsterdam, april 1989,

‘Een overtijdbehandeling bestaande uit het innemen van tabletten verdient de voorkeur boven een medisch-chirurgische ingreep’ poneert collega Haspels (1989;756-8). Ik acht het niet onwaarschijnlijk, dat de tijd nog wel zal komen, dat we het hierover eens kunnen zijn, maar voorlopig berust deze stellingname mijns inziens op een gebrek aan kennis zowel van de statistieken van de overtijdbehandeling als van de daarop betrekking hebbende psychologie.

Voor de centra waar de vroege zuigcurettages (tot 16 dagen over tijd) al jaren gedaan worden is het door Haspels genoemde mislukkingspercentage (5-10) véél te hoog: Stimezo Den Haag heeft bijvoorbeeld een nacurettagepercentage van minder dan 2. Bij een amenorroe langer dan 6 weken is nacurettage noodzakelijk in minder dan 0,5&percnt; van de zwangerschapsafbrekingen. De schrijver noemt mislukkingspercentages die in de begintijd zelfs nauwelijks gehaald werden.12 Moet ik aannemen dat Haspels de laatste tien jaar de ontwikkelingen in Nederland echt niet heeft gevolgd?34 Zijn artikel lijkt wel een smaaktest van een nieuwe margarine met ranzige roomboter als referentie. Laten we liever deze produktvergelijking uitvoeren met echte boter. In de mifepriston-groep van Haspels werd bij 6 (17&percnt;) van de 35 vrouwen met een amenorroe tot maximaal 7 weken nagecuretteerd. In Den Haag was dat in 1988 noodzakelijk bij 8 (< 1&percnt;) van de 853 vergelijkbare vrouwen. Hadden deze vrouwen mifepriston geslikt, dan hadden dus 146 nacurettages verricht moeten worden. Indien dat aantal door toediening van prostaglandine E2 was verkleind tot 4&percnt; dan nog zouden 34 vrouwen nagecuretteerd zijn.

De suggestie dat de verwerking van een abortus door middel van tabletten gemakkelijker zou zijn dan van een abortus door zuigcurettage, is niet gebaseerd op bestaand onderzoek. Mijn dagelijkse ervaringen wijzen eerder op het tegendeel! De vraag naar narcose of ‘een tabletje’ komt juist veel voor bij vrouwen die een neiging hebben tot verdringing. Bijna alle vrouwen die vroeg komen, bekijken het curettement met eigen ogen en vrijwel zonder uitzondering melden zij achteraf dat hen dat veel geholpen heeft bij het verwerken. Hiertoe krijgen de mifepriston-gebruiksters uiteraard nooit de gelegenheid en bovendien verkeren ze in grote onzekerheid of er wel bloedverlies zal komen en zo ja: wanneer en hoeveel. Dit alles doet toch sterk denken aan die ‘slechte-ouwe-tijd’, die we achter ons hoopten te hebben!

De angst voor gynaecologische ingrepen is vaak groot en dat is ook begrijpelijk als je hoort wat vrouwen zoal met artsen hebben meegemaakt. Veel vrouwen blijken verbaasd als ze een arts treffen die hen menselijk en met respect behandelt. Mijn stelling luidt dan ook: vooralsnog helpen we vrouwen die kiezen voor zwangerschapsafbreking beter met een deskundig en liefdevol uitgevoerde zuigcurettage dan met mifepriston.

F. Willems
Literatuur
  1. Voskuijl P, Wibaut FP. Ervaringen met vroege abortus artificialis, de zogenaamde ‘overtijdbehandeling’. [LITREF JAARGANG="1978" PAGINA="1551-4"]Ned Tijdschr Geneeskd 1978; 122: 1551-4.[/LITREF]

  2. Schnabel P, Waal J van der. Van overtijdbehandeling tot vroege abortus. Den Haag: Stimezo, 1977.

  3. Wibaut P, Rood-de Boer M, Wibaut FP, Klomp J, Stegeman PR. De overtijdbehandeling. Med Contact 1987; 22: 683-5.

  4. Lugt B van der. Eerste trimester abortus provocatus: een toetsend onderzoek naar werkwijze en verwikkelingen. Den Haag: Stimezo, 1981. Proefschrift.

A.A.
Haspels

Utrecht, mei 1989,

In het artikel van Voskuijl en Wibaut staat letterlijk: ‘Het bezwaar van de overtijdsbehandeling is dat in 6&percnt; van de gevallen het doel niet bereikt wordt’.1 In hun tweede artikel vermelden Wibaut et al. dat het mislukkingspercentage voor Nederland ongeveer 1,5 zou bedragen, zonder verder getallen te noemen.2 Dit geldt mogelijk voor abortusklinieken waar in de regel zeer geroutineerde abortusspecialisten werken, waartoe Willems behoort.

Onlangs verscheen een artikel van Cameron en Baird waarin uit een algemene gynaecologische kliniek een vergelijkend onderzoek wordt gepubliceerd tussen vacuümaspiratie, een medicinale abortus met prostaglandine E1-methylester en antiprogestageen.3 Complete abortus vond plaats bij 96&percnt; van de patiënten die vacuümaspiratie ondergingen, bij 97&percnt; van hen die prostaglandine kregen toegediend en bij 95&percnt; indien antiprogestageen en een pessarium met prostaglandine werden gecombineerd; dus mislukkingspercentages van respectievelijk 4, 3 en 5, onderling niet significant verschillend.

Conclusie: de vrouw dient zelf te beslissen of zij primair medicinaal of instrumenteel wil worden behandeld. Een verpleegkundige uit een abortuskliniek die duizenden instrumentele abortus had meegemaakt, koos voor medicamenteuze behandeling en zei achteraf: ‘Ik heb het zelf gedaan en verwerkt tijdens de abortus die als een spontane abortus verliep. Vrouwen die een instrumentele ingreep door de arts hebben ondergaan, zijn sneller geaborteerd maar de verwerking komt meestal later en duurt langer.’

Het is van belang dat mifepriston ter beschikking komt voor meer indicaties. Liefdevolle en deskundige begeleiding is niet alleen voorbehouden aan de zuigcurettage.

A.A. Haspels
Literatuur
  1. Voskuijl P, Wibaut FP. Ervaringen met vroege abortus artificialis, de zogenaamde ‘overtijdbehandeling’. [LITREF JAARGANG="1978" PAGINA="1551-4"]Ned Tijdschr Geneeskd 1978; 122: 1551-4.[/LITREF]

  2. Wibaut P, Rood-de Boer M, Wibaut FP, Klomp J, Stegeman PR. De overtijdbehandeling. Zeer vroege abortus artificialis of late interceptie? Med Contact 1987; 42: 683-5.

  3. Cameron JT, Baird DT. Early pregnancy termination: a comparison between vacuumaspiration and medical abortion using prostaglandin or the anti-progestagen RU 486. Br J Obstet Gynecol 1988; 95: 271-6.