Chloroquine als mogelijke behandeling van COVID-19

Commentaar
11-03-2020
Jeroen Coumou en Peter J. de Vries

Sinds de uitbraak van COVID-19 wordt chloroquine als potentiële therapie genoemd. In de recent verschenen LCI-richtlijn van het RIVM staan medicamenteuze behandelopties waarin chloroquine bij patiënten met een matig of ernstig ziektebeloop als off-label-therapie wordt genoemd, naast remdesivir en lopinavir/ritonavir. Chloroquine is een veilig, goedkoop en bekend middel, en er is geen alternatief beschikbaar. Bij de dosis en de behandelduur die de Chinese autoriteiten en het RIVM adviseren zijn nog wel wat kanttekeningen te plaatsen.

Reacties (5)

Inloggen om een reactie te plaatsen
Co Nijman
19-03-2020 11:40

covid-19 en virusremmers

Wat ik mis in de meeste commentaren over chloroquine is dat het, net als alle andere virusremmers, alleen effectief is in de replicatiefase (net zoals bij influenza). Dus alleen als de patiënt nog maar milde klachten heeft. De ernstige klachten, die maar bij een klein deel van de besmette personen ontstaan, zijn een gevolg van een doorgeschoten immuunreactie. Dus op het moment dat de patiënt ernstig ziek wordt helpen virusremmers niet meer.

Daarnaast: U vermeldt chloroqine 500mg 2dd; voor hydrochloroquinesulfaat (Plaquenil) is de overeenkomstige dosering: 2dd 2 tabletten van 200mg.

Co Nijman, gepensioneerd arts

Mathieu mvanderjagt
28-03-2020 10:00

Keuze voor chloroquine slechts emotion-based

Verbazingwekkend en verontrustend dat heel veel collega's en serieuze gremia zoals het RIVM, maar ook het NTvG, zonder enige moeite de gepubliceerde medicatie adviezen lijken te omarmen voor COVID-19. Het artikel van Coumou en De Vries is maar een voorbeeld. Hun argumentatie om bijvoorbeeld het medicijn chloroquine te overwegen voor behandeling van COVID-19 bevat de volgende redenen : a) eerste positieve signalen uit China, b) behoefte aan effectieve therapie, c) goedkoop, veilig en beschikbaar middel, d) geen alternatief. Deze drogredeneringen zijn uiteraard even onjuist als - eerlijk gezegd - schokkend te noemen als we ons voorstellen dat we deze logica zouden gaan vertalen naar de medische praktijk van voor en straks na de Coronacrisis: stel je voor dat we deze criteria voor off-label gebruik gaan toepassen bij om-het-even-welke potentieel ernstige aandoening?! Noch evidence-based, noch aangetoond kosten-effectief, en dus slechts emotion-based. Het zou een mooie boel worden.

Ik heb mij vanaf het begin ernstig verbaasd over de grote genegenheid van collega's om totaal onbewezen effective medicatie (dat noemen we ook wel "experimenteel") en masse voor te schrijven in deze vaak zeer zieke patienten: iets wat we nooit doen en helemaal niet gewoon zijn. Onze patienten verdienen beter (namelijk: wachten op goede evidentie). We zijn het aan onze stand verplicht.

Mathieu van der Jagt, intensivist, Erasmus MC

Daan Joan Kinderen
29-03-2020 22:31

N-acetylcysteïne als adjuvant bij de behandeling van SARS-CoV-2

Het SARS-CoV-2 virus is evenals het influenza virus een RNA virus voorzien van een lipide dubbelmembraanenveloppe. Mogelijk zijn behandelstrategieën die het beloop van influenza gunstig beïnvloeden ook effectief bij SARS CoV-2. In 1997 publiceerden een Italiaans onderzoek naar de effecten van n-acetylcysteïne (NAC) op influenza in dosering van 2 dd 600mg. De uitkomst toonde een significante afname van de frequentie van griepachtige episoden, de ernst en de ziekteduur (1). Van NAC is in vitro aangetoond dat het virus replicatie en expressie remt van pro-inflammatoire moleculen in geïnfecteerde cellen met het H5N1 influenza A virus (2). Van NAC is gebleken dat het een antioxidante en immuunmodulerende werking heeft bij de behandeling van Influenza pneumonie (3), waarbij de kans op de cytokine storm wordt gemitigeerd, die verantwoordelijk is voor de longpathologie.

Mogelijk is n-acetylcysteïne een alternatief adjuvant bij de behandeling van SARS-CoV-2 mede rekening houdend met de ‘risk/benefit ratio’ van beide geneesmiddelen.

Dr. D.J. der Kinderen

Dr. J.W. Koten

1. De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology andimprovement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J 1997;10:1535-1541

2. Geiler J, Michaelis M, Naczk P, Leutz A, Langer K, et al.. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus. Biochem Pharmacol 2009;79:413

3. Casanova T, Garigliany M. N-Acetylcysteine: An Old Drug With Variable Anti-Influenza Properties. Journal of Controversies in Biomedical Research 2016;2:1–8.

Dick Bijl
30-03-2020 16:03

Betere onderbouwing nodig voor experimenteren met medicijnen

Coumou et al. verlaten met hun beweringen het pad dat leidt tot rationele farmacotherapie. Rationele farmacotherapie is het voorschrijven van het juiste geneesmiddel aan een individuele patiënt of een populatie wanneer dat nodig is, volgens een doseringsschema dat overeenkomt met het meest geschikte profiel van werkzaamheid, bijwerkingen en kosten. Rationele farmacotherapie baseert zich op de resultaten van gerandomiseerde, bij voorkeur dubbelblinde, en vergelijkende onderzoeken met placebo of de standaardbehandeling. Alleen dergelijk onderzoek kan aan de basis liggen van beslissingen over medicamenteuze behandelopties voor Covid-19.

De International Society of Drug Bulletins houdt zich bezig met het bevorderen van rationele farmacotherapie. Over de resultaten van onderzoek met chloroquine is het oordeel unaniem afwijzend. Chloroquine en hydroxychloroquine dienen alleen in het kader van gerandomiseerd onderzoek te worden toegepast. De Chinese gegevens zijn niet-controleerbaar en dienen niet als bron te worden gebruikt. Inmiddels is wel een Frans onderzoek van Gautret et al. gepubliceerd.1 In dat onderzoek met 36 patiënten werd gevonden dat behandeling met hydroxychloroquine na zes dagen de ‘viral load’ significant vermindert en dat toevoeging van azitromycine dat effect nog verder versterkt. Dit was een niet-gerandomiseerd onderzoek, het was niet-geblindeerd en er was geen controlegroep. De resultaten werden wel gepresenteerd alsof het een vergelijkend onderzoek was.2 Zes patiënten werden uitgesloten van de analyse waarvan 5 ernstige bijwerkingen ervaarden of waren overleden. Door het ontbreken van gegevens over de follow-up en bijwerkingen is niet duidelijk of er ook betere klinische uitkomsten waren. Het onderzoek werd mede gefinancierd door Sanofi Aventis dat hydroxychloroquine in Frankrijk op de markt brengt.

Ondanks goede bedoelingen en de hoop om versneld medicijnen en vaccins tegen Covid-19-virus in handen te krijgen, lijken opnieuw leidende principes in de geneeskunde In dubio abstine en Primum non nocere naar de achtergrond te verschuiven. Er dreigen onvoldoende onderbouwde medische experimenten met risico’s op ernstige bijwerkingen. In tegenstelling tot wat de auteurs schrijven is chloroquine namelijk bepaald geen veilig middel. Het wordt niet voor niets gebruikt in euthanasie-cocktails. Bekende ernstige bijwerkingen zijn hartritmestoornissen, hartstilstand, coma en overlijden.3 Ten slotte is bekend dat off-label voorschrijven gepaard gaat met meer bijwerkingen. Dit zijn gegevens die patiënten niet mogen worden onthouden alvorens zij aan off-labelmedicatie worden blootgesteld, hoe goed de bedoeling ook is.

Dick Bijl, oud-huisarts/epidemioloog, president International Society of Drug Bulletins

1. Gautret P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. https://doi.org/10.1016/j.antimicag.2020.105949. 2. Saiz LC. Chloroquine and hydroxychloroquine as potential therapies against COVID-19. Report, March 23rd 2020, SNS-O. 3. https://rxisk.org/top_100_reactions/Chloroquine/

Jeroen Coumou
23-04-2020 11:21

Antwoord van auteurs op reacties

In antwoord op Mathieu van der Jagt en Dick Bijl: Hun standpunt is duidelijk en valide. We behandelen onze patiënten pas nadat bewezen is dat iets werkt. Want, baat het niet, het schaadt zeker. Echter, dit zijn andere tijden. Het gaat hier om ramp scenario’s waarin overheden de gehele samenleving in lockdown brengen; waarin we intensieve zorg bieden aan onze COVID-19 zonder precies de uitkomsten te weten. Het zijn ook tijden waarin we remdesivir gaven in een compassionate use programma terwijl ook daarvoor de bewijzen flinterdun waren.

Tegen die achtergrond heeft de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten, in een brief van 28 maart j.l., het gebruik van CQ en CQOH goedgekeurd als noodmaatregel. Als overwegingen worden aangevoerd: COVID-19 is een levensbedreigende ziekte (1) ; op basis van de beschikbare gegevens is het redelijk te veronderstellen dat de middelen effectief zouden kunnen zijn (2) ; er is geen adequaat geregistreerd alternatief beschikbaar (3).  Dit zijn precies de argumenten die wij een maand eerder ook hanteerden.  De EMA schreef dat de twee middelen alleen gebruikt dienen te worden tijdens clinical trials of in het kader van nationale noodmaatregelen, ook om voorraad niet uit te putten voor patiënten die de middelen chronisch gebruiken voor een andere indicatie.

De Franse regering heeft ervoor gekozen CQ(OH) wel toe te staan. Het LCI en daarna de SWAB heeft een aantal behandelopties gegeven zonder te verwijzen naar een noodmaatregel. Wij hebben ons daarachter geschaard met de kanttekening dat wij liever de dosis van de twee middelen beperkt hadden gezien tot waarvoor het is geregistreerd voor de behandeling van malaria. Dit uit overwegingen van veiligheid.

In respons op signalen die bij de IGJ binnenkwamen heeft deze inmiddels besloten dat het voorschrijven van cloroquine alleen is aangewezen als dat in lijn is met de richtlijnen van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB).  De SWAB heeft geen richtlijn uitgevaardigd -slechts de behandelopties genoemd- maar het is duidelijk wat de IGJ bedoelt. De SWAB stelt dat bij een ernstige infectie overwogen kan worden om, indien beschikbaar chloroquine, hydroxychloroquine of remdesivir toe te voegen aan optimale ‘supportive care’. Uiteraard moeten we ons blijven afvragen of er genoeg bewijs is om de genoemde middelen in te zetten als noodmaatregel. De keuze om chloroquine niet te gebruiken is ook wat ons betreft zeker gerechtvaardigd.

Jeroen Coumou en Peter J. de Vries.