Clozapine; een uitzonderlijke rentree

Klinische praktijk
L. Offerhaus
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:925-7
Download PDF

Wanneer de gezamenlijke Hoofdinspecteurs zich in een brief tot de medische en farmaceutische professie wenden, kan men aannemen dat er reden tot bezorgdheid is. Onlangs viel weer een schrijven door de brievenbus met een enigszins cryptische inhoud; de korte brief ging vergezeld van een ruim acht bladzijden lange bijsluitertekst van het geneesmiddel Leponex (clozapine), waarin uit de zin ‘Leponex kan in zeldzame gevallen aanleiding geven tot agranulocytose’ de gecursiveerde woorden waren verwijderd.1 Verdere informatie over het hoe en waarom ontbrak; het lijkt dus nuttig om deze problemen grondig te bestuderen.

Clozapine – enkele historische notities

Clozapine is een atypisch antipsychoticum, een zogenaamd dibenzodiazepine, dat chemisch dichter bij de tricyclische antidepressiva dan bij de neuroleptica staat.2 Het werd in het begin van de jaren zestig ontwikkeld. Omdat het minder vaak dyskinesieën leek te veroorzaken dan de fenothiazinen heeft het zich in een, relatief kortstondige, populariteit mogen verheugen.

In 1975 werd door het Finse ministerie van Volksgezondheid alarm geslagen, omdat al in de eerste maanden van het klinische onderzoek van het middel bij 20 patiënten ernstige bloeddyscrasieën waren ontstaan, die bij 9 een dodelijke afloop hadden.3 De fabrikant was echter van mening dat deze prevalentie niet hoger lag dan die ten gevolge van het gebruik van chloorpromazine, en dat er daarom geen reden tot grote ongerustheid was.45 Toch werd het middel in Finland uit de handel genomen, en ook in de meeste andere Europese landen, waaronder Nederland, verdween het geruisloos uit de circulatie.

Na 2 jaar publiceerden de Finse autoriteiten een uitvoerig verslag, waaruit bleek dat bij 17 van de 3000 met clozapine behandelde patiënten agranulocytose was ontstaan.6 Dientengevolge waren 8 hunner overleden. De 400 Finse patiënten die het middel al vóór de beëindiging van de registratie kregen, mochten het echter houden; van hen stopte daarna 1 tot 2 per jaar met het gebruik vanwege agranulocytose en 1 op de 10 van deze slachtoffers overleed.7

Op instigatie van enkele Amerikaanse psychiaters werd clozapine enkele jaren geleden weer aan de vergetelheid ontrukt, omdat men tevergeefs gezocht had naar een antipsychoticum dat antipsychotische werkzaamheid bij ernstige schizofrenie zou combineren met minder extrapiramidale bijwerkingen. Het ging vooral om het gevreesde beeld van de tardieve dyskinesie, dat dikwijls irreversibel blijkt te zijn. Ondanks de hematologische bijwerkingen leek clozapine aan deze vereisten te voldoen. Vooral het door Kane gecoördineerde multicentrische onderzoek bij 267 patiënten met ernstige schizofrenie die tegen haloperidolbehandeling resistent was, heeft sterk de aandacht getrokken. Zijn conclusie luidde, dat een behandeling met clozapine ongeveer drie keer zo werkzaam was als een standaardbehandeling met hoge doseringen chloorpromazine;89 over de mogelijke bijwerkingen werd echter weinig gezegd. Anderen vonden ook dat het middel werkzamer was dan chloorpromazine, doch volgens hen was het effect lang niet zo opvallend en verschilde het bijwerkingenpatroon niet significant.1011 Een overzicht van alle gepubliceerde gecontroleerde clinical trials toont dat de gemiddelde verschillen tussen de werkzaamheid van clozapine en die van chloorpromazine weliswaar constant, doch gering en als geheel nèt niet statistisch significant zijn (figuur).

Wel was inmiddels duidelijk geworden dat Clozapine bij sommige patiënten met ernstige schizofrenie die niet of onvoldoende op chloorpromazine of haloperidol hadden gereageerd, een heilzaam effect kon hebben. De Finse bevinding dat het middel bij ongeveer 1 op de 100 patiënten agranulocytose veroorzaakte, was echter in de Amerikaanse proefnemingsfase bevestigd. Daarmee kwam de Amerikaanse overheid voor een groot dilemma te staan. De druk van de kant van de patiënten en hun familie om clozapine toe te laten was groot. De medische wereld was niet eensgezind. Zelfs de psychofarmacologische adviescommissie van de Amerikaanse Food and Drug Administration was verdeeld; zij wraakte de belangrijkste adviseurs – onder wie Kane – wegens hun financiële bindingen met de fabrikant.12 Desondanks werd clozapine op 3 oktober 1989 op de Amerikaanse markt toegelaten, doch op uitzonderlijke beperkende voorwaarden.13

Eigenschappen van clozapine

Zoals uit de Finse en Amerikaanse gegevens was gebleken, is de kans op het ontstaan van agranulocytose vrij groot. De Amerikaanse schattingen komen op een gemiddelde van 1 (17 op 1600 patiënten) met 99-betrouwbaarheidsintervallen tussen 0,5 en 2.1415 De agranulocytose ontstaat over het algemeen pas na de 2e behandelmaand;1617 het aantal leukocyten kan zowel geleidelijk als zeer abrupt dalen. Hoewel aanvankelijk zowel door de Finse autoriteiten als door de fabrikant werd gedacht aan een raciale dispositie, ontbrak ieder bewijs van deze veronderstelling. Onlangs is echter gebleken dat er in ieder geval sprake is van genetische factoren, en dat hoofdzakelijk patiënten van het HLA-B38-fenotype het slachtoffer zijn geworden.15 Dit haplotype komt vooral voor bij personen van joodse afkomst.

Zeer geregeld dienen het leukocyten- en granulocytenaantal te worden bepaald; want als de toediening van het middel bij een sterke daling onmiddellijk wordt gestaakt, is de prognose gunstig.

Hoewel nog geen bewezen gevallen van tardieve dyskinesie ten gevolge van het gebruik van clozapine zijn gerapporteerd, is het ontstaan van andere dyskinesieën niet uit te sluiten. Het staat nog ter discussie of clozapine op dit punt te verkiezen is boven chloorpromazine of haloperidol. Gezien de relatief geringe ervaring die met clozapine is opgedaan moet men ook bedacht zijn op andere bijwerkingen, zoals cholestatische hepatitis,18 maligne neurolepticasyndroom,19 excessieve sedering, duizeligheid, collaps en stijging van de activiteit van de leverenzymen in het serum.20 De belangrijkste bijwerking naast de agranulocytose is het (dosisafhankelijke) epileptogene effect. Bij de hoogste doseringen krijgt tot 3 van de patiënten ‘grand mal’-insulten;2 in de Amerikaanse bijsluitertekst wordt hiervoor nadrukkelijk gewaarschuwd.

De goed gedocumenteerde waarneming dat bij overschakeling van neuroleptica op clozapine acathisie spectaculair kan verbeteren, maakt aannemelijk dat het werkingsmechanisme verschilt van dat van middelen als chloorpromazine; eens ontstane tardieve dyskinesie blijft echter onveranderd.21

Dat clozapine bij een kleine groep ernstig gestoorde schizofrenen die onvoldoende op standaardneuroleptica reageren, een opzienbarende verbetering kan veroorzaken, staat wel vast. Een kwalitatief goed – weliswaar open – onderzoek dat verricht werd onder auspiciën van de Amerikaanse Institutes of Mental Health lijkt de laatste twijfels hierover te hebben weggenomen.22

Clozapine en de ‘clozaril monitoring service’

Het was van het begin af aan duidelijk, dat een rentree van clozapine slechts mogelijk zou zijn onder streng en nauwkeurig toezicht.16 Het afdwingen van regelmatige bloedcontrole door de overheid stuit op onoverkomelijke moeilijkheden. De fabrikant heeft daarom in de V.S. voor de poliklinische verstrekking, een aparte dienst in het leven geroepen, de ‘Clozaril Monitoring Service’. Bij iedere 14-daagse controle van het perifere bloed wordt een hoeveelheid tabletten uitgereikt die voldoende is tot het volgende laboratoriumonderzoek. De kosten, 9000 per jaar, worden door de fabrikant van clozapine aan de patiënt doorberekend. Ook in het Verenigd Koninkrijk functioneert een dergelijk controlesysteem, maar de National Health Service, die de kosten voor zijn rekening heeft genomen, heeft kennelijk gunstiger voorwaarden bedongen. Dodelijke complicaties konden door dit nauwe toezicht in beide landen tot nu toe worden voorkomen.23 Men zou nu verwachten dat iedereen tevreden was over zoveel zorg. Niets is echter minder waar; de Amerikaanse psychiaters voelen zich bevoogd.24 Men vindt dat het beroepsgeheim op de tocht is komen te staan,25 en dat andere bijwerkingen op de achtergrond dreigen te raken.26 Verder zijn de apothekers boos omdat de fabrikant het kleinhandelsaandeel van de 2000 die clozapine per patiënt per jaar opbrengt, in eigen zak steekt. Een deel van de patiënten kan het middel niet betalen, en in sommige Amerikaanse staten is men gaan loten wie het middel mocht hebben en wie niet.227

Samenvatting en conclusie

Voor clozapine lijkt op stringente voorwaarden een zeer beperkt indicatiegebied weggelegd. Het middel kan van nut zijn bij een zeer kleine groep ernstig schizofrene patiënten bij wie andere middelen niet hebben geholpen, of bij wie voorbijgaande, door het gebruik van neuroleptica veroorzaakte, dyskinesieën een invaliderend effect hebben gehad. Bij ongeveer een derde van de patiënten wordt binnen 6 weken een gunstig resultaat verkregen; is er geen verbetering, dan kan men nog stoppen voordat zich agranulocytose ontwikkelt. Onderzoek van het perifere bloedbeeld dient zeker iedere 14 dagen te geschieden. Daarmee blijft clozapine specifiek een experimenteel middel, dat slechts geschikt is om gebruikt te worden door ervaren psychiaters, die in een teamverband met internisten werken. Bij extrapoleren van Britse en Amerikaanse gegevens zouden in ons land ongeveer 200 patiënten voor een behandeling met clozapine in aanmerking komen, een commercieel gezien onbelangrijk aantal, dat nauwelijks een officiële registratie rechtvaardigt.

Door de samenwerking van de Amerikaanse Food and Drug Administration en de fabrikant is de geest uit de fles ontsnapt, en het zal buitengewoon moeilijk blijken om hem daarin weer terug te lokken. Vooralsnog heeft hij vrij spel op de Amerikaanse advertentiepagina's als ‘baken van hoop voor probleempatiënten’ en voorts in landen waar overheidstoezicht en mogelijkheden tot adequate beheersing door bevoegde deskundigen ontbreken.

Sommigen vinden het een teken aan de wand dat een zo kostbaar en dusdanig met problemen belast psychofarmacon 30 jaar na zijn introductie weer terugkomt: er is in al die tijd eigenlijk bitter weinig vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van veiliger en werkzamer psychofarmaca.2 De behandeling van schizofrenie met antipsychotica blijft hoofdzakelijk een empirische; het gebrek aan klinische specificiteit van de gebruikelijke middelen, waaronder ook clozapine, noopt tot bescheidenheid.28

Literatuur
  1. Vree PH, Lamping-Goos MD. Leponex. Staatstoezicht op deVolksgezondheid. Rijswijk: Hoofdinspectie van de volksgezondheid voor degeneesmiddelen, 1991.

  2. Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine – A novelantipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 324: 746-54.

  3. Idänpään-Heikkilä J, Alhava E,Olkinuora M, Palva J. Clozapine and agranulocytosis. Lancet 1975; ii:611.

  4. Griffith RW, Saameli K. Clozapine and agranulocytosis.Lancet 1975; ii: 657.

  5. Anderman B, Griffith RW. Clozapine-inducedagranulocytosis: a situation report up to August 1976. Eur J Clin Pharmacol1977; 11: 199-201.

  6. Idänpään-Heikkila J, Alhava E, Olkinuora M,Palva IP. Agranulocytosis during treatment with clozapine. Eur J ClinPharmacol 1977; 11: 193-8.

  7. Anonymus. When drug regulation fails. Lancet 1984; i:718-9.

  8. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine forthe treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison withchlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-96.

  9. Kane JM, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine intreatmentresistant schizophrenics. Psychopharmacol Bull 1988; 24:62-7.

  10. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab FS, et al. The risksand benefits of clozapine versus chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987;7: 377-84.

  11. Conley RR, Schulz SC, Baker RW, Collins JF, Bell JA.Clozapine efficacy in schizophrenic nonresponders. Psychopharmacol Bull 1988;24: 269-74.

  12. Anonymus, ed. Psychopharmacology Drugs AdvisoryCommittee: Notice of Meeting. Fed Reg 1989; March 20.

  13. Cruzan S. Clozapine approved for schizophrenia. RockvilleMD: Food and Drug Administration, 1989.

  14. Anonymus. Clozapine for schizophrenia. Med Letter 1990;32: 3-4.

  15. Lieberman JA, Yunis J, Egea E, Canoso RT, Kane JM, YunisEJ. HLA-B38, DR4, DQw3 and clozapine-induced agranulocytosis in Jewishpatients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 945-8.

  16. Anger B, Reichert S, Heimpel H. Clozapine-inducedagranulocytosis. Blut 1987; 55: 63-4.

  17. Keith SJ. Schizophrenia. In: Rakel RE, ed. Conn'scurrent therapy. Philadelphia: Saunders, 1991: 1061-5.

  18. Schmidt G, Börsch G, Müller KM, Ricken D.Clozapin-induzierter cholestatischer Leberschaden. Eine Fallstudie. Dtsch MedWochenschr 1987; 112: 844-6.

  19. Müller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignantsyndrome after clozapine plus carbamazepine. Lancet 1988; ii: 1500.

  20. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions withclozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry1988; 21: 306-7.

  21. Wirshing WC, Phelan CK, Putten T van, Marder SR, Engel J.Effects of clozapine on treatment-resistant akathisia and concomitant tardivedyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 371-2.

  22. Owen RR, Beake BJ, Marby D, Dessain EC, Cole JO. Responseto clozapine in chronic psychotic patients. Psychopharmacol Bull 1989; 25:253-6.

  23. Committee on Safety of Medicines. Clozaril inducedneutropenia and the Clozaril Patient Monitoring Service. Current Problems1990; nr.20: 30.

  24. Salzman C. Mandatory monitoring for side effects- The‘bundling’ of clozapine. N Engl J Med 1990; 323: 827-8.

  25. Bernstein CA. Clozapine and the mandatory monitoringsystem. N Engl J Med 1991; 324: 491.

  26. Lehmann LS, Rodriguez L. Clozapine and the mandatorymonitoring system. N Engl J Med 1991; 324: 490.

  27. Eilers R. Clozapine and the mandatory monitoring system.N Engl J Med 1991; 324: 491.

  28. Breggin PR. Psychiatric drugs: Hazards to the brain. NewYork: Springer, 1983.

Auteursinformatie

Dr.L.Offerhaus, internist, Postbus 19, 2280 AC Rijswijk.

Gerelateerde artikelen

Reacties

H.B.P.E.
Gernaat

Den Haag, mei 1991,

Het commentaar van collega Offerhaus omtrent clozapine en het gebruik ervan in de psychiatrie (1991;925-7) behoeft enkele belangrijke correcties.

Er wordt gesteld dat clozapine van nut kan zijn bij een zeer kleine groep ernstig schizofrene patiënten, ongeveer 200 in getal. Aangezien er in Nederland ongeveer 100.000 personen aan schizofrenie lijden, van wie 10-25% weinig of geen baat vindt bij behandeling met klassieke neuroleptica,1-3 is de potentiële doelgroep veel groter. In de V.S. wordt deze geraamd op 133.000-89.000 personen.4 Uitgaande van bevolkingsaantallen in de V.S. en Nederland van respectievelijk 260 en 15 miljoen, bestaat de potentiële doelgroep in Nederland uit 7.600-10.900 personen. Aangezien duidelijk is aangetoond dat clozapine verbetering kan geven bij psychosen die tegen andere therapieën resistent zijn, heeft elke schizofrene patiënt met (vrijwel) continue ernstige wanen en (of) hallucinaties in principe recht op een proefbehandeling met dit middel. Van een indicatie voor clozapinetherapie is ook sprake bij patiënten die hardnekkige extrapiramidale symptomen hebben bij gebruik van klassieke neuroleptica (parkinsonisme, acathisie), zodat adequate dosering van deze middelen belemmerd wordt.5

De stelling van Offerhaus dat eens ontstane tardieve dyskinesie onveranderd blijft, is voorbarig. Er zijn aanwijzingen dat bij ongeveer 43% van de patiënten met tardieve dyskinesie bij overschakeling op clozapine een symptoomreductie van 50% of meer optreedt.6 Het wachten is op gecontroleerd onderzoek in dezen.

Ook zijn de aanbevelingen betreffende leukocytencontrole discutabel. Gezien de snelheid van het ontstaan van de leukopenie wordt door de meeste auteurs en de industrie geen controle om de 14 dagen, doch wekelijkse leukocytencontrole aanbevolen gedurende ten minste de eerste 18 weken van de behandeling.7-8 Een team van psychiaters en internisten is niet nodig. De psychiater is verantwoordelijk voor de behandeling en kan zo nodig de internist consulteren.

Ten slotte is het opmerkelijk dat behandeladviezen met betrekking tot een zeer moeilijk te behandelen groep patiënten worden gegeven door een collega van een ander specialisme. Als dit met kennis van zaken gebeurt, is dat alleen maar verheugend. In dit geval wordt het belang van clozapine voor de klinische praktijk onderschat.

H.B.P.E. Gernaat
J.P.J.C. Selten
Literatuur
  1. Davis JM, Schaffer CB, Killian GA, Kinard C, Chan C. Important issues in the drug treatment of schizophrenia. Schizophr Bull 1980; 6: 70-87.

  2. Davis JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 2S-10S.

  3. Kane JM. Treatment of schizophrenia. Schiz Bull 1985; 13: 133-56.

  4. Terkelsen KG, Grosser RC. Estimating clozapine's cost to the nation. Hosp Community Psychiatry 1990; 41: 863-9.

  5. Marder SR, Putten T van. Who should receive clozapine? Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 865-7.

  6. Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA, et al. The effects of clozapine on tardive dyskinesia. Br J Psychiatry 1991; 158: 503-10.

  7. Stephens P. A review of clozapine: an antipsychotic for treatmentresistant schizophrenia. Compr Psychiatry 1990; 31: 315-26.

  8. Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine – a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 324: 746-54.

L.
Offerhaus

Amsterdam, juni 1991,

De aanvullingen gegeven door de collegae Gernaat en Selten zijn welkom. Gernaat en Selten gaan echter te veel uit van nog onbewezen toekomstverwachtingen. Het aantal patiënten in ons land dat voor een behandeling met clozapine in aanmerking zou komen, werd door mij geëxtrapoleerd uit de aantallen die thans onder de monitoring-schemata in de V.S. en het Verenigd Koninkrijk worden behandeld; het ging niet om een op hypothetische gronden wenselijk geacht aantal.

De bevinding dat de symptomen van tardieve dyskinesie bij 43% van de patiënten verminderen na instelling van een behandeling met clozapine is niet verrassend, aangezien dit syndroom gunstig pleegt te reageren op hervatting van de behandeling met vrijwel ieder antipsychoticum. De kernvraag is echter hoe het klinische verloop is na het staken van de toediening van het middel. Dat is nog niet bekend, en, voor zover ik weet, ook niet onderzocht. Ik herhaal overigens met klem mijn pleidooi voor het uitsluitend in teamverband verrichten van deze behandeling. Een internist die op eigen gezag lithium voorschrijft overschrijdt zijn bevoegdheden. Voor de internist zal de therapieresistente schizofrenie een therapeutische nachtmerrie zijn; hetzelfde geldt eo ipso voor de psychiater die geconfronteerd wordt met het dramatische ziektebeeld van de agranulocytose. De combinatie van de twee ziektebeelden moet – zowel medisch als verpleegkundig – tot het ergste behoren wat de klinische geneeskunde te bieden heeft.

Ten slotte: uit de laatste zin van de briefschrijvers blijkt tot mijn leedwezen, dat de ontwikkeling van de klinische farmacologie hun voorbij is gegaan.

L. Offerhaus
E.Ch.
Wolters

Nijmegen, juni 1991,

Met belangstelling lazen wij het artikel van collega Offerhaus (1991; 925-7) dat handelt over het atypische neurolepticum clozapine. Clozapine lijkt een heilzaam effect te hebben bij sommige patiënten met ernstige schizofrenie, die onvoldoende reageren op chloorpromazine of haloperidol. Offerhaus stelt hierbij dat in ons land ongeveer 200 patiënten voor behandeling met dit middel in aanmerking zouden komen. Dit aantal zou gebaseerd zijn op extrapolatie van de gegevens uit de V.S. en het Verenigd Koninkrijk.

Offerhaus noemt hier echter niet een andere specifieke groep patiënten bij wie een indicatie voor toepassing van dit geneesmiddel bestaat, namelijk patiënten met de ziekte van Parkinson die lijden aan een dopaminemimetische psychose. Deze patiënten konden tot voor kort slechts van de psychotische verschijnselen verlost worden door verlaging van de dosis dopaminemimetica of door behandeling met een neurolepticum. Beide maatregelen deden de parkinsonistische symptomen evenwel toenemen; in de praktijk betekende dit dus dat een keuze gemaakt moest worden tussen mobiliteit en psychose. Het lag dan ook voor de hand deze patiëntengroep te gaan behandelen met een atypisch neurolepticum zoals clozapine, waarvan bekend is dat het bijna geen of geen extrapiramidale bijwerkingen induceert.12 Clozapine blokkeert namelijk immers vooral de D4-dopaminereceptoren in de mesolimbische en mesocorticale projectiesystemen, terwijl de typische neuroleptica vooral de D2-receptoren in de nigrostriatale projectie blokkeren.3

Terwijl bij de behandeling van schizofrenie de dosis opgevoerd moet worden tot enige honderden milligrammen, volstaat hier een dosering van 25-50 mg, of zelfs minder, per dag. Bij hogere doseringen bleken bij deze patiënten, van wie het dopaminerge systeem toch al gecompromitteerd is, de extrapiramidale symptomen wel degelijk toe te nemen. Vooral axiale problemen, zoals hypersalivatie en slikstoornissen, verergerden, waardoor nogal eens uitdroging kon voorkomen.2

Over het algemeen wordt de dosis dopaminemimetica bij het ontstaan van psychotische fenomenen teruggebracht, om de dosering daarna onder de paraplu van clozapine weer op te voeren tot een adequate mobiliteit is verkregen. Naar ons gebleken is, worden in Nederland thans zo'n 100 Parkinsonpatiënten met dit middel behandeld, vaak tot grote tevredenheid. Tevens kan hier worden opgemerkt dat de vaak zo moeilijk te behandelen tremor bij enkele patiënten duidelijk in ernst lijkt af te nemen, zoals ook in de literatuur beschreven.4 Bij alle met clozapine behandelde patiënten wordt gedurende de eerste 4 maanden wekelijks een controle van het perifere bloed verricht vanwege het risico van agranulocytose, daarna tweemaal per maand.

E.Ch. Wolters
M.A. Kuiper
M.W.I.M. Horstink
Literatuur
  1. Wolters EC, Hurwitz TA, Peppard RF, Calne DB. Clozapine: an antipsychotic agent in Parkinson's disease? Clin Neuropharmacol 1989; 12: 83-90.

  2. Wolters EC, Hurwitz TA, Mak E, et al. Clozapine in the treatment of parkinsonian patients with dopaminomimetic psychosis. Neurology 1990; 40: 832-4.

  3. Tol HHM van, Bunzow JR, Guan HC, et al. Cloning of the gene for a human dopamine D[SUB]4[/SUB]receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991; 350: 610-4.

  4. Fischer PA, Baas H, Hefner R. Treatment of Parkinsonian tremor with clozapine. J Neural Transm 1990; 2: 233-8.

H.H.
Harms

Bennebroek, juni 1991,

Wanneer collega Offerhaus een in Nederland geregistreerd geneesmiddel karakteriseert als ‘specifiek een experimenteel middel’ (1991;925-7) is er aanleiding voor extra aandacht, ondanks de wat cryptische formulering: wat bedoelt hij met ‘specifiek’ en aan welk experiment doet een psychiater mee die clozapine voorschrijft?

Offerhaus stelt dat er in Nederland slechts ongeveer 200 patiënten in aanmerking komen voor een behandeling met clozapine. Hij geeft niet aan hoe hij uit ‘Britse en Amerikaanse gegevens’ dit getal van 200 heeft afgeleid. Op grond van het literatuuroverzicht van Offerhaus en op grond van een zeer evenwichtig en lezenswaardig commentaar in een gerenommeerd vaktijdschrift,1 evenals op grond van onze ervaringen op diverse afdelingen van een groot algemeen psychiatrisch ziekenhuis, vermoeden wij dat hij wel een extreem conservatieve schatting maakt van het potentiële rendement van clozapine. Helaas is de groep patiënten bij wie onvoldoende therapeutisch effect wordt gezien tijdens behandeling met klassieke neuroleptica aanmerkelijk groter dan Offerhaus suggereert, terwijl het juist deze groep is die het meest kan profiteren van clozapine (zie ook zijn figuur). En zelfs als bij deze patiënten niet zo veel verbetering optreedt dat ze ontslagen kunnen worden, kan de kwaliteit van hun leven binnen een verblijfsafdeling toch aanmerkelijk verbeterd worden door behandeling met clozapine.

Klassieke neuroleptica veroorzaken relatief vaak ernstige motorische bijwerkingen. Psychiaters staan dan, vaker dan Offerhaus al extrapolerend vermoedt, voor een moeilijke keuze. Een reële, doch beperkte kans op een bescheiden, maar klinisch relevante verbetering van de kwaliteit van leven van de patiënt moet dan afgewogen worden tegen de ongeveer 1% kans op een ernstige hematologische complicatie. Door frequente controles kan de kans op fatale afloop nog aanzienlijk verminderd worden.

Een bijzonder dilemma doet zich voor bij patiënten die wat betreft het antipsychotisch effect weliswaar goed reageren op een klassiek neurolepticum, doch bij wie zich tardieve dyskinesieën beginnen te ontwikkelen. Ieder die de soms groteske en invaliderende, dikwijls irreversibele bewegingsstoornissen, welke zich bij voortgezette toediening van klassieke neuroleptica kunnen voordoen, van nabij kent, zal zich kunnen voorstellen dat er psychiaters zijn die de ongeveer 99% kans dat zich bij gebruik van clozapine geen levensbedreigende complicaties zullen voordoen, zwaar laten wegen.

Ten slotte is er nog de groep patiënten met (gevorderde) ziekte van Parkinson bij wie, al of niet mede ten gevolge van anti-Parkinson-middelen, psychotische verschijnselen optreden, ook na zorgvuldige optimalisering van de farmacotherapie. Clozapine biedt dan soms uitkomst. Voor nadere uitwerking ontbreekt hier de ruimte.

Samenvattend zijn wij van oordeel dat Offerhaus een onevenwichtig beeld schetst van de toepassingsmogelijkheden van clozapine; de dilemma's waarvoor de psychiater staat die probeert psychotische patiënten zo goed mogelijk te behandelen, komen in zijn commentaar onvoldoende tot hun recht. De bedekte beschuldiging aan het adres van fabrikant en registratie-autoriteiten achten wij niet gerechtvaardigd. De betrekkelijk sobere advertentietekst betreffende clozapine zoals men die bijvoorbeeld aantrof in het Tijdschrift voor Psychiatrie wettigt onzes inziens evenmin de oproep tot bescheidenheid in de laatste alinea. Overigens willen wij geenszins propageren dat men onbescheiden opinies ventileert over lastige geneesmiddelen voor moeilijke patiënten.

H.H. Harms
A.J.M.D. Rutgers
H.M.G. de Haan
Literatuur
  1. Marder SR, Putten T van. Who should receive Clozapine? Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 865-7.

L.
Offerhaus

Amsterdam, juni 1991,

Zoals reeds in eerdere briefwisselingen werd gezegd, is er een verschil tussen het aantal patiënten dat feitelijk behandeld wordt in de landen waar clozapine slechts onder strenge beperkende voorwaarden is toegelaten, en het aantal dat volgens anderen voor behandeling in aanmerking zou komen. In de grafiek in mijn artikel, die slechts de in de meta-analyse van Baldessarini opgegeven resultaten van het vergelijkend onderzoek met betrekking tot clozapine weergeeft, heb ik willen verduidelijken dat het verschil in werkzaamheid tussen clozapine en ‘conventionele’ antipsychotica weliswaar consistent, maar toch bescheiden is. Het latere onderzoek van Kane et al. is het enige gecontroleerde grootschalige onderzoek waarin een belangrijk verschil wordt gevonden. Deze auteur was op het moment van publikatie een betaald consulent van de fabrikant; er is dus reden genoeg om de resultaten van verder gecontroleerd onderzoek af te wachten. Dat rechtvaardigt nog steeds de aanduiding ‘experimenteel’. De verder door de collegae Harms et al. genoemde argumenten ten gunste van de toepassing van clozapine zijn uitvoerig in mijn artikel behandeld, met uitzondering van de mogelijkheid van toepassing bij de ziekte van Parkinson, welke eerst recht experimenteel is. Voor de laatste indicatie is nog geen officiële goedkeuring verkregen.

Bedekte beschuldiging aan het adres van de fabrikant? Niet omdat deze van mening was dat clozapine bijzondere eigenschappen bezat, die ondanks alles toch verder onderzoek rechtvaardigen. Wèl omdat 25 jaar na de patentering van het middel geen veiliger opvolger is ontwikkeld; wèl omdat op het moment van de herintroductie in ons land uit de Amerikaanse ‘investigational new drug’ (IND)-gegevens al lang bekend was, dat de prevalentie van agranulocytose op 1% lag, en pas nu erkend wordt dat deze complicatie verre van zeldzaam is; wèl omdat in de V.S. op ongeremde wijze in advertenties van 8 (!) pagina's kleurendruk reclame wordt gemaakt.

Bedekte beschuldiging aan het adres van de registratie-autoriteiten? Wèl aan het adres van de Food and Drug Administration, omdat uit de gegevens van de ‘Summary Basis of Approval’ niet is op te maken waarom het negatieve advies van de Commissie Psychofarmaca uit 1989 niet werd opgevolgd; niet aan het adres van de Nederlandse autoriteiten, omdat binnen het keurslijf van de EEG-regelingen en een verouderde geneesmiddelenwetgeving, die een scherper controle voor en na de introductie van een nieuw geneesmiddel niet toestaat, weinig anders gedaan had kunnen worden. Wèl moet deze autoriteiten worden verweten dat ze – in tegenstelling tot die in andere landen, zoals het Verenigd Koninkrijk en Scandinavië – te kort schieten ten aanzien van het voorlichten van de professie. Als dat op adequate wijze gebeurd was, was mijn commentaar niet nodig geweest. Natuurlijk zal niemand experts zoals Harms et al. een strobreed in de weg willen leggen bij de toepassing van het middel. In het gewraakte geval is het mijns inziens echter – indien andere, meer voor de hand liggende informatiebronnen het laten afweten – de taak van het Tijdschrift om de beroepsgroepen op de beperkingen van de prescriptievrijheid te wijzen.

L. Offerhaus