Continue intrathecale pijnbestrijding bij terminale kankerpatiënten in de transmurale zorg

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1537,1539, 1542 en 1544.

Bij 60-80 van de patiënten met een maligniteit komt pijn voor in de terminale fase.1-3 Continue spinale pijnbestrijding is een methode waarbij meestal een opioïd wordt toegediend via een catheter die op lumbaal of thoracaal niveau wordt ingebracht. Deze catheter kan of intrathecaal (in de liquor cerebrospinalis) of epiduraal (buiten de dura mater) worden geplaatst. Tot deze methode van pijnbestrijding kan overgegaan worden indien opioïden na algemene toediening onvoldoende pijnstillend effect hebben of leiden tot ernstige bijwerkingen.4 De voordelen zijn dat spinaal toegediende opioïden veel lager kunnen worden gedoseerd en een sterker en langduriger pijnstillend effect hebben, terwijl de intensiteit van de bijwerkingen geringer is.5

In dit prospectief opgezet onderzoek bepaalden wij bij patiënten met een intrathecaal ingebrachte catheter de effectieve dosering van morfine, de invloed ervan op de pijn en op enkele aspecten van de kwaliteit van leven, alsmede het vóórkomen van bijwerkingen en complicaties.

PatiËnten en methode

Na goedkeuring van de medisch-ethische commissie van het Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit te Amsterdam werden 40 achtereenvolgende kankerpatiënten in de terminale fase van hun ziekte in het onderzoek betrokken. Bij deze patiënten was het pijnstillend effect van analgetica na algemene toediening onvoldoende of er traden onacceptabele bijwerkingen op, zoals een ernstige mate van obstipatie, sufheid of misselijkheid.

Ongeacht de lokalisatie van de primaire tumor en zijn metastasen geeft lumbaal toegediende intrathecale morfine een goed pijnstillend effect in elk lichaamsgebied.5 Een polyamide catheter van 20 gauge werd op lumbaal niveau onder lokale anesthesie in de intrathecale ruimte opgevoerd.6 Daarna werd de catheter subcutaan naar de flank toe ‘getunneld’ en op de huid vastgeplakt. Aan de catheter werd een toedieningssysteem met een reservoir vastgemaakt. Met behulp van een draagbaar pompje (Abbott 5500 Provider, Abbott, Chicago, Ill., USA) werd morfine in een van tevoren ingestelde dosering continu toegediend. Het pompje bood de patiënt de mogelijkheid zichzelf een extra dosis toe te dienen. Een beveiligingsmechanisme in het pompje zorgde ervoor dat deze extra dosis slechts om de 30 min kon worden toegediend.

Voor het reservoir werden infuuszakjes van 100 ml gebruikt met daarin morfine in een concentratie van 0,5, 2 of 5 mgml, bereid door de apotheek van het ziekenhuis (drs.A.C.van Loenen, ziekenhuisapotheker). Dagelijks hield de patiënt een dagboek bij, waarin werden genoteerd: de stand van het gegeven volume (afleesbaar op het uitleesvenster van het pompje), de extra doses, de adjuvante medicatie, de pijnscores en de activiteit die de patiënt rond het tijdstip van invullen verrichtte.

De hoeveelheid morfine die per dag werd toegediend, werd geregistreerd. Indien een patiënt langer dan 10 dagen een catheter had, werd de toename van de morfinedosis ten opzichte van de tijd bepaald vanaf de 3e dag.7

De pijnscore werd gemeten op een visuele analoge schaal (VAS).8 Deze schaal loopt van 0-10, waarbij 0 ‘geen pijn’ en 10 ‘de ergst denkbare pijn’ aangeeft. Als criterium voor de effectiviteit van de pijnbestrijding werd een VAS-score

Een indruk van het effect van de behandeling op een aantal aspecten van de kwaliteit van leven werd verkregen door het vergelijken van de VAS-score voor en tijdens de behandeling, het meten van de extra doses morfine en het registreren van de activiteiten van de patiënt (omschreven als slapen, waken, zitten en lopen).

Het volume en het gewicht van het pompje en het reservoir waren zodanig dat het geheel gemakkelijk mee te dragen was. Nadat in het ziekenhuis een effectieve dosis (leidend tot een VAS-score

De verschillen in VAS-score werden vergeleken met behulp van de t-toets voor gepaarde waarnemingen, waarbij p ?0,05 als significantiedrempel werd genomen.

Resultaten

Onder de 40 patiënten waren 22 mannen en 18 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 58,1 jaar (SD: 12; uitersten: 29 en 82). De primaire tumoren bevonden zich in de longen (6 patiënten), het colonrectum (6), het farynxlarynx-gebied (5), de prostaat of de blaas (4), de mamma (3), de uteruscervix (3) of de pancreaskop (2), of op diverse andere plaatsen (5), of ze waren verspreid over het lichaam, zoals melanomen (3). Bij 3 patiënten was de primaire tumor onbekend. Uit tabel 1 blijkt dat de pijn voornamelijk gelokaliseerd was in het thoraxgebied, in de buik of in de benen.

In totaal hadden de 40 patiënten 1486 dagen lang een catheter, waarvan 1009 dagen door 29 patiënten thuis werden doorgebracht. De gemiddelde duur van de intrathecale morfinetoediening was per patiënt 37,2 dagen (uitersten: 2 en 183). De gemiddelde dagdosis morfine varieerde van 0,7 tot 79,9 mg. Van de patiënten hadden 30 (75) gedurende de behandeling gemiddeld minder dan 20 mg morfine per dag nodig. De dagdosis was op twee derde van alle catheterdagen kleiner dan 20 mg.

Indien een patiënt langer dan 10 dagen een catheter had (bij 29 van de 40 patiënten was dat het geval), werd de toename van de morfinedosis (AD, in mg) ten opzichte van de tijd (?t, in dagen) bepaald vanaf de 3e dag tot 3 dagen voor het overlijden. Deze tijdgrenzen werden gekozen in verband met de instelperiode en een bijna altijd optredende verandering in de morfinebehoefte vlak voor het overlijden. Er konden 2 patiëntengroepen worden onderscheiden op basis van de verdeling (figuur 1): bij 13 patiënten was ?D?t = 0,1 (groep B; bij 2 patiënten was ?D?t > 1).

In figuur 2 zijn de gemiddelde morfinedoseringen over de tijd van groep A en B weergegeven. De morfinebehoefte in groep A gaf een horizontale lijn te zien (gemiddelde dosis ongeveer 13 mg morfine) en die in groep B een stijgende lijn (gemiddelde dosis tot 62 mg morfine). Eén patiënt had een wisselende morfinebehoefte, die correleerde met palliatieve chemotherapiekuren; tot 2 maal toe werd deze patiënt een kuur toegediend, waarbij de dagelijkse morfinebehoefte afnam. Van de morfinebehoefte van 11 patiënten werd geen berekening gemaakt; zij werden korter dan 10 dagen behandeld.

Bij 37 van de 40 patiënten (92,5) was de VAS-score tijdens de behandeling 5; bij allen daalde de VAS-score gemiddeld van 9,2 naar 6,8. Er waren 8 patiënten die tijdens de behandeling een VAS-score van 0 aangaven. In de situaties waarin de score

Misselijkheid die bij het inbrengen van de catheter al aanwezig was, verergerde bij 5 patiënten, maar kon met metoclopramide 3 dd 10 mg goed behandeld worden. Jeuk kwam voor bij 8 patiënten, maar was na enkele dagen verdwenen. Obstipatie deed zich in meerdere of mindere mate voor bij iedere patiënt, maar met voedingsadviezen en eventueel toediening van lactulose was dit probleem goed op te lossen. Hoewel bij enkele patiënten zeer hoge doseringen morfine werden gegeven, trad bij geen van hen een ademstilstand op die aan de intrathecale morfine kon worden toegeschreven.

Bij 5 patiënten ontstond lekkage van wondvocht langs de catheter, die na gemiddeld 12 dagen spontaan ophield. Postpunctieklachten in de vorm van hoofdpijn, oorsuizen of dubbelzien deden zich voor bij 6 patiënten. Met bedrust en een vochtbeleid van ruim 2 l in 24 h waren deze symptomen binnen 3 dagen verdwenen.

Uit tabel 2 blijkt dat bij 6 patiënten accidenteel en bij 4 patiënten bewust de catheter werd verwijderd. Van de patiënten kregen 2 een bacteriële meningitis, waarbij een vergroenende streptokok (Streptococcus mitis en S. salivarius) werd aangetoond. De infectie was goed te behandelen met intrathecaal en intraveneus toegediende antibiotica. Na 10 dagen kon de catheter opnieuw worden geplaatst.

Beschouwing

Sinds enkele jaren worden in de thuissituatie bij kankerpatiënten met ernstige pijn opioïden toegediend met behulp van een spinaal ingebrachte catheter, teneinde de pijn te bestrijden en daardoor de kwaliteit van het leven te verbeteren. Spinale pijnbestrijding thuis is mogelijk gemaakt door ontwikkelingen op organisatorisch, medisch en technisch gebied: de geneesmiddelen worden toegediend via draagbare uitwendige pompjes die voor continue infusie van de medicamenten zorgen. De catheter wordt tijdens een korte opname in het ziekenhuis ingebracht.

De spinale toediening kan op twee manieren plaatsvinden: intrathecaal, waarbij de catheter in de cerebrospinale vloeistof wordt ingebracht, of epiduraal, waarbij de catheter in de epidurale ruimte wordt geplaatst. Wij kozen voor intrathecale toediening: de morfine wordt onmiddellijk met de liquor cerebrospinalis gemengd en hoeft slechts de medulla spinalis te penetreren om de opiaatreceptoren in de achterhoorn van het ruggemerg te bereiken.459 Bij de intrathecale toediening zijn derhalve zeer lage plasmaconcentraties meetbaar.45 Bij de epidurale toediening bereikt de morfine de receptoren op twee manieren: via algemene absorptie en via penetratie door dura mater en arachnoidea mater.59 De dagdoseringen van morfine verschillen bij intrathecale en epidurale toediening aanzienlijk: voor hetzelfde effect is bij intrathecale toediening 5-10 nodig van de epidurale dosis. Daardoor zijn er minder algemene bijwerkingen.

De catheter werd naar de flank getunneld en direct naar buiten geleid zonder een poortsysteem. De catheter werd verbonden met een uitwendig pompje. Bij gebruik van een subcutaan geplaatst poortsysteem waarmee de geïmplanteerde catheter verbonden is, wordt het aantal accidentele verwijderingen kleiner.10 Het poortsysteem moet echter operatief worden ingebracht en verwijderd en veelvuldig worden aangeprikt, hetgeen de kans op contaminatie vergroot.

Intrathecale morfine geeft, ongeacht de lokalisatie van de primaire tumor en zijn metastasen, een goed pijnstillend effect in elke lichaamsgebied. In ons onderzoek werden 15 patiënten met pijn in de thorax en het hoofd-halsgebied met succes behandeld met een lumbale catheter. Andersen et al. kwamen tot dezelfde bevindingen bij patiënten met pijn ten gevolge van een maligniteit in het hoofd-halsgebied.11 De hydrofiele morfine wordt meegevoerd met de (langzame) rostrade stroom van de liquor, waardoor morfine, toegediend op lumbaal niveau, enige tijd later op cervicaal niveau pijnstillend werkt.5 Met een pompje is dit effect continu.

Op het ademhalingscentrum in de medulla heeft morfine een dempend effect door vermindering van de respons op CO₂, waardoor ademhalingsdepressie kan optreden. In onze groep werd dit niet gezien. Patiënten die langere tijd met morfine zijn behandeld, blijken door tolerantie ten aanzien van het dempend effect geen ademhalingsdepressie te krijgen. 12

Gemiddeld duurde de behandeling 37,2 dagen; ondanks deze korte (terminale) periode konden 29 van de 40 patiënten naar huis om daar hun laatste dagen door te brengen.

Intrathecale morfine gaf bij 37 (92,5) patiënten een voldoende pijnstillend effect. Bij 3 patiënten daalde de VAS-score wel, maar kwam deze niet onder de gestelde drempel van 5. De oorzaak van dit onvoldoende resultaat zou gezocht kunnen worden in de aard van de tumorgroei: bij deze patiënten was sprake van myelumcompressie en ingroei in zenuwweefsel.

Het succes van de behandeling hangt af van het pijntype en de opioïdgevoeligheid:13 spinaal toegediende opioïden werken het best tegen continue pijn vanuit diepe somatische structuren, terwijl continue pijn vanuit de organen (viscerale pijn) en intermitterende somatische pijn (bijvoorbeeld door een pathologische fractuur) minder voorspelbaar reageren op de behandeling. Neurogene pijn (compressie of infiltratie van myelum of dura mater) wordt slechts incidenteel volledig verholpen. Dit laatste geldt ook voor pijn door huidulcera en voor pijn door een darmobstructie.

Bij 30 patiënten (75) was de gemiddelde morfinebehoefte kleiner dan 20 mg per dag bij een voldoende pijnstillend effect (VAS-score

Van de groepen die werden onderscheiden op grond van ?D?t hadden de patiënten van groep A na instelling van de pomp in de loop van de tijd geen hogere dosering nodig. Van de 8 patiënten die een VAS-score van 0 aangaven, behoorden 7 tot deze groep. In groep B (15 patiënten) nam de hoeveelheid gebruikte morfine in de loop van de tijd toe; deze toename behoeft niet alleen op gewenning en tolerantie te berusten, maar kan ook duiden op voortschrijding van het ziekteproces.9

Wegens zeer snelle progressie van het ziektebeeld werd bij 1 patiënt tot 2 maal toe een palliatieve kuur van chemotherapeutica toegediend; binnen enkele dagen nam de morfinebehoefte met 50 af. Deze gegevens illustreren dat pijnbestrijding in de oncologie door verschillende disciplines complementair uitgevoerd kan worden.

De frequentie van bijwerkingen zoals jeuk, misselijkheid, obstipatie en postpunctieklachten was vergelijkbaar met die welke werd gevonden in eerdere onderzoeken; deze bijwerkingen zijn van korte duur.614-17

Wanneer de catheter accidenteel verwijderd was, kon deze poliklinisch snel opnieuw ingebracht worden.

Voor een epidurale of intrathecale catheter geldt een infectiekans van 5.18 In onze groep kwam bij 2 patiënten (5) een bacteriële meningitis voor. Een van de eerste symptomen was een acute verergering van de pijnklachten. Gerekend over 1500 catheterdagen is dit een aanvaardbare frequentie: de pijnbehandeling bij deze patiënten is succesvol en de meningitis kan snel en afdoende behandeld worden.

Pijnbehandeling bestaat niet alleen uit het toedienen van analgetica, maar vergt ook begeleiding en opvang. In onze kliniek gaan wij ervan uit dat de bereikbaarheid van de behandelaars voor een patiënt in deze laatste levensfase dag en nacht optimaal moet zijn. Patiënt, huisarts, wijkverpleegkundige en specialist konden elk moment van de dag contact met ons opnemen om medische problemen zo spoedig mogelijk op te lossen.

Het facilitaire bedrijf verzorgde het verwisselen van de morfinezakjes en de aanpassingen van de pompstanden (in opdracht van een arts), en was daarnaast 24 h per etmaal bereikbaar voor het oplossen van eventuele technische problemen. Op deze manier kon zowel intramuraal als extramuraal een continue zorg gewaarborgd worden.

Vaak is er niet alleen sprake van pijn, zoals bij de 3 patiënten die na voldoende pijnbestrijding een depressieve reactie vertoonden. De aandacht van alle betrokkenen in deze zorg moet derhalve niet uitsluitend gericht zijn op de technische kant van pijnbestrijding, maar ook op alle psychosociale aspecten in de terminale fase.

Conclusie

In dit onderzoek was de pijnbestrijding door intrathecale morfinetoediening bij 37 van de 40 terminale kankerpatiënten effectief. Bijwerkingen en complicaties deden zich voor, maar waren ten opzichte van de effectiviteit van de pijnbestrijding acceptabel. De continue intrathecale morfinetoediening kan worden aanbevolen bij deze patiënten, indien de conventionele pijnbehandeling onvoldoende is.

Dit onderzoek werd na beoordeling door de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) financieel mogelijk gemaakt door een subsidie van het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur.