Chroom en insulineresistentie
Open

Stand van zaken
04-02-2004
N. Kleefstra, H.J.G. Bilo, S.J.L. Bakker en S.T. Houweling

- Al vanaf de jaren vijftig van de vorige eeuw is bekend dat chroom noodzakelijk is voor een normaal glucosemetabolisme. Te weinig chroom in de voeding kan leiden tot insulineresistentie.

- Er is nog geen goede maat beschikbaar om chroomdeficiëntie vast te stellen. Desondanks kennen chroomsupplementen een toenemende populariteit.

- Verschillende systematische reviews hebben geen effect van chroom op glykemische parameters kunnen vaststellen (mogelijk mede door te lage doseringen), wel een daling van het lichaamsgewicht met gemiddeld 1 kg.

- In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij Chinese patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) ging suppletie met chroom 1000 μg ten opzichte van placebo gepaard met een daling van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) van 2.

- Toxische effecten van chroom werden zelden gezien; wel worden er sinds kort vraagtekens geplaatst bij de veiligheid van een van de toedieningsvormen van chroom: chroompicolinaat.

- Bij het gebruik van chroomsupplementen als zelfmedicatie dient bij sommige patiënten met DM2 rekening te worden gehouden met een verhoogde kans op hypoglykemieën.

Chroom is een element waarvan de trivalente (3+) en hexavalente (6+) vorm biologisch het belangrijkst zijn. Hexavalent chroom komt niet in de natuur voor en is zeer giftig. Chroom in onze voeding en in voedingssupplementen komt voor in de trivalente vorm. Volkorengraanproducten, zoals brood (niet witbrood), peulvruchten, noten en sommige kruiden bevatten chroom, maar de chroomconcentraties zijn laag (Food Standards Agency expert group on vitamins and minerals. Safe upper levels for vitamins and minerals; 2003; www.foodstandards.gov.uk/multimedia/pdfs/vitmin2003.pdf).

Chroomsupplementen worden steeds populairder , vooral als afslankmiddel en als ‘glucosetolerantiefactor’. De omzet van chroompicolinaat in de Verenigde Staten bedraagt ongeveer 100 miljoen dollar (http://ntp-server.niehs.nih.gov/htdocs/Chem_Background/ExecSumm/Chromium...). Daarmee kwam het na calciumsupplementen op de tweede plaats als populairste voedingssupplement. Ook in Nederland is chroomsuppletie populair; de omzet bedraagt inmiddels meer dan 2 miljoen euro per jaar (bron: Intercontinental Medical Statistics (IMS) Health).

chroom en diabetes mellitus

Diabetes mellitus type 2 (DM2) is een aandoening waarbij het merendeel van de patiënten insulineresistent is.1 Bij patiënten met insulineresistentie zijn de perifere weefsels minder gevoelig voor insuline, waardoor bij een onvermogen van de ?-cel om aan de eisen voor insulineproductie te voldoen de bloedglucosewaarden kunnen oplopen. Deze oplopende bloedglucosewaarden geven uiteindelijk aanleiding tot het manifest worden van DM2. Daarnaast wordt insulineresistentie in verband gebracht met tal van andere stoornissen, zoals hypertensie en dyslipidemie. Mede hierdoor hebben patiënten met DM2 een verhoogde kans op hart- en vaatziekten en vroegtijdig overlijden.2 3 De huidige wereldwijde epidemie van DM2, met tienduizenden nieuwe patiënten per jaar in Nederland, maakt inzicht in het insulineresistentiesyndroom uitermate belangrijk.2 4 5

Een onthullende casuïstische mededeling.

Al vanaf de jaren vijftig van de vorige eeuw is men op de hoogte van de rol die chroom (Cr3+) speelt bij het glucosemetabolisme.6 De eerste studies waren dierexperimenteel en lieten duidelijk de noodzaak zien van voldoende chroom voor een normaal glucosemetabolisme. In 1977 verscheen er een casuïstische mededeling van een vrouw van 40 jaar die in 1970 in verband met een mesenteriale trombose een totale enterectomie moest ondergaan.7 Sinds die tijd kreeg zij parenterale voeding via een subclaviakatheter gedurende de nacht. Iets meer dan 3 jaar later viel zij binnen 3 maanden meer dan 5 kg af. De plasmaglucoseconcentraties stegen in deze periode tot waarden die pasten bij manifeste diabetes mellitus. Om normoglykemie te bereiken waren 45 eenheden zinkinsuline per dag nodig. Omdat insulineresistentie bij een jonge vrouw zonder overgewicht uitzonderlijk is, ging men op zoek naar mogelijke oorzaken.

Nadat men een artikel van Mertz uit 1969 had gevonden over de biologische functies van chroom,8 werd chroomdeficiëntie als een van de mogelijke oorzaken overwogen.7 Er werden bepalingen van de chroomconcentratie in serum en haren gedaan, die laag bleken te zijn (chroom in haar: 154 ng/g (referentie: > 500); chroom in serum: 0,55 ng/g (referentie: 4,9-9,5)). Hierop werd patiënte behandeld met chroom(chloride) 250 ?g per dag i.v. gedurende 2 weken. Dit leverde een duidelijke afname op van de hoeveelheid insuline die nodig was om de diabetes mellitus te behandelen. Na 4 maanden suppletie was toediening van insuline zelfs niet meer noodzakelijk. Vanaf die tijd kreeg patiënte dagelijks chroom 20 ?g i.v. en een jaar later was zij nog steeds normoglykemisch.

Sindsdien zijn er vele studies bij mens en dier gedaan om te beoordelen wat de effecten van chroom zijn op glykemische controle. De benodigde dagelijkse hoeveelheid chroom in het voedsel wordt geschat op 25 tot 35 ?g bij gezonde personen.9 Een gemiddeld dieet bevat tegenwoordig iets minder dan 30 ?g.10 Een groot deel van de gezonde mensen zal dus voldoende chroom via de voeding binnenkrijgen en zal waarschijnlijk geen voordeel hebben van suppletie. Een mogelijkheid tot preventie dan wel aanvulling van een mogelijk tekort bij een subgroep van mensen biedt het gebruik van voedingssupplementen, waarvan chroomverbindingen als chroompicolinaat, chroomchloride, chroomnicotinezuur en chroom in gist de gebruikelijkste zijn.

fysiologie

De groep van Vincent heeft veel onderzoek gedaan naar de werking van chroom op celniveau. Zij hebben ontdekt dat het door hen als ‘apo low-molecular-weight chromium-binding substance’ (ook wel apochromoduline) beschreven oligopeptide een belangrijke rol speelt bij het potentiëren van de insulinerespons in insulinegevoelige cellen (figuur).11 Apochromoduline kan 4 chroomionen binden als de insulinereceptor geactiveerd wordt. Deze eerste activatie vindt plaats zodra insuline aan de insulinereceptor bindt. Hierdoor wordt chroom verplaatst van extra- naar intracellulair (zie figuur b). Intracellulair wordt het apochromoduline als het ware geladen met (maximaal 4) chroomionen. Dit geladen apochromoduline heet holochromoduline (zie figuur c). Het holochromoduline bindt aan de insulinereceptor (zie figuur d), waardoor er een sterkere activatie van de insulinereceptor plaatsvindt. Wanneer er te weinig chroom beschikbaar is, zal deze activatie van de insulinereceptor geringer zijn. Dit zou een van de mogelijke verklaringen kunnen zijn voor insulineresistentie. Uit experimenten met vetcellen van ratten bleek dat in aanwezigheid van chroom de insulinereceptor tot 8 maal zo sterk geactiveerd kan worden (in termen van tyrosinekinaseactiviteit) als zonder de aanwezigheid van chroom bij een gelijkblijvende concentratie insuline.12

evidence in de literatuur over de effecten van chroom

Bij mensen met en zonder diabetes is een aantal gerandomiseerde klinische trials (RCT's) gedaan. Op dit moment zijn er 3 systematische reviews gepubliceerd aangaande de effecten van chroom.13-15 Eerst bespreken wij deze en daarna de grootste RCT tot op heden, uit 1997,16 die niet is meegenomen in de systematische reviews. Als laatste gaan wij in op een RCT die verschenen is na de afsluiting van de systematische reviews.17

Systematische reviews over chroombehandeling.

In een meta-analyse over de effecten van chroom op glucose, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) en insuline bij zowel mensen met als zonder diabetes, werden 14 gepubliceerde RCT's meegenomen in de analyse.13 Bij mensen zonder diabetes kon geen enkel effect worden aangetoond op insuline- of glucoseconcentraties. Bij diabetici bleken er te weinig onderzoeken gedaan te zijn om tot duidelijke conclusies te komen.

In een andere meta-analyse van voornamelijk studies bij gezonde vrijwilligers en atleten werd gekeken naar de effecten van chroompicolinaat op het gewicht.14 Er werd een significant lager gewicht van 1,1 kg gezien ten gunste van de groep die chroompicolinaat kreeg.

In een systematische review aangaande de effecten van verschillende kruiden en voedingssupplementen op de glykemische regulatie werden 8 RCT's over het effect van chroom op de glykemische regulatie bij patiënten met DM2 geselecteerd.15 De onderzoekers kwamen tot dezelfde conclusie als de eerdere studie,13 namelijk dat er meer studie gedaan moet worden, vooral ook onder de westerse bevolking, om tot gegronde conclusies over de eventuele werkzaamheid van chroom te komen.

RCT's over chroombehandeling.

In een dubbelblinde RCT over chroomsuppletie gedurende 4 maanden bij 180 Chinese patiënten met DM2 werden de patiënten gerandomiseerd over 3 groepen, namelijk placebo, chroom 200 ?g en 1000 ?g per dag in de vorm van chroompicolinaat.16 Na 4 maanden was de HbA1c-waarde in de placebogroep onveranderd gebleven (8,5), terwijl die in de groep behandeld met 200 ?g chroom significant daalde van 8,5 naar 7,5. In de groep behandeld met 1000 ?g chroom (tientallen malen meer dan de dagelijkse behoefte van gezonde personen) was het effect nog sterker: een daling van 8,5 naar 6,6.

In een andere RCT keek men naar het effect van chroom 400 ?g in de vorm van chroompicolinaat versus placebo bij 50 patiënten met DM2 in India.17 In de chroomgroep bleef het HbA1c-niveau stabiel op 7,2 na 12 weken. In de placebogroep steeg het niveau van 7,2 naar 7,9. Het verschil tussen de groepen was statistisch significant.

beschouwing

Op dit moment is er nog onvoldoende hard bewijs dat chroomsuppletie leidt tot een verbetering van de glykemische regulatie bij patiënten met DM2. Hiervoor is een aantal verklaringen te geven. Ten eerste zijn op dit moment te weinig RCT's gepubliceerd om tot harde uitspraken te komen. Ten tweede zijn in veel studies lage doseringen gebruikt. Dit is deels te verklaren doordat de juiste dosering nog niet bekend is. Studies waarbij doseringen gebruikt werden van 200 ?g chroom of minder lieten over het algemeen weinig tot geen effecten zien. Er zijn slechts weinig studies waarin hogere doseringen werden gebruikt, echter 2 onderzoeken laten wel degelijk veelbelovende resultaten zien.16 17 Ten derde is er geen goede maat voor chroomdeficiëntie, waardoor het niet goed mogelijk is om de juiste patiënten te selecteren en dus te onderzoeken of chroomdeficiënte patiënten baat hebben bij chroomtherapie.

Chroomdeficiëntie kan wel leiden tot insulineresistentie, maar dat wil niet zeggen dat omgekeerd insulineresistentie per definitie altijd het gevolg is van chroomdeficiëntie. Het is nog onbekend hoeveel mensen insulineresistent zijn op basis van chroomdeficiëntie. Ook is niet bekend of chroomdeficiëntie sneller kan ontstaan bij mensen die hiervoor een genetische aanleg hebben. In de toekomst zal er wellicht meer onderzoek verricht worden op het gebied van chroom en (parameters van) insulineresistentie. Indien dit zou aantonen dat chroomsuppletie effectief is, zou dit een belangrijke uitbreiding van het therapeutisch arsenaal bij de behandeling van DM2 kunnen betekenen.

In 2 van de besproken systematische reviews en in een RCT zijn geen toxische effecten gerapporteerd.13 14 16 Wel worden er sporadisch toxische effecten beschreven in de literatuur.14 Sinds kort heeft de eerder aangehaalde Food Standards Agency wel een van de chroomsupplementen, chroompicolinaat, in de ban gedaan (www.foodstandards.gov.uk/multimedia/pdfs/vitmin2003.pdf). Dit op basis van onder meer in-vitrostudies van dierlijk materiaal met hoge concentraties chroompicolinaat, waarbij DNA-beschadigingen werden gevonden.18 Door de vraagtekens rondom de veiligheid van chroompicolinaat lijkt voorzichtigheid geboden met betrekking tot dit specifieke chroomsupplement.

Momenteel is de behandeling van diabetes mellitus en de bijbehorende aan insulineresistentie gerelateerde problemen voornamelijk symptomatisch, zoals door middel van orale bloedglucoseverlagende middelen, insuline, bloeddrukverlagende middelen en lipideverlagende middelen. Sinds een paar jaar zijn er, naast metformine, ook andere geneesmiddelen (thiazolidinedionen) die insulineresistentie aanpakken, maar van deze middelen moeten de langetermijneffecten nog worden afgewacht. Behandeling van chroomdeficiëntie met chroomsuppletie is een aantrekkelijke optie, omdat de onderliggende oorzaak behandeld wordt en, in theorie, alle aan insulineresistentie gerelateerde problematiek met één interventie wordt aangepakt. Desondanks lijkt het nog te vroeg voor het uitgebreid en kritiekloos gebruik van chroom in de dagelijkse praktijk, zeker omdat het moeilijk is om een chroomdeficiëntie vast te stellen. Vele patiënten starten de suppletie echter zelf, zonder advies van hun arts.

Alhoewel er in de literatuur nog geen harde bewijzen zijn voor de werkzaamheid van chroomsuppletie, moet er, gezien het theoretische effect op insulinegevoeligheid en de resultaten van de RCT's die er zijn bij diabetespatiënten, toch rekening mee worden gehouden dat er bij individuele patiënten door chroomsuppletie hypoglykemieën kunnen optreden als niet tijdig wordt geminderd met andere bloedglucoseverlagende medicatie. Het is verstandig om bij het starten van chroomsuppletie ook extra controles wat betreft de glucoseregulatie uit te voeren bij patiënten met DM2.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, KumpusaloE, Tuomilehto J, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovasculardisease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288:2709-16.

  2. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden ofdiabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010.Diabet Med 1997;14 Suppl 3:S1-85.

  3. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease.The Framingham study. JAMA 1979;241:2035-8.

  4. Ubink-Veltmaat LJ, Bilo HJG, Groenier KH, Houweling ST,Rischen RO, Meyboom-de Jong B. Prevalence, incidence and mortality of type 2diabetes mellitus revisited: a prospective population-based study in theNetherlands (ZODIAC-1). Eur J Epidemiol 2003;18:793-800.

  5. Dekker JM, Kraan M van der, Nijpels G, Vegt F de, KostensePJ, Stehouwer CDA, et al. Schatting van het aantal nieuwe patiënten metdiabetes mellitus type 2 in Nederland: ruim 65.000 per jaar in deleeftijdsgroep vanaf 50 jaar. NedTijdschr Geneeskd 2003;147:1419-23.

  6. Schwarz K, Mertz W. Chromium(III) and the glucosetolerance factor. Arch Biochem Biophys 2003;85:292-5.

  7. Jeejeebhoy KN, Chu RC, Marliss EB, Greenberg GR,Bruce-Robertson A. Chromium deficiency, glucose intolerance, and neuropathyreversed by chromium supplementation, in a patient receiving long-term totalparenteral nutrition. Am J Clin Nutr 1977; 30:531-8.

  8. Mertz W. Chromium occurrence and function in biologicalsytems. Physiol Rev 1969;49:163-239.

  9. Trumbo P, Yates AA, Schlicker S, Poos M. Dietary referenceintakes: vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine,iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. J Am DietAssoc. 2001;101:294-301.

  10. Anderson RA. Chromium as an essential nutrient forhumans. Regul Toxicol Pharmacol 1997;26(1 Pt 2):S35-41.

  11. Sun Y, Ramirez J, Woski SA, Vincent JB. The binding oftrivalent chromium to low-molecular-weight chromium-binding substance (LMWCr)and the transfer of chromium from transferrin and chromium picolinate toLMWCr. J Biol Inorg Chem 2000;5:129-36.

  12. Davis CM, Vincent JB. Chromium oligopeptide activatesinsulin receptor tyrosine kinase activity. Biochemistry1997;36:4382-5.

  13. Althuis MD, Jordan NE, Ludington EA, Wittes JT. Glucoseand insulin responses to dietary chromium supplements: a meta-analysis. Am JClin Nutr 2002;76:148-55.

  14. Pittler MH, Stevinson C, Ernst E. Chromium picolinate forreducing body weight: meta-analysis of randomized trials. Int J Obes RelatMetab Disord 2003;27:522-9.

  15. Yeh GY, Eisenberg DM, Kaptchuk TJI, Phillips RS.Systematic review of herbs and dietary supplements for glycemic control indiabetes. Diabetes Care 2003;26:1277-94.

  16. Anderson RA, Cheng N, Bryden NA, Polansky MM, Chi J, FengJ. Elevated intakes of supplemental chromium improve glucose and insulinvariables in individuals with type 2 diabetes. Diabetes 1997;46:1786-91.

  17. Ghosh D, Bhattacharya B, Mukherjee B, Manna B, Sinha M,Chowdhury J, et al. Role of chromium supplementation in Indians with type 2diabetes mellitus. J Nutr Biochem 2002;13:690-7.

  18. Stearns DM, Silveira SM, Wolf KK, Luke AM. Chromium(III)tris(picolinate) is mutagenic at the hypoxanthine (guanine)phosphoribosyltransferase locus in Chinese hamster ovary cells. Mutat Res2002;513:135-42.