Chirurgie bij patiënten met centraal gelegen niet-kleincellig longcarcinoom

Inleiding

Longcarcinoom is de belangrijkste kankergerelateerde doodsoorzaak. In Nederland overlijden jaarlijks ruim 10.000 patiënten aan longkanker, hetgeen een kwart van alle kankersterfte betekent. Van de longcarcinomen behoort 75-80% tot de niet-kleincellige longcarcinomen (‘non-small cell lung cancer’; NSCLC). De gemiddelde 5-jaarsoverleving is 8-14%. Als een radicale resectie mogelijk is, stijgt de langetermijnoverleving naar 40%.1-3

De chirurgische behandeling van patiënten met een NSCLC omvat een lobectomie van de aangedane kwab met systematische mediastinale lymfeklierdissectie. Bij een centraal gelegen tumor op de splitsing van de bronchustakken of de arterietakken naar de verschillende kwabben is een conventionele lobectomie niet mogelijk; dan kan een pneumonectomie noodzakelijk zijn om een radicale resectie te bereiken. Een pneumonectomie kent echter een hogere perioperatieve mortaliteit en morbiditeit.

Een alternatief voor een pneumonectomie is een parenchymsparende ingreep, de zogenoemde ‘sleeve’-lobectomie. Hierbij wordt het aangedane deel van de bronchiaalboom als een manchet (‘sleeve’) met de kwab verwijderd, waarna de continuïteit van de bronchiaalboom wordt hersteld en de kwab of kwabben zonder tumor behouden blijven (figuur 1). Eenzelfde procedure kan worden verricht bij centrale ingroei in de A. pulmonalis.

De overleving na een parenchymsparende resectie is beter dan na een pneumonectomie. Het behoud van longfunctie draagt bij aan een sneller postoperatief herstel en een betere kwaliteit van leven. Ook de controle van het locoregionale gebied van de tumor is na parenchymsparende chirurgie beter.5-7 Parenchymsparende resecties kennen echter een niet onaanzienlijk aantal mogelijke complicaties. In de literatuur wordt een behoorlijke spreiding in het optreden van complicaties en sterfte beschreven,8-13 mogelijk verklaard door verschillen in ervaring met deze complexe vorm van chirurgie.

In de hier gepresenteerde studie worden de resultaten beschreven van 15 jaar ervaring in het LUMC met longparenchymsparende chirurgie bij patiënten met een centraal gelegen niet-kleincellige longtumor. Het doel van de studie is om te onderzoeken of deze behandeling een veilig en oncologisch verantwoord alternatief is voor pneumonectomie. Daarnaast is geëvalueerd in hoeverre deze techniek in Nederland wordt toegepast.

Patiëntenselectie en methoden

Uit de databank van de afdeling Thoraxchirurgie van het LUMC werden alle patiënten geselecteerd die in de periode januari 1995-december 2010 vanwege een NSCLC een van de volgende ingrepen ondergingen: een sleeve-lobectomie of -bilobectomie, een pneumonectomie of een exploratieve thoracotomie. Voor alle patiënten werden de perioperatieve complicaties onderzocht en er werd gekeken naar vroege mortaliteit (overlijden binnen 30 dagen na de ingreep of gedurende de ziekenhuisopname waarin de ingreep plaatsvond) Daarnaast werd gekeken naar langetermijnoverleving en ziektevrije overleving, tot 1 januari 2011. De overleving werd berekend vanaf de dag van operatie tot het moment van overlijden (ongeacht de oorzaak). Ziektevrije overleving besloeg de periode vanaf de operatie tot het moment waarop een nieuwe longtumor, een recidieflongtumor, een locoregionaal recidief of een metastase op afstand werd vastgesteld. Gegevens werden verkregen vanuit een prospectieve databank, waar nodig aangevuld met informatie via contacten met huisartsen, longartsen of patiënten zelf.

Diagnostisch proces en preoperatieve besluitvorming

Voor de diagnostiek, het stadiëringsproces en de preoperatieve evaluatie werd gewerkt volgens geldende richtlijnen, die varieerden gedurende de onderzoeksperiode.14 Nieuwe stadiëringstechnieken die werden ingevoerd, waren de PET-scan en de endo-echografische mediastinale stadiëring. Endo-echografie wordt sinds 2000 ingezet bij verdenking op mediastinale lymfekliermetastasen en heeft geleid tot een aanzienlijke reductie van het aantal mediastinoscopieën en onnodige thoracotomieën.15-17

Voor elke patiënt werd in een wekelijks multidisciplinair overleg het diagnostisch traject en de behandelstrategie bepaald. In dit overleg participeerden longartsen, cardio-thoracaal chirurgen, pathologen, radiotherapeuten, radiologen en nucleair geneeskundigen. Bij het overwegen van een parenchymsparende operatie speelt de ingeschatte resectabiliteit van de tumor op basis van beeldvormend onderzoek een rol (figuur 2), met dien verstande dat slechts zelden op basis van beeldvormend onderzoek alleen kan worden besloten dat een tumor zeker irresectabel is. Tevoren moet bekend te zijn of een eventuele pneumonectomie haalbaar is op basis van de geschatte resterende longfunctie.

Operatietechniek

Patiënten die een longparenchymsparende resectie ondergaan, worden geopereerd via een posterolaterale thoracotomie. Na het uitsluiten van intrathoracale metastasering wordt de resectabiliteit van de tumor bepaald. Bij patiënten die vanwege een beperkte longfunctie zeker geen pneumonectomie kunnen ondergaan, dient op basis van expertise zorgvuldig te worden bepaald of een sleeve-resectie haalbaar en oncologisch verantwoord is alvorens vaatstructuren of de bronchiaalboom door te nemen. De bronchiaalboom wordt proximaal en distaal van de tumor doorgenomen, eventueel op geleide van peroperatieve bronchoscopie. Vasculaire structuren worden doorgenomen op basis van het macroscopisch aspect. Na uitnemen van het lobectomiepreparaat worden de bronchus- en vaatresectievlakken voor vriescoupe-onderzoek gemarkeerd. In afwachting van de uitslag wordt de reconstructie uitgevoerd. Bij een snijvlak dat niet tumorvrij is, volgt aanvullende resectie van de betreffende structuur.

De bronchusanastomose wordt spanningsloos, zonder kalibersprong en zonder torsie, gemaakt met staande gevlochten, resorbeerbare hechtingen. Dit heeft als doel een goed doorgankelijke bronchus en voorkomt dat de gecontamineerde inhoud van de bronchiaalboom in de thoraxholte terecht komt. Reconstructie van de arterie vindt plaats door middel van een ‘end-to-end’-anastomose, of met inhechten van autoloog pericardweefsel. Hierna volgt een systematische dissectie van hilaire en mediastinale lymfeklierstations. Om de kans op een bronchopleurale fistel te verkleinen wordt de bronchusnaad bedekt met een gesteelde intercostaalspier.

Postoperatieve stadiëring en adjuvante therapie

Op basis van histopathologisch onderzoek werd in het multidisciplinair overleg de definitieve stadiëring volgens de TNM-classificatie bepaald. Hiertoe werd de laatste (7e) editie van de TNM-classificatie uit 2010 gehanteerd, en werden alle uitslagen van vóór die datum op basis van de nieuwste classificatie gereviseerd. Een resectie werd beschouwd als radicaal (R0) wanneer alle snijvlakken vrij waren van tumorweefsel, er geen tumorweefsel was achtergebleven in de thorax en het hoogste lymfeklierstation vrij was van tumorweefsel. Indien er op grond van bovenstaande criteria sprake was van microscopisch achtergebleven tumorweefsel, dan werd dit geduid als een R1-resectie. Bij deze patiënten werd adjuvante behandeling voorgesteld, in navolging van de richtlijn ‘Niet-kleincellig longcarcinoom’.14

Statistische analyse

Voor het vergelijken van continue variabelen tussen groepen werd de Student-t-toets gebruikt. Voor het vergelijken van proporties van dichotome variabelen werd de exacte toets van Fisher gebruikt. Overleving werd berekend volgens de Kaplan-Meier-methode, voorts werden Cox-regressiemodellen toegepast voor analyses met correcties voor bijkomende potentiële voorspellers. Een p-waarde

Resultaten

Vroege mortaliteit en complicaties

Van januari 1995-januari 2010 werden in het LUMC 174 patiënten met een centraal gelegen NSCLC geopereerd. Bij 78 patiënten werd een sleeve-lobectomie of -bilobectomie verricht en 89 patiënten ondergingen een pneumonectomie. Een pneumonectomie was noodzakelijk bij aanwezigheid van de tumor in meerdere kwabben, bij doorgroei van de tumor in meerdere kwabben, bij doorgroei van de tumor in het linker atrium en bij tumorgroei over een dusdanig lang traject waardoor reconstructie van de bronchus of de arterie niet mogelijk was. Bij 6 patiënten bleek resectie niet zinvol vanwege uitgebreide ingroei in de aorta (n = 3) of vanwege metastasen in meerdere N2-stations (n = 3). 1 patiënt met tumoren in meerdere kwabben kon door slechte klinische conditie geen pneumonectomie ondergaan en onderging ook geen resectie. In tabel 1 staan de preoperatieve kenmerken van de 167 patiënten die een resectie ondergingen. 16 patiënten werden geopereerd na neoadjuvante therapie vanwege metastasen in meerdere N2-stations. Bij 24 patiënten werd een sleeve-resectie van de A. pulmonalis verricht, bij 15 van hen werd dit gecombineerd met een bronchiale sleeve-resectie (zogenoemde dubbele sleeve).

De vroege mortaliteit bedroeg in de sleeve-groep 1,3% (n = 1), en in de pneumonectomiegroep 9,0% (n = 8); het verschil was statistisch significant (p = 0,038). De patiënt in de sleeve-groep overleed 35 dagen na een sleeve-bilobectomie aan de gevolgen van multiorgaanfalen na sepsis, veroorzaakt door een bronchopleurale fistel met empyeem. Een restpneumonectomie en behandeling met extracorporele membraanoxygenatie (ECMO) konden het overlijden niet voorkomen. In de pneumonectomiegroep waren de overlijdensoorzaken ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) (n = 2), pneumonie (n = 1), sepsis (n = 1), hartfalen (n = 1), CVA (n = 1), myeluminfarct (n = 1), en naadlekkage na buikchirurgie (n = 1). De belangrijkste complicaties zijn weergegeven in tabel 1. Van de 5 patiënten met een bronchopleurale fistel na sleeve-resectie ondergingen 2 een rest-pneumonectomie.

Postoperatieve stadiëring

Tabel 2 toont een overzicht van histopathologische bevindingen en stadiëring. NSCLC stadium IIIA (lokaal uitgebreide ziekte) kwam het meest voor, met een gelijke verdeling over beide groepen. Bij 149 patiënten (89%) was de resectie radicaal; 27 patiënten in de sleeve-groep en 30 in de pneumonectomie-groep kregen adjuvante therapie.

Overleving en recidiefziekte

Van alle patiënten werden de follow-upgegevens verkregen. Voor de gehele groep bedroeg de mediane overleving 35 maanden. De overleving na 1 en 5 jaar was respectievelijk 75 (SD: 3) en 41% (SD: 4). In de sleeve-groep was de mediane overleving 90 maanden en was de overleving na 1 en 5 jaar respectievelijk 88 (SD: 4) en 61% (SD: 6). De mediane overleving in de pneumonectomiegroep was 17 maanden, met een overleving na 1 en 5 jaar van respectievelijk 63 (SD: 5) en 24% (SD: 5). Het verschil in overleving was significant (p

Beschouwing

In dit artikel werden de resultaten beschreven van 15 jaar ervaring met de chirurgische behandeling van een centraal gelegen niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), waarbij parenchymsparende longresecties werden vergeleken met pneumonectomieën. De belangrijkste 2 conclusies van dit onderzoek zijn ten eerste dat longparenchymsparende chirurgie veilig is en in vergelijking met pneumonectomie een vergelijkbaar lage morbiditeit en een significant lagere mortaliteit heeft en ten tweede dat de langetermijnoverleving significant beter is na een longparenchymsparende ingreep, ook bij hogere tumorstadia.

Perioperatieve sterfte Het perioperatieve sterftecijfer in de sleeve-resectiegroep van onze studie is laag in vergelijking met het sterftecijfer dat wordt genoemd in de grootste meta-analyse over dit onderwerp (1,3 vs. 3,5%). De sterfte in de pneumonectomiegroep is groter (9 vs. 5,6%), maar valt binnen de spreiding die gerapporteerd wordt in de literatuur (2-15%).18,19 Complicaties zijn in de sleeve-resectie- en de pneumonectomiegroep vergelijkbaar en in overeenstemming met de literatuur. Het lage percentage bronchusnaadgerelateerde complicaties (5,4% van de patiënten kreeg een bronchopleurale fistel; er traden geen bronchusstenosen op) bevestigt dat sleeve-resecties veilig kunnen worden uitgevoerd. Supraventriculaire aritmieën komen na pneumonectomie bij bijna een kwart van de patiënten voor, 2 keer zo vaak als na een sleeve-resectie.

Resultaten op langere termijn De hier gerapporteerde 5-jaarsoverleving na sleeve-resectie is goed (61%), en in overeenstemming met de literatuur (50%). Na een pneumonectomie is de 5-jaarsoverleving 24%, tegenover 31% in de grootste meta-analyse over deze ingreep. De overlevingswinst na een sleeve-resectie wordt in verschillende studies bevestigd, en wordt deels verklaard door een verder gevorderde ziekte in de pneumonectomiegroep. Daarnaast spelen de lagere perioperatieve mortaliteit, het minder vaak voorkomen van recidiefziekte en, in algemene zin, door het behoud van pulmonale en cardiale functie na longparenchymsparende chirurgie een rol.

Ook in onze studie was in de pneumonectomiegroep vaker sprake van gevorderde ziekte. Dit houdt rechtstreeks verband met het feit dat een pneumonectomie vaak verricht wordt bij een lokaal gevorderde ziekte, zoals bij tumoren in meerdere kwabben of bij ingroei van de tumor in het linker atrium. Voor deze groep patiënten zal een pneumonectomie altijd de enige chirurgische curatieve optie blijven. Deze studie toont echter aan dat het mogelijk is een ratio van sleeve-resecties versus pneumonectomieën te bereiken van bijna 1:1.

De 5-jaarsoverleving van patiënten met NSCLC stadium IIIA is 49% (SD: 10) in de sleeve-groep en 19% (SD: 6) in de pneumonectomiegroep (p = 0,005; hazardratio: 2,56; 95%-BI: 1,33-5,00).

Na multivariate analyse blijkt dat ook bij verder gevorderde tumorstadia de ogenschijnlijk radicalere behandeling met pneumonectomie geen extra overlevingsvoordeel biedt. De goede langetermijnoverleving na parenchymsparende chirurgie bevestigt dat de sleeve-resectie een oncologisch verantwoorde procedure is met een betere overleving, ook na correctie voor TNM-stadium. Het percentage patiënten met een lokaal of een locoregionaal recidief is in beide groepen 14%. Om dit lage percentage te bereiken is een radicale resectie, die mogelijk bleek bij 89% van de patiënten, essentieel.

Specialistische centra

De resultaten van parenchymsparende longchirurgie op zowel korte als langere termijn rechtvaardigen de toepassing van deze techniek waar mogelijk bij alle patiënten met centraal gelegen longtumoren, ook die met een goede longfunctie. De nieuwe Nederlandse evidencebased richtlijn ‘Behandeling NSCLC’ (bron: www.oncoline.nl) ruimt dan ook terecht een plaats in voor de sleeve-lobectomie. In de richtlijn wordt tevens gesteld dat er sterke aanwijzingen zijn dat veel patiënten in Nederland deze behandeling onthouden wordt. Eerder onderzoek naar de behandeling van patiënten met een NSCLC toonde grote regionale verschillen aan in het percentage patiënten dat een resectie onderging. De kans op een resectie is aanzienlijk groter voor patiënten die gediagnosticeerd worden in Nederlandse centra waar meer operaties worden uitgevoerd en in opleidingsklinieken.20

Gegevens van Kiwa Prismant, een expertisecentrum in Utrecht voor kwaliteit in de zorg, over longchirurgische ingrepen tonen dat het aantal sleeve-lobectomieën in Nederland zeer laag is, zeker in relatie tot het aantal verrichte pneumonectomieën (ratio: 1:8; tabel 4). In deze studie is deze ratio ongeveer 1:1, in de literatuur varieert deze tussen 1:3 en 1:10.21 Geconcludeerd moet worden dat veel patiënten die in aanmerking komen voor een sleeve-lobectomie toch een pneumonectomie ondergaan.

Dit roept de vraag op of dergelijke operaties gecentraliseerd moeten worden in gespecialiseerde centra. In de richtlijn wordt aanbevolen om complexe oncologische zorg voor patiënten met longtumoren te concentreren in centra met de juiste infrastructuur, voldoende aantallen ingrepen en aantoonbaar goede resultaten. Dit laatste rechtvaardigt het opzetten van een nationale databank voor oncologische longchirurgie met uitkomstvariabelen.

Voor complexe chirurgie, waartoe ook oncologische longchirurgie behoort, geldt dat de overleving significant beter is in centra waar procedures vaak gedaan worden.22 Een recent rapport van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding toont dat de postoperatieve sterfte na chirurgie bij patiënten met een NSCLC in gespecialiseerde centra of academische ziekenhuizen lager is dan het landelijke gemiddelde.17 De meerwaarde van een centrum vloeit voort uit de uitgebreide ervaring van alle betrokken disciplines. Dit begint bij de indicatiestelling in een multidisciplinaire bespreking, het preoperatieve traject, en geldt daarna ook voor de operatie en de gehele perioperatieve zorg. Onder deze zorg vallen optimale pijnstilling, gerichte fysiotherapie en verpleegkundige zorg, en 24-uursbereikbaarheid van longartsen om bronchoscopische interventies te verrichten in geval van een atelectase of dreigende atelectase.

Beperkingen van deze studie

Het aandeel van patiënten met NSCLC stadium III was hoog in deze studie. De richtlijn ‘Behandeling NSCLC’ rechtvaardigt op basis van overlevingsuitkomsten ook in dit stadium chirurgie, mits er een radicale resectie kan worden verricht bij lokaal gevorderde ziekte (in deze studie bleek een radicale resectie mogelijk bij 87% van de patiënten), of in geval van een ziekte met onverwachte lokale metastasering in meerdere N2-stations (radicale resectie werd verricht bij 73% van de patiënten). Het potentieel gunstige effect van de huidige verbeterde stadiëringsmethoden, PET-scan en dunnenaaldaspiratie met endoscopische of endotracheale echografie, was in dit onderzoek niet meetbaar. De relatieve oververtegenwoordiging van patiënten met gevorderde tumorstadia in de pneumonectomiegroep lijkt niet van invloed te zijn op het verschil in overleving. In dit onderzoek is niet gekeken naar functionele uitkomsten, zoals kwaliteit van leven en resterende longfunctie.

Conclusie

Op grond van onze ervaring zijn wij van mening dat longparenchymsparende procedures bij patiënten met centraal gelegen longtumoren uitgevoerd moeten worden in een centrum met de juiste infrastructuur, expertise en een adequaat volume, zodat de mortaliteit laag is en het percentage complicaties acceptabel. In oncologisch en technisch opzicht blijkt deze behandeling, mits in ervaren handen, mogelijk bij bijna de helft van de patiënten. De techniek heeft binnen de bovengenoemde randvoorwaarden en daar waar mogelijk de voorkeur boven de pneumonectomie omwille van de lagere perioperatieve sterfte en de betere langetermijnoverleving. Patiënten met centraal gelegen longcarcinomen zijn gebaat bij verwijzing naar en behandeling in longchirurgische centra met een ervaren en toegewijde organisatie waarin expertise met longparenchymsparende procedures voorhanden is.

Leerpunten

• Longparenchymsparende chirurgie (‘sleeve’-resectie) is een goed alternatief voor een pneumonectomie bij patiënten met een centraal gelegen niet-kleincellig longcarcinoom.

• Een sleeve-resectie gaat gepaard met lagere mortaliteit, vergelijkbare morbiditeit en betere langetermijnoverleving in vergelijking met een pneumonectomie.

• Deze vorm van complexe longchirurgie dient te worden uitgevoerd in een gespecialiseerd centrum.