Hyperinflammatoire status met perimyocarditis bij een 15-jarig meisje

Covid-19-geassocieerde hyperinflammatie

Klinische praktijk
Marjolein Blink
Emilie P. Buddingh’
Luc H.P.M. Filippini
Daniëlle M.C. Brinkman
Simone A. Joosten
Richard H. Klein
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D5348
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Eind april publiceerden kinderintensivisten uit het Verenigd Koninkrijk in een brief aan collega-kinderartsen dat er een toename leek te zijn van het aantal kinderen met een Kawasaki-achtig ziektebeeld, en dat er bij een deel van de patiënten aanwijzingen waren voor een recente infectie met SARS-CoV-2.

Hier presenteren wij een typische ziektegeschiedenis van wat inmiddels ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS) of ‘multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19’ (MIS-C) wordt genoemd.

Patiënte, een 15-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis, kwam naar de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis omdat zij sinds 5 dagen koorts had en last had van hoesten, pijn in de maagstreek en diarree. Zij klaagde over pijn op de borst die verergerde bij liggen. Ze had geen respiratoire symptomen gehad in de periode voorafgaand aan deze ziekte-episode en was niet in nauw contact geweest met andere mensen met respiratoire klachten.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een alert, tachypnoïsch meisje (ademfrequentie 24/min) met een verhoogde hartfrequentie (130/min), een bloeddruk van 90/50 mm Hg en koude acra, maar centraal (op het sternum) vonden wij geen afwijkingen van de capillaire refill. De saturatie was 95-97% onder toediening van zuurstof (2 l/min). Er waren bij auscultatie geen hartruis of afwijkende longgeluiden hoorbaar. Onderzoek van de buik was niet afwijkend, behalve lichte drukpijn in epigastrio. Verder had zij een niet-purulente conjunctivitis; oogheelkundig onderzoek toonde geen uveïtis. Er werden geen tekenen van artritis gezien en ze had op dat moment geen lymfadenopathie of ‘rash’.

Omdat de klachten konden duiden op een aandoening met cardiale betrokkenheid, werd het onderzoek uitgebreid met onder andere ecg, echografie van het hart en bepaling van de hartenzymwaarden. Het laboratoriumonderzoek liet sterk verhoogde waarden zien van CRP (506 mg/l), bezinking (140 mm in het 1e uur), troponine (0,089 μg/l) en NT-proBNP (> 35.000 ng/l) (tabel 1).

Tabel 1
Laboratoriumuitslagen bij opname van de patiënte
Tabel 1 | Laboratoriumuitslagen bij opname van de patiënte

Op het ecg was sprake van ST-segmentelevatie in de inferolaterale afleidingen met reciproke ST-depressie in de overige afleidingen (figuur 1). Een echo van het hart toonde gegeneraliseerde systolische disfunctie met een linkerventrikelverkortingsfractie van 15% en een minimale hoeveelheid pericardvocht. Een CT-thorax toonde zeer geringe verdichtingen in de meest dorsale gebieden van de longen (ongeveer 1% van het longweefsel was aangedaan). MRI van het hart liet zoals verwacht een afgenomen linkerventrikelfunctie zien met een ejectiefractie van 38%, vertraagde aankleuring van het pericard door contrastmiddel en een toegenomen intensiteit van het linkerventrikelmyocard op de T1-gewogen opname; deze bevindingen passen bij myocardoedeem en fibrose.

Figuur 1
Ecg van de patiënte bij binnenkomst op de Spoedeisende Hulp
Figuur 1 | Ecg van de patiënte bij binnenkomst op de Spoedeisende Hulp

Er werd uitgebreide aanvullende diagnostiek ingezet om bacteriële en virale oorzaken van perimyocarditis, vasculitis, systemische juveniele idiopathische artritis en een eerste presentatie van systemische lupus erythematosus (SLE) uit te sluiten (tabel 2 en 3). Geen van de op deze aandoeningen gerichte diagnostische bepalingen gaf een afwijkende uitslag.

Tabel 2
Immunologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst
Tabel 2 | Immunologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst

Aanvankelijk werd de diagnose ‘covid-19’ verworpen op basis van een eerste negatieve PCR op een nasofaryngeale uitstrijk. Gezien de atypische klinische presentatie zonder goede verklaring, die samenviel met de ‘eerste golf’ covid-19 patiënten, werd besloten om alsnog uitgebreidere diagnostiek in te zetten, gericht op het SARS-CoV-2 virus. De PCR-onderzoeken op SARS-CoV-2 in 2 separate nasofaryngeale uitstrijken, een keeluitstrijk en de ontlasting waren negatief, maar de uitslag van de serologische test op totaal IgM/IgG – uitgevoerd op materiaal dat op de dag van opname was afgenomen – was sterk positief (Wantai SARS-CoV-2 Ab ELISA, Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise, Beijing, China). De serologische test op IgM tegen SARS-CoV-2 was negatief; deze uitslagen passen bij een doorgemaakte infectie met SARS-CoV-2.

Tabel 3
Microbiologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst
Tabel 3 | Microbiologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst

Onze patiënt had enkele dagen cardiale ondersteuning nodig, die zij kreeg in de vorm van milrinon en een lage dosis noradrenaline. Zij werd gedurende 3 dagen behandeld met flucloxacilline en ceftriaxon totdat de bacteriële kweken negatief bleken. Omdat de linker ventrikel hypokinetisch was, gaven wij laagmolecuulgewicht-heparine (tinzaparine) om trombusvorming in de linker ventrikel te voorkomen. Tevens kreeg zij paracetamol en een NSAID (indomethacine).

De inflammatie persisteerde en patiënte ontwikkelde kenmerken van de ziekte van Kawasaki, namelijk oedeem van de handen en roodheid van de tong en farynx. Daarom begonnen wij 3 dagen na de opname met de toediening van immuunglobulines (2 g/kg i.v.) en aspirine in hoge doses. In verband met het ernstige ziektebeeld gaven wij aansluitend een stootkuur methylprednisolon (20 mg/kg gedurende 3 dagen), gevolgd door prednison 1 mg/kg met afbouwschema. Controle-echografie van het hart op dag 8 liet een duidelijke verbetering van de hartfunctie zien (linkerventrikelverkortingsfractie: 28-30%); ook haar klinische toestand was verbeterd. Echografisch werden geen afwijkingen gezien aan de coronairvaten. De afwijkingen op het ecg waren grotendeels verdwenen op dag 9, behoudens enkele niet-specifieke T-golfveranderingen.

Beschouwing

Sinds de eerste beschrijving van ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS) in het Verenigd Koninkrijk zijn er diverse beschrijvingen gepubliceerd van patiënten met dit ziektebeeld, dat door de WHO en de CDC ‘multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19’ (MIS-C) wordt genoemd (tabel 4). Recentelijk zijn ook grotere patiëntenseries uit het Verenigd Koninkrijk en New York gepubliceerd, met daarin respectievelijk 52 en 99 patiënten.1-10 Ook in Nederland zijn er de afgelopen maanden ruim 30 kinderen geweest met aanwijzingen voor een recente infectie met SARS-CoV-2 en een hyperinflammatoir beeld dat niet anderszins te duiden is, zoals blijkt uit een doorlopende enquête onder Nederlandse kinderartsen (www.pandis.nl).

Tabel 4
MIS-C: multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19
Voorlopige casusdefinitie zoals gepubliceerd door de WHO
Tabel 4 | MIS-C: multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19 | Voorlopige casusdefinitie zoals gepubliceerd door de WHO

Kenmerkend voor dit ziektebeeld is dat er overeenkomsten zijn met de ziekte van Kawasaki, maar ook enkele belangrijke verschillen. Tabel 5 geeft de klinische criteria van de ziekte van Kawasaki. Overeenkomsten met de ziekte van Kawasaki zijn de hoge koorts gedurende enkele dagen zonder aanwijzingen voor acute infectie, hoge ontstekingsparameters in het bloed, betrokkenheid van het hart en bloedvaten en de goede respons op immuunglobulines en glucocorticoïden. Verschillen met de ziekte van Kawasaki zijn dat aneurysmata van de coronairvaten minder frequent voorkomen, dat er vaker sprake is van shock en myocarditis met myocardiale disfunctie die opname op de IC noodzakelijk maakt en dat de kinderen over het algemeen wat ouder zijn. De piekincidentie van PIMS-TS volgt in verschillende landen 4-6 weken na de piekincidentie van covid-19.

Tabel 5
Klinische criteria van de ziekte van Kawasaki
Tabel 5 | Klinische criteria van de ziekte van Kawasaki

Klinisch gezien heeft de hyperinflammatoire status van patiënten met PIMS-TS overeenkomsten met het macrofaag-activatiesyndroom (MAS).8 Bij onze patiënt waren MAS-geassocieerde cytokines, zoals IL-6, IL-1, IFN-gamma, IP-10 en CXCL-9, sterk verhoogd toen de diagnose ‘PIMS-TS’ werd gesteld; na immuunsuppressieve therapie daalden deze cytokines spectaculair (figuur 2). Dit suggereert dat therapie met gerichte anti-cytokinetherapie – bijvoorbeeld de IL-6 receptorblokker tocilizumab of de IFN-gammablokker emapalumab – mogelijk een effectieve en glucocorticoïdsparende therapie kan zijn.

Figuur 2
Verhoogde cytokinewaarden bij een 15-jarige patiënte met PIMS-TS
Figuur 2 | Verhoogde cytokinewaarden bij een 15-jarige patiënte met PIMS-TS
De eerste cytokinebepaling werd uitgevoerd op de dag waarop bij deze patiënte de diagnose ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS) werd gesteld (dag 0). De cytokinewaarden waren bij diagnose sterk verhoogd ten opzichte van gezonde controles (HC) en ten opzichte van volwassen patiënten met ernstige COVID-19 (‘covid mix’). De cytokinewaarden daalden na immuunsuppressieve therapie met immuunglobulines (‘post IVIG’) en methylprednisolon (‘post MP’).

Dames en Heren, dit post-infectieuze hyperinflammatoire beeld is een zeer zeldzame maar levensbedreigende complicatie van infectie met SARS-CoV-2 op de kinderleeftijd. Vroege herkenning en tijdig beginnen met immuunsuppressieve therapie is van groot belang om permanente schade te voorkómen. In situaties en regio’s waar de incidentie van covid-19 hoog is, moeten huisartsen en kinderartsen alert zijn op dit ziektebeeld.

Literatuur
  1. Belot A, Antona D, Renolleau S, et al. SARS-CoV-2-related paediatric inflammatory multisystem syndrome, an epidemiological study, France, 1 March to 17 May 2020. Euro Surveill. 2020;25. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.22.2001010. Medline

  2. Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M, et al. Multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19 in previously healthy children and adolescents in New York City. JAMA. 2020;324:294-6. doi:10.1001/jama.2020.10374. Medline

  3. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al; New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State. N Engl J Med. 2020;383:347-58. doi:10.1056/NEJMoa2021756. Medline

  4. Grimaud M, Starck J, Levy M, et al. Acute myocarditis and multisystem inflammatory emerging disease following SARS-CoV-2 infection in critically ill children. Ann Intensive Care. 2020;10:69. doi:10.1186/s13613-020-00690-8. Medline

  5. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Ann Rheum Dis. 2020;79:999-1006. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217960. Medline

  6. Ramcharan T, Nolan O, Lai CY, et al. Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): cardiac features, management and short-term outcomes at a UK tertiary paediatric hospital. Pediatr Cardiol. 12 juni 2020 (epub). doi:10.1007/s00246-020-02391-2. Medline

  7. Swann OV, Holden KA, Turtle L, et al; ISARIC4C Investigators. Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ. 2020;370:m3249. doi:10.1136/bmj.m3249. Medline

  8. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395:1771-8. doi:10.1016/S0140-6736(20)31103-X. Medline

  9. Waltuch T, Gill P, Zinns LE, et al. Features of COVID-19 post-infectious cytokine release syndrome in children presenting to the emergency department. Am J Emerg Med. 23 mei 2020 (epub). doi:10.1016/j.ajem.2020.05.058. Medline

  10. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324:259-69. doi:10.1001/jama.2020.10369. Medline

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; afd. Intensive Care Kinderen: dr. M. Blink, kinderarts-intensivist; dr. R.H. Klein, kinderarts-intensivist en klinisch farmacoloog; afd. Kinderimmunologie: dr. E.P. Buddingh’, kinderinfectioloog/-immunoloog; afd. Kinderreumatologie: dr. D.M.C. Brinkman, kinderarts-reumatoloog/-immunoloog; afd. Infectieziekten: dr. S.A. Joosten, immunoloog. Haga ziekenhuizen, Juliana Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Den Haag: drs. L.H.P.M. Filippini, kindercardioloog.

Contact M. Blink (m.blink@lumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Marjolein Blink ICMJE-formulier
Emilie P. Buddingh’ ICMJE-formulier
Luc H.P.M. Filippini ICMJE-formulier
Daniëlle M.C. Brinkman ICMJE-formulier
Simone A. Joosten ICMJE-formulier
Richard H. Klein ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19
Huisartsgeneeskunde

Gerelateerde artikelen

Reacties

Jan
van der Meulen

De auteurs schrijven: “Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een alert, tachypnoïsch meisje (ademfrequentie 24/min) met een verhoogde hartfrequentie (130/min), een bloeddruk van 90/50 mm Hg en koude acra.” Wat ontbreekt, is haar huidtype volgens de indeling van Fitzpatrick, te weten de gevoeligheid van haar huid op ultraviolette straling (1). In geval van huidtype 3 of hoger, had de diagnostiek ook gericht moeten zijn op het aantonen van een vitamine D deficiëntie.

Had het meisje huidtype 1 of 2, dan had men op het moment dat zij de kenmerken van de ziekte van Kawasaki ontwikkelde, naar een vitamine D deficiëntie moeten zoeken (2). Het verband tussen deze aandoening en een vitamine D deficiëntie zou namelijk mogelijk causaal zijn (3).

Gezien bovenstaande, meet a.u.b. de serum 25 OHD spiegel bij COVID-19 patiënten. Mochten de resultaten van de tweede referentie niet reproduceerbaar zijn, dan is dat zeker een publicatie waard. In geval de tweede referentie wordt bevestigd, komt de vraag of vitamine D suppletie bij opname deze en andere complicaties van COVID-19 kan voorkomen.

Referenties:

1. Skin typing: Fitzpatrick grading and others door Gupta V, Sharma VK in Clin Dermatol 2019;37:430-436.

2.Severe vitamin D deficiency in patients with Kawasaki disease: a potential role in the risk to develop heart vascular abnormalities? door Stagi S, Rigante D, Lepri G, Cerinic MM, Falcini F, in Clin Rheumatol 2016;35:1865-72.

3.Anti-inflammatory effect of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 in human coronary arterial endothelial cells: Implication for the treatment of Kawasaki disease door Suzuki Y, Ichiyama T, Ohsaki A, Hasegawa S, Shiraishi M, Furukawa S in J Steroid Biochem Mol Biol 2009;113: 134-138.

J. van der Meulen, basis-arts, mede namens:

Hosein Aziz; huisarts in opleiding, Annemarie Schop; huisarts in opleiding, Jasper Hartman; huisarts en opleider van de huisartsenpraktijk de Jagerweg Dordrecht.