Cryptokokkenmeningitis

Dames en Heren,

Cryptokokkenmeningitis is een ernstige gistinfectie die zich vooral manifesteert bij immuungecompromitteerde patiënten. Cryptokokken kunnen vrijwel elk orgaan infecteren, maar veroorzaken vaak meningitis of meningo-encefalitis met daarbij een atypische klinische presentatie. De meest voorkomende symptomen zijn koorts, hoofdpijn, misselijkheid en verwardheid. Snelle herkenning, adequate diagnostiek en behandeling zijn vereist vanwege een hoog risico op mortaliteit. Wij presenteren 2 immuungecompromitteerde patiënten met cryptokokkenmeningitis.

Patiënt A, een 73-jarige man, kwam met gewichtsverlies, diarree, en pijn in de rechter schouder en bilstreek. 7 jaar eerder had hij een niertransplantatie ondergaan vanwege nierfalen bij hypertensieve nefropathie. Hij gebruikte tacrolimus 1 en 1,5 mg per dag en prednison 7,5 mg 1 dd als immuunsuppressiva.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een magere, niet-acuut zieke man met een weke-delenzwelling ter plaatse van het rechter sternoclaviculaire gewricht. Het overige lichamelijk onderzoek was niet-afwijkend; er waren met name geen meningeale prikkeling of andere neurologische afwijkingen. Oriënterend bloedonderzoek liet een normocytaire anemie, lichte leukocytose en trombocytose, en verhoogde CRP-waarde (76 mg/l) zien; de transplantaatnierfunctie was stabiel. De voornaamste differentiaaldiagnostische overwegingen op dat moment waren chronische infectie of maligniteit.

Een hiv-test was negatief. Coloscopie leverde, behoudens diverticulosis coli en een benigne poliep, geen verklaring op voor de diarree of het gewichtsverlies. Een thoraxfoto toonde een afwijking van 3 cm in de onderkwab van de linker long. De FDG-PET/CT-scan liet, naast deze longafwijking, ook andere afwijkingen zien in het rechter os ilium, de rechter clavicula en het corpus van wervel Tii (figuur 1). Tezamen waren dit aanwijzingen voor een gemetastaseerde maligniteit uitgaande van de long. Bronchusbiopten en een biopt van het rechter os ilium toonden echter geen maligniteit maar een granulomateuze ontsteking met gistcellen (figuur 2). Ondanks het ontbreken van klinische tekenen van meningitis werd een lumbaalpunctie verricht vanwege vermoeden van een gedissemineerde ziekte. De liquor was helder en het liquoronderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): leukocyten: 46 x 10⁶/l (0-4 x 10⁶), waarvan 80% neutrofiele granulocyten; eiwit: 0,46 g/l (0,20-0,73); glucose: 3,3 mmol/l (2,2-3,9).

Op basis van deze uitslagen konden we een meningitis niet uitsluiten. We behandelden patiënt daarom met liposomaal amfotericine B 160 mg 1 dd en flucytosine 1250 mg 3 dd intraveneus gedurende 2 weken. Deze doseringen waren aangepast aan de nierfunctie en de dosering van flucytosine werd ook ingesteld op geleide van de bloedspiegels. Deze behandeling werd gevolgd door een eenmalige oplaaddosis fluconazol 800 mg i.v., daarna 400 mg 1 dd i.v. gedurende 4 weken en vervolgens gedurende 8 weken per os. Tot slot kreeg hij 200 mg 1 dd p.o. levenslang.

De kweken van de liquor, het bloed en de urine lieten later groei van Cryptococcus neoformans zien, waarmee de diagnose ‘systemische cryptokokkeninfectie met meningitis’ werd bevestigd. De claviculaire afwijking werd operatief ontruimd, waarna de patholoog ook hier een uitgebreide ontstekingsreactie met cryptokokken in het weefsel constateerde. Na aanvang van de behandeling verliep het klinisch herstel langzaam wegens cachexie, diarree en een lijninfectie met Staphylococcus aureus. De diarree verminderde nadat tacrolimus werd vervangen door azathioprine 100 mg 1 dd.

2 maanden na de opname kon patiënt in een redelijke conditie uit het ziekenhuis worden ontslagen. Bij navraag van de risicofactoren had patiënt geen contact met duiven gehad.

Patiënt B, een 27-jarige, Ghanese, hiv-seropositieve vrouw, kwam bij ons met hoofd- en nekpijn. Er was daarnaast sprake van misselijkheid, braken en een voorbijgaande bewustzijnsdaling. Patiënte was net teruggekeerd van een vakantie in Ghana. Een half jaar geleden was zij gediagnosticeerd met een gedissemineerde Mycobacterium avium-infectie bij een fors gestoorde cellulaire afweer (aantal CD4⁺-lymfocyten: 10 x 10⁶/l) en hoge hiv-RNA-titers (> 100.000 kopieën/ml; referentiewaarde: < 40). Hiervoor kreeg zij antimycobacteriële en antiretrovirale therapie.

Het lichamelijk onderzoek was niet-afwijkend; er waren met name geen koorts, nekstijfheid of andere neurologische afwijkingen. Bloedonderzoek toonde een normocytaire anemie (Hb: 5,6 mmol/l) en een verhoogde bezinking (93 mm/1e h). De hiv-RNA-titer bedroeg 86 kopieën/ml en het aantal CD4⁺-lymfocyten was 100 x 10⁶/l.

CT-onderzoek van het cerebrum en röntgenonderzoek van de schedel en wervelkolom toonden geen afwijkingen. Dikke-druppelpreparaten waren negatief voor malaria. In eerste instantie behandelden we patiënte met pyrimethamine, sulfadiazine en folinezuur vanwege het vermoeden van cerebrale toxoplasmose. Dit gaf geen klinische verbetering. De voornaamste differentiaaldiagnostische overwegingen op dat moment waren virale meningitis, cryptokokkenmeningitis en neurosyfilis. We besloten daarom tot liquorpunctie. Deze toonde heldere liquor, met een leukocytenaantal van 98 x 10⁶/l, eiwitconcentratie 1,28 g/l en glucosewaarde 1,7 mmol/l. Een gramkleuring was negatief en toonde weinig leukocyten. Kweken van de liquor op bacteriën, mycobacteriën en virussen waren negatief, evenals een auraminekleuring in liquor en serologisch onderzoek naar syfilis in liquor en bloed. Een liquorkweek op C. neoformans daarentegen was positief. Een cryptokokkenantigeentest was negatief in liquor, maar zwak positief in bloed (titer: 1:46).

Vanwege aanwijzingen voor een gedissemineerde cryptokokkeninfectie behandelden we patiënte met amfotericine B en flucytosine i.v., volgens hetzelfde schema als bij patiënt A. Patiënte werd tijdelijk gesedeerd vanwege nieuw ontstane, hevige verwardheid. Na 2 weken zetten we de behandeling voort met fluconazol 400 mg 1 dd p.o. gedurende 8 weken en vervolgens 200 mg 1 dd p.o. levenslang. De hiv-infectie was na 2 maanden onder controle, met een hiv-RNA-titer < 50 kopieën/ml en een aantal CD4⁺-lymfocyten van 90 x 10⁶/l. Patiënte werd in goede klinische conditie ontslagen en bleef klachtenvrij.

Beschouwing

Er zijn tientallen cryptokokkenspecies, waarvan C. neoformans en Cryptococcus gattii pathogeen zijn.1C. neoformans veroorzaakt met name meningitis bij immuungecompromitteerde patiënten en komt wereldwijd voor. C. gattii heeft juist een voorkeur voor mensen met een adequaat immuunsysteem. C. gatti is zeldzaam in Nederland, maar komt vaker voor in tropische en subtropische gebieden, inclusief de Nederlandse Antillen, en West-Canada.

Cryptokokken komen voor in aarde, waarschijnlijk door verontreiniging met uitwerpselen van vogels, met name duiven. Een cryptokokkeninfectie is aerogeen en vindt vaak eerst plaats in de luchtwegen, met al dan niet symptomen van pneumonie. Vervolgens kan de infectie via het bloed dissemineren naar onder andere het centrale zenuwstelsel. Cryptokokken kunnen in principe elk weefsel infecteren, maar hebben een specifieke affiniteit voor liquor omdat daar geen groeiremmende factoren zijn. Deze infectie van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt inflammatie van zowel de hersenen als hersenvliezen (meningo-encefalitis). Autopsiegegevens laten zien dat met name bij hiv-positieve patiënten ophoping van gistcellen in het hersenparenchym kan worden waargenomen.2

De diagnose ‘cryptokokkenmeningitis’ wordt vaak laat gesteld vanwege de aspecifieke klinische presentatie. Koorts, hoofdpijn, misselijkheid en verwardheid worden beschreven als veelvoorkomende klachten.3 Vaak melden patiënten dat de hoofdpijn zo heftig is dat deze de dagelijkse activiteiten belemmert. Uit een analyse van 30 patiënten met cryptokokkenmeningitis in Nederland in de periode 1975-1986 blijkt dat 26 van hen gemiddeld 7,5 maanden hoofdpijn hadden voordat de diagnose werd gesteld.4 In deze serie zijn overigens 21 patiënten aan de infectie overleden. Gezien het aspecifieke, chronische beloop is het dus belangrijk alert te zijn op de mogelijkheid van een cryptokokkenmeningitis, speciaal bij immuungecompromitteerde patiënten. Bij patiënten met een gestoorde immuniteit is de mortaliteit extra verhoogd.

De incidentie van cryptokokkenmeningitis na orgaantransplantatie is 2,8%.5 Het is voornamelijk een primaire infectie die zich bij een derde van de patiënten manifesteert in het eerste jaar na transplantatie.1,5 Zoals de casus van patiënt A laat zien kan de infectie ook jaren na de transplantatie optreden. Ten tijde van het stellen van de diagnose zijn patiënten vaak ernstig ziek, met een mortaliteit van 41% onder transplantatiepatiënten. Nierinsufficiëntie bij aanvang van de ziekte is een risicofactor voor overlijden.5 De mortaliteit van acute meningo-encefalitis door een cryptokokkeninfectie onder hiv-patiënten bedraagt 20% na 3 maanden.1

De belangrijkste risicofactor voor cryptokokkenmeningitis is de mate van immuunsuppressie. Met name het gebruik van glucocorticoïden zou het risico op infectie verhogen.6 Ciclosporine, een calcineurineremmer, daarentegen zou juist beschermend zijn tegen cryptokokken omdat het middel een direct toxisch effect op de gistcellen heeft. Het enzym calcineurine lijkt van belang voor de virulentie van cryptokokken. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van calcineurineremmers gepaard gaat met een lagere mortaliteit bij patiënten met een cryptokokkeninfectie.5,7 Deze gegevens zijn echter niet bruikbaar in de klinische praktijk.

Diagnostiek

De bevindingen bij beeldvormend onderzoek zijn vaak aspecifiek of negatief. CT- of MRI-onderzoek van het centrale zenuwstelsel wordt uitgevoerd om alternatieve diagnosen uit te sluiten. De diagnose ‘meningitis’ wordt gesteld met een lumbaalpunctie, waarbij lymfocytose, en een verhoogde eiwit- en verlaagde glucoseconcentratie worden aangetoond. Er worden vaak weinig neutrofiele granulocyten gevonden in de liquor. Dit kan komen doordat de neutrofielenmigratie wordt geïnhibeerd door specifieke polysachariden die onderdeel uitmaken van het cryptokokkenkapsel.8

Cryptokokken kunnen direct gezien worden in een sediment van gecentrifugeerde liquor die wordt gekleurd met Oost-Indische inkt. Bij het zien van ronde gistcellen moet altijd aan cryptokokken worden gedacht. Bij slechts de helft van de patiënten kunnen cryptokokken echter op deze manier in liquor worden aangetoond. Positieve liquorkweken bewijzen dus de diagnose, maar negatieve kweken sluiten deze niet uit. Een positieve bloedkweek of cryptokokkenantigeentest draagt bij aan de diagnose. De cryptokokkenantigeentest kan worden verricht in liquor of serum. De sensitiviteit (93-100%) en specificiteit (93-98%) ervan zijn hoog.9

Therapie

De standaardtherapie is een combinatie van amfotericine B deoxycholaat i.v. (0,7-1,0 mg/kg 1 dd) of liposomaal amfotericine B i.v. (3-4 mg/kg 1 dd) en flucytosine i.v. of p.o. (100 mg/kg in 3-4 giften) gedurende 2 weken.1 Deze middelen hebben een synergistisch effect. De combinatie van amfotericine B deoxycholaat en flucytosine gedurende 2 weken verbetert de overleving van hiv-patiënten met cryptokokkenmeningitis in vergelijking met monotherapie met amfotericine B deoxycholaat.10

De nierfunctie moet nauwgezet worden vervolgd, omdat amfotericine renale tubulaire schade en vasoconstrictie kan veroorzaken. Dit is vooral zo wanneer patiënten tevens een calcineurineremmer gebruiken. Het interval tussen de flucytosine-infusies moet worden verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie wegens het hogere risico op toxiciteit. Bij stabiele patiënten die goed reageren op de behandeling met amfotericine B deoxycholaat en flucytosine kan dit regime vervolgens worden omgezet in fluconazol p.o. gedurende 8 weken (zie ook Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, www.swab.nl).

De richtlijn van de Infectious Diseases Society of America adviseert om cerebrospinale vloeistof te draineren bij patiënten met een verhoogde intracraniële druk (> 25 cm) of bijpassende symptomen.1 Het is echter niet bewezen in prospectieve, gerandomiseerde studies dat drainage ook daadwerkelijk de overleving verbetert.

Het is van belang om in een vroeg stadium de immuunsuppressieve therapie te reduceren. Bij transplantatiepatiënten kan 1 van de immuunsuppressieve medicamenten gestopt worden. Wij adviseren daarnaast om bij gebruik van zowel fluconazol als een calcineurineremmer de dosis van de calcineurineremmer met 50-75% te reduceren. Fluconazol vertraagt namelijk het metabolisme van de calcineurineremmer via inhibitie van het enzym CYP3A4. Dalspiegels van calcineurineremmers moeten frequent worden gecontroleerd.

Bij hiv-positieve patiënten is het advies de antiretrovirale therapie tijdelijk te stoppen als het aantal CD4⁺-lymfocyten > 100 x 10⁶/l is en de hiv-RNA-titers ondetecteerbaar zijn gedurende meer dan 3 maanden voorafgaand aan de cryptokokkeninfectie. Als het aantal CD4⁺-lymfocyten daalt tot < 100 x 10⁶/l, zou de antivirale therapie herstart moeten worden.1

Bij patiënten met een persisterende afweerstoornis wordt secundaire profylaxe met een lage onderhoudsdosis fluconazol p.o. aangeraden om een recidief van de cryptokokkeninfectie te voorkomen. Er zijn geen studies die duidelijkheid verschaffen over de noodzakelijke duur van deze profylaxe bij transplantatiepatiënten.

Dames en Heren, immuungecompromitteerde patiënten hebben een verhoogd risico op cryptokokkenmeningitis. Bij neurologische symptomen, onverklaarde hoofdpijn of koorts is een lumbaalpunctie geïndiceerd. Kweken en antigeentesten zijn de meest geschikte methoden om de diagnose te stellen. De prognose is matig, met name wanneer de infectie laat wordt onderkend of bij een verminderde nierfunctie.