Cyclische neutropenie en behandeling met granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF)
Open

Casuïstiek
25-02-1995
J.K. Anninga en R.S. Weening

Bij een pasgeboren jongen werd enkele maanden na de geboorte familiaire cyclische neutropenie (CN) vastgesteld. Zijn moeder leed ook aan CN. Wegens recidiverende lymfadenopathie en een lymfklierabces op 18-jarige leeftijd werd patiënt periodiek behandeld met granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF), waarmee klinisch een duidelijke verbetering ontstond van de algemene toestand. Op grond van in vitro-kolonieonderzoek van beenmergcellen van patiënten met CN neemt men tegenwoordig aan dat een stoornis in de groeifactor-receptorbinding of post-receptorsignaaltransductie ten grondslag ligt aan deze zeldzame, benigne hematologische aandoening.

Inleiding

Cyclische neutropenie (CN) is een zeldzame, benigne hematologische aandoening die gekenmerkt wordt door een periodiek optredende schommeling van het aantal neutrofiele granulocyten, dat kan uiteenlopen van laag-normaal tot hoog. De oorzaak van de aandoening is nog onduidelijk.12 De duur van de cyclus bedraagt gemiddeld 19-21 dagen, maar kan variëren van 14-36 dagen.3 De neutropene fase duurt gemiddeld 3-6 dagen. Deze fase wordt vaak voorafgegaan door algehele malaise, gevolgd door keelpijn, hoofdpijn, myalgie, alsmede ulcera en ontsteking van het mondslijmvlies. Koorts en cervicale lymfadenopathie kunnen aanwezig zijn. In zeldzame gevallen zijn ernstige en fatale infecties beschreven, meestal als gevolg van colitis of ulceratie van de tractus digestivus. Behalve symptomatische behandeling van CN zijn plasmaferese en toediening van lithium, corticosteroïden en androgenen beproefd, met matig succes.3-5

Recentelijk is een aantal publikaties verschenen over behandeling met granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF).6-10 In dit artikel worden de huidige inzichten omtrent de pathofysiologie van CN, alsmede de toepassing van G-CSF besproken.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënt A, een jongeman, werd geboren in 1974. Zijn moeder had een ongecompliceerde zwangerschap en een spontane partus. Zij was bekend wegens CN, als gevolg waarvan zij om de 3 weken last van aften had en soms van huidafwijkingen. Post partum werd patiënt door de kinderarts gezien, die behalve geringe seborroe geen afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek kon vaststellen. Het laboratoriumonderzoek toonde 9,3 x 109l leukocyten, met 96,2 lymfocyten en 3 eosinofielen. Het absolute aantal neutrofielen bedroeg 0,7 x 109l.

Bij subcutane adrenalinetoediening (om granulocyten te mobiliseren vanuit de marginale naar de circulerende granulocytenpool) daalde het aantal neutrofielen tot 0,3 x 109l. Beenmergonderzoek toonde een rijpingsremming van de myeloïde reeks met een normaal aantal myeloblasten, promyelocyten en myelocyten, maar weinig metamyelocyten en staafkernigen. Er waren geen anti-leukocyten-antistoffen aantoonbaar. Ter bevestiging van het vermoeden van CN werd gedurende 1 maand 3 maal per week het aantal leukocyten geteld en het differentiatiepatroon vastgesteld. Daarbij werd neutropenie gezien (neutrofielenaantal: 0,2-1,6 x 109l), zonder dat op dat moment een cyclisch karakter kon worden vastgesteld.

Aanvankelijk had patiënt geen bijzondere klachten en ontwikkelde hij zich goed. Vanaf de leeftijd van 5,5 jaar was hij om de 3 weken enkele dagen hangerig en had hij last van bovensteluchtweginfecties, cervicale lymfadenopathie, koorts en aften in de mond. Wegens recidiverende otitis media werd hij regelmatig behandeld met antibiotica. Op 18-jarige leeftijd kreeg hij een abcederende lymphadenitis colli, die gedraineerd moest worden en waaruit Staphylococcus aureus gekweekt werd. Daarna werden de klachten van algehele malaise, koorts en lymfadenopathie zo ernstig, dat patiënt gedurende ruim 5 dagen per cyclus niet in staat was zijn normale werkzaamheden te verrichten. Het beloop in de aantallen bloedcellen gedurende 2 maanden voorafgaande aan de behandeling met G-CSF staat in figuur 1 weergegeven.

Gezien de toenemende ernst van de klachten werd patiënt een behandeling met de hematopoëtische groeifactor G-CSF voorgesteld. Hij stemde hierin toe en vanaf juni 1993 begon hij 1 tot enkele dagen vóór de te verwachten neutropenie met het toedienen van G-CSF-injecties, 5 µgkgdag s.c. gedurende 10 dagen. Tijdens de toediening van G-CSF bleven de klinische verschijnselen uit en kon patiënt zijn werkzaamheden onverminderd voortzetten. De fase van ernstige neutropenie (neutrofielenaantal < 0,2 x 109l) duurde tijdens de behandeling gemiddeld 1,5 dag, in tegenstelling tot 4,5 dag zonder G-CSF (tabel). De duur van granulocytopenie < 0,5 x 109l nam af van 7,5 dag (zonder G-CSF) tot 2,5 dag (met G-CSF).

De cyclusduur van de aandoening bleef ongewijzigd, maar er ontstond een 4-6-voudige stijging van het totale aantal leukocyten, met een 15-50-voudige stijging van het totale aantal granulocyten (figuur 2; zie de tabel). Het aantal eosinofielen en monocyten steeg eveneens onder invloed van G-CSF, tot 4 maal de waarde zonder G-CSF-gebruik. Opvallend was dat gemiddeld 2-3 dagen na het begin met de G-CSF-behandeling het aantal granulocyten in het perifere bloed steeg, maar dat deze stijging voorafgegaan werd door een toename van het aantal eosinofielen en monocyten (figuur 3). Tussen de G-CSF-behandelingen door was het absolute aantal granulocyten gemiddeld eveneens hoger dan tijdens de niet-neutropene fase zonder G-CSF, terwijl het aantal eosinofielen en monocyten vrijwel gelijk was in beide perioden (zie de tabel). Gedurende 3 van de 4 kuren met G-CSF was er een daling van het aantal granulocyten tijdens de periode waarin G-CSF dagelijks subcutaan werd toegediend.

Patiënt verdroeg de injecties goed en er werden geen bijwerkingen door hem gemeld. Patiënt bleef G-CSF gebruiken, gezien de aanmerkelijke verbetering van zijn klinische toestand nadat hij met G-CSF was begonnen.

BESCHOUWING

Door de recente ontwikkeling van hematopoëtische groeifactoren heeft men de laatste jaren meer inzicht gekregen in de myelopoëse en de regulatieprocessen die hierbij betrokken zijn.11 Desondanks kan men tot op heden geen duidelijke oorzaak vinden voor de afwijkende hematopoëse bij CN.2

Deze casus beschrijft het ontstaan van CN bij zowel patiënt A als zijn moeder. Het familiair optreden van CN komt bij ongeveer 30 van de gevallen van CN voor en berust waarschijnlijk op autosomaal dominante overerving.21213 Niet-familiaire gevallen van CN kunnen zowel op de kinderleeftijd als later beginnen en men veronderstelt dat CN door heterogene mechanismen veroorzaakt wordt. Zo vonden Loughran en Hammond in een aantal gevallen van niet-familiaire CN een klonale lymfocytenpopulatie, waardoor zij aan een immunologische oorzaak van CN dachten, terwijl bij congenitale CN geen aanwijzing voor klonale activatie van het immuunsysteem was.14 Een tweede argument voor heterogeniteit is het verschil in behandelingsresultaat van CN. De respons op corticosteroïden, androgenen en hematopoëtische groeifactoren is namelijk wisselend.3-515 Bij patiënten met congenitale CN die met G-CSF behandeld worden, blijft de hematopoëse een cyclisch karakter behouden, in tegenstelling tot patiënten met verkregen CN, bij wie tijdens de behandeling met G-CSF geen cyclische verandering van de bloedcellen bestaat.15

Men neemt aan dat CN berust op een periodieke stoornis van de hematopoëse op het niveau van de pluripotente of gecommitteerde hematopoëtische stamcel door een tijdelijke ongevoeligheid van de stamcel voor de regulatiemechanismen, op een stoornis in de humorale of cellulaire regulatiemechanismen zelf of op remming van stamcelproliferatie.12 Regulatie van de hematopoëse vindt plaats in het beenmergstroma.11

Circulerende en membraangebonden groeifactoren stimuleren de overleving, proliferatie en differentiatie van pluripotente en gecommitteerde stamcellen.1116 Stamcellen in de G0 (rust)-fase kunnen gerecruteerd worden en komen tot proliferatie door de synergistische werking van stamcelfactor, interleukine (IL)-6, IL-11, IL-12 en G-CSF. Proliferatie en differentiatie van pluripotente stamcellen staan onder invloed van granulocytmacrofaag (GM)-CSF en van IL-3 en IL-4, terwijl de differentiatie van gecommitteerde voorlopercellen plaatsvindt onder invloed van de lijn-specifieke factoren, zoals G-CSF (neutrofielen), macrofaag-CSF (M-CSF; monocyten), IL-5 (eosinofielen) en erytropoëtine (erytrocyten).16

Een aantal onderzoekers vond bij patiënten met congenitale CN een verminderde in vitro-respons van myeloïde voorlopercellen van de neutrofielen op G- en GM-CSF, onafhankelijk van het tijdstip in de cyclus.151718 Dit zou een stoornis in de ligand-receptorbinding of van de post-receptorsignaaltransductie kunnen suggereren.1518

Toediening van G-CSF blijkt in vivo wel effect te hebben, zoals te zien is aan het beloop in het aantal bloedcellen van patiënt A voor en na toediening van G-CSF (vergelijk figuur 1 met figuur 2). Tijdens behandeling met G-CSF ontstond een aanzienlijke stijging van het aantal granulocyten samen met een kortere duur van de granulocytopenie (zie de tabel). In andere onderzoeken werd eveneens een toename van het aantal granulocyten gezien.6-9 Bij patiënt A werd de granulocytose tijdens de G-CSF-behandeling voorafgegaan door een stijging van het aantal eosinofielen en monocyten, terwijl dit op het moment dat patiënt A geen G-CSF gebruikte veel minder uitgesproken was (zie figuur 1 en 3 en de tabel).

Het feit dat de celaantallen van meerdere cellijnen onder invloed van G-CSF toenemen, doet vermoeden dat G-CSF niet alleen lijn-specifieke voorlopercellen, maar ook pluripotente, mogelijke stamcellen stimuleert, zoals gesuggereerd werd door Migliaccio et al. op grond van een toename van het aantal voorlopercellen (kolonievormende eenheden van granulocyten en van macrofagen (CFU-GM) en zogenaamde ‘burst-forming’-eenheden van eosinofielen (BFU-E)) in het bloed van CN-patiënten.15

Als de hypothese juist is dat G-CSF door een synergistisch effect met andere hematopoëtische groeifactoren de proliferatie van de stamcel stimuleert,15 dan zou dat een verklaring kunnen zijn voor de kortere cyclusduur bij patiënten met CN die continu met G-CSF behandeld werden.610 Met behulp van in vitro-onderzoeken werd aangetoond dat wanneer G-CSF samen met IL-3 werd gebruikt multipotente blastcelkolonies in kortere tijd gevormd werden dan bij elk van de factoren afzonderlijk.19 De auteur veronderstelde dat de G0-fase van de hematopoëtische stamcellen verkort werd door de synergistische werking van beide groeifactoren.

Bij patiënt A bleef de CN-cyclus bestaan, gezien het piekend beloop in het aantal granulocyten tijdens de G-CSF-behandeling, maar er ontstond geen verandering van de cyclusduur. Dit kan verklaard worden, doordat G-CSF intermitterend werd toegediend. Danielsson en Harmenberg vonden evenmin verandering van cyclusduur bij intermitterende toediening van G-CSF bij een patiënt met congenitale CN.9

Tijdens de behandeling van patiënt A met G-CSF ontstond een aanmerkelijke verbetering van de klinische toestand, waarbij hij een normaal leven kon leiden. Verschillende andere onderzoeken tonen eveneens aan dat behandeling van CN met G-CSF vermindering van de klachten geeft tijdens de te verwachten neutropene fase.6-10 Hammond et al. behandelden 6 patiënten, bij wie G-CSF intraveneus en subcutaan gedurende 3-15 maanden continu toegediend werd:6 3 patiënten kregen dagelijks G-CSF i.v. toegediend, waarbij de dosering varieerde van 3-10 µgkgdag en in een later stadium 3-5 µgkgdag s.c. De andere 3 patiënten kregen 3 µgkg dag G-CSF, vanaf het begin s.c. Er bleek geen verschil in effect te bestaan tussen de hoogste dosis (10 µgkg) i.v. en lagere doseringen (3-5 µgkg) s.c. Intraveneuze toediening van G-CSF gaf echter meer bijwerkingen. Bij alle patiënten werd een dosisafhankelijke 10-12-voudige toename van het aantal leukocyten gevonden met afname van de infectieverschijnselen. De duur van neutropenie liep terug van 12 dagen naar 1 dag en de cyclusduur verminderde van 21 naar 14 dagen. Andere klinische onderzoeken waarbij doseringen van 2-5 µgkgdag s.c. gebruikt werden, toonden een zelfde resultaat,7-9 zodat subcutane toediening een adequate methode genoemd mag worden.

Hoewel in de eerste pilot-onderzoeken G-CSF continu werd toegediend,6-8 is gebleken dat intermitterende toediening eveneens effectief is.79 Indien patiënt A enkele dagen vóór de te verwachten neutropenie met toediening van G-CSF startte, waren er geen klachten en ontstond er geen neutropenie. Als hij daarentegen 1 dag van tevoren begon, was er een kortdurende neutropene fase zonder evidente klinische verschijnselen. Danielsson en Harmenberg lieten hun patiënt 3-4 dagen vóór de te verwachten neutropene fase beginnen met 5 µgkg dag gedurende 10 dagen, en hiermee werden de neutropenie en klinische verschijnselen voorkomen, terwijl toediening kortere tijd vóór de neutropenie duidelijk minder effect had.9 Dale et al. toonden aan dat bij 8 kinderen en 6 volwassenen met CN, die gedurende meer dan 2-3 jaar G-CSF gebruikten, de behandeling goed verdragen werd. Er werden geen nadelen van de subcutane injecties gezien en er ontstond geen tolerantie voor G-CSF. De kinderen maakten een normale groei en ontwikkeling door en het beenmerg toonde geen pathologische veranderingen, zoals hypoplasie of myelodysplasie.10

Omdat de behandeling thuis kan plaatsvinden en de patiënten zich klinisch beter voelen mèt G-CSF dan zonder, was de therapietrouw groot. De enige bijwerkingen die op lange termijn gezien werden, waren splenomegalie en, in 1 geval, idiopathische trombocytopenische purpura.

CONCLUSIE

Tot nu toe is geen eensluidende oorzaak voor CN gevonden, maar een defect in de myelopoëse op het niveau van de stamcel is aannemelijk. Intermitterende behandeling met G-CSF 5 µgkgdag s.c. gedurende 10 dagen, te beginnen 3-5 dagen vóór de te verwachten granulocytopenie, voorkomt de neutropenie en de klinische verschijnselen hiervan. Deze behandeling kan langdurig toegepast worden zonder dat duidelijke bijwerkingen ontstaan.

Literatuur

  1. Huizinga T, Janssens A, Kersen F van, Weening RS.Cyclische neutropenie. Ned TijdschrGeneeskd 1986;130:311-3.

  2. Dale DC, Hammond WP. Cyclic neutropenia: a clinicalreview. Blood Rev 1988;2:178-85.

  3. Lange RD. Cyclic hematopoiesis: human cyclic neutropenia.Exp Hematol 1983;11:435-51.

  4. Wright DG, Fauci AS, Dale DC, Wolff ShM. Correction ofhuman cyclic neutropenia with prednisolone. N Engl J Med1978;298:295-300.

  5. Roozendaal KJ, Dicke KA, Boonzajer Flaes ML. Effect ofoxymetholone on human cyclic hematopoiesis. Br J Haematol 1981;47:185-93.

  6. Hammond WP, Price ThH, Souza LM, Dale DC. Treatment ofcyclic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N Engl J Med1989;320:1306-11.

  7. Hanada T, Ono I, Nagasawa T. Childhood cyclic neutropeniatreated with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Br JHaematol 1990;75:135-7.

  8. Sugimoto K, Togawa A, Miyazono K, Itoh K, Amano M, ChibaS, et al. Treatment of childhood-onset cyclic neutropenia with recombinanthuman granulocyte colony-stimulating factor. Eur J Hematol1990;45:110-1.

  9. Danielsson L, Harmenberg J. Intermittent rG-CSF treatmentin cyclic neutropenia. Eur J Haematol 1992;48:123-4.

  10. Dale DC, Bolyard AA, Hammond WP. Cyclic neutropenia:natural history and effects of long-term treatment with recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor. Cancer Invest1993;11:219-23.

  11. Dexter TM, Fairbairn LJ. The molecular control ofhematopoiesis review. Anticancer Drugs 1993;4 Suppl1:5-12.

  12. Lange RD, Crowder CG, Cruz P, Hawkinson SW, Lozzio CB,Machado E, et al. Cyclic neutropenia. A tale of two brothers and theirfamily. Am J Pediatr Hematol Oncol 1981;3:127-33.

  13. Inoue T, Tani K, Tajiri M, Ishida Y, Seguchi M, Tanaka H,et al. A case report of familial cyclic neutropenia. Tohoku J Exp Med 1992;167:107-13.

  14. Loughran ThP, Hammond WP. Adult onset cyclic neutropeniais a benign neoplasm associated with clonal proliferation of large granularlymphocytes. J Exp Med 1986;164:2089-94.

  15. Migliaccio AR, Migliaccio G, Dale DC, Hammond WP.Hematopoietic progenitors in cyclic neutropenia: effect of granulocytecolony-stimulating factor in vivo. Blood 1990;75:1951-9.

  16. Ogawa M. Differentiation and proliferation ofhematopoietic stem cells review. Blood 1993;81:2844-53.

  17. Wright DG, LaRussa VF, Salvado AJ, Knight RD. Abnormalresponses of myeloid progenitor cells to granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor in human cyclic neutropenia. J Clin Invest1989;83:1414-8.

  18. Hammond WP, Chatta GS, Andrews RG, Dale D. Abnormalresponsiveness of granulocyte-committed progenitor cells in cyclicneutropenia. Blood 1992;79:2536-9.

  19. Ikebuchi K, Clark SC, Ihle JN, Souza LM, Ogawa M.Granulocyte colony-stimulating factor enhances interleukin 3-dependentproliferation of multipotential hemopoietic progenitors. Proc Natl Acad SciUSA 1988;85:3445-9.