Centrale congenitale hypothyreoïdie door ziekte van Graves bij de moeder

Rotterdam, november 2006,

Liebrand et al. (2006:2229-32) beschrijven een tweetal patiënten met een passagère congenitale hypothyreoïdie (CHT) bij wie zij de diagnose ‘centrale CHT’ stellen. Beide patiënten hadden bij presentatie een lage concentratie vrij T4 en een niet of nauwelijks verhoogde concentratie thyroïdstimulerend hormoon (TSH), zoals verwacht zou worden bij een primaire hypothyreoïdie. Bij de moeder wordt in de post-partumperiode de ziekte van Graves vastgesteld, waarbij er lichte verhoging is van de schildklierhormoonwaarden. Bij beide patiënten en bij de moeder worden TSH-receptorantistoffen aangetoond. De auteurs verklaren hun bevindingen door een centrale oorzaak van de hypothyreoïdie aan te nemen: ten gevolge van blootsteling aan te veel maternaal schildklierhormoon zou de foetale TSH-secretie door de hypofyse onderdrukt worden.

De auteurs kunnen op grond van de geciteerde literatuur ons echter niet overtuigen van deze hypothese. De hyperthyreoïdie bij de moeder is niet ernstig. Aangezien de ziekte van Graves tijdens de zwangerschap meestal in remissie gaat en in de post-partumperiode terugkeert, is het waarschijnlijk dat tijdens de zwangerschap de waarden van de schildklierhormonen bij de moeder nog lager waren en dat de expositie van de foetus aan maternaal schildklierhormoon derhalve lager was dan op basis van de post-partumconcentratie schildklierhormoon verwacht kan worden. De auteurs laten in dit verband een bespreking van een mogelijke relatie tussen de ernst van de maternale hyperthyreoïdie en het optreden van dit nieuwe syndroom bij het kind achterwege.

Er bestaat een andere verklaring voor de bevindingen bij deze twee patiënten. Prummel et al. hebben aangetoond dat de TSH-receptorauto-antistoffen die verantwoordelijk zijn voor de hyperthyreoïdie bij de ziekte van Graves via binding aan de TSH-receptor in de schildklier, ook een aangrijpingspunt hebben op de hypofyse. Hierdoor wordt de afgifte van TSH door de hypofyse geremd zoals in een ‘ultra short-loop feedback’-systeem.1 Dit verklaart onder andere dat wanneer bij de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Graves de concentratie vrij T4 daalt, de waarde TSH vaak langdurig onderdrukt blijft, zelfs bij verlaagde waarden vrij T4.2 Bij beide kinderen waren TSH-receptorantilichamen aantoonbaar, afkomstig van de moeder. Een belangrijke rol van deze antilichamen bij het ontstaan van de passagère CHT is in onze ogen daarom waarschijnlijker dan een rol van de marginaal verhoogde schildklierhormoonspiegels.

Rotterdam, november 2006,

Liebrand et al. (2006:2229-32) beschrijven een tweetal patiënten met een passagère congenitale hypothyreoïdie (CHT) bij wie zij de diagnose ‘centrale CHT’ stellen. Beide patiënten hadden bij presentatie een lage concentratie vrij T4 en een niet of nauwelijks verhoogde concentratie thyroïdstimulerend hormoon (TSH), zoals verwacht zou worden bij een primaire hypothyreoïdie. Bij de moeder wordt in de post-partumperiode de ziekte van Graves vastgesteld, waarbij er lichte verhoging is van de schildklierhormoonwaarden. Bij beide patiënten en bij de moeder worden TSH-receptorantistoffen aangetoond. De auteurs verklaren hun bevindingen door een centrale oorzaak van de hypothyreoïdie aan te nemen: ten gevolge van blootsteling aan te veel maternaal schildklierhormoon zou de foetale TSH-secretie door de hypofyse onderdrukt worden.

De auteurs kunnen op grond van de geciteerde literatuur ons echter niet overtuigen van deze hypothese. De hyperthyreoïdie bij de moeder is niet ernstig. Aangezien de ziekte van Graves tijdens de zwangerschap meestal in remissie gaat en in de post-partumperiode terugkeert, is het waarschijnlijk dat tijdens de zwangerschap de waarden van de schildklierhormonen bij de moeder nog lager waren en dat de expositie van de foetus aan maternaal schildklierhormoon derhalve lager was dan op basis van de post-partumconcentratie schildklierhormoon verwacht kan worden. De auteurs laten in dit verband een bespreking van een mogelijke relatie tussen de ernst van de maternale hyperthyreoïdie en het optreden van dit nieuwe syndroom bij het kind achterwege.

Er bestaat een andere verklaring voor de bevindingen bij deze twee patiënten. Prummel et al. hebben aangetoond dat de TSH-receptorauto-antistoffen die verantwoordelijk zijn voor de hyperthyreoïdie bij de ziekte van Graves via binding aan de TSH-receptor in de schildklier, ook een aangrijpingspunt hebben op de hypofyse. Hierdoor wordt de afgifte van TSH door de hypofyse geremd zoals in een ‘ultra short-loop feedback’-systeem.1 Dit verklaart onder andere dat wanneer bij de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Graves de concentratie vrij T4 daalt, de waarde TSH vaak langdurig onderdrukt blijft, zelfs bij verlaagde waarden vrij T4.2 Bij beide kinderen waren TSH-receptorantilichamen aantoonbaar, afkomstig van de moeder. Een belangrijke rol van deze antilichamen bij het ontstaan van de passagère CHT is in onze ogen daarom waarschijnlijker dan een rol van de marginaal verhoogde schildklierhormoonspiegels.

Amsterdam, februari 2007,

Collega’s Berghout en Peeters betwijfelen of de hyperthyreoïdie bij de moeder ernstig genoeg zou zijn geweest om, door transplacentaire T4-overdracht, een foetale hyperthyreoïdie te kunnen hebben veroorzaakt. Bovendien veronderstellen zij dat thyroïdstimulerendhormoon(TSH)-receptorantistoffen hier de verklaring kunnen zijn voor het optreden van centrale congenitale hypothyreoïdie (centrale CHT) door binding aan de TSH-receptor in de hypofyse en remming van de TSH-secretie.

In 2003 werd een grote groep kinderen beschreven met eenzelfde type centrale CHT, allen met een moeder met de ziekte van Graves.1 Opvallend was dat alle moeders inadequaat behandeld waren tijdens de zwangerschap doordat de diagnose ‘ziekte van Graves’ pas na de zwangerschap of laat in de zwangerschap werd gesteld. Omdat de hyperthyreoïdie bij sommige moeders niet tijdig werd herkend, ontbraken van veel moeders gegevens tijdens de zwangerschap. Derhalve was het onmogelijk een relatie aan te geven tussen de ernst van de maternale hyperthyreoïdie en het optreden van centrale CHT bij het kind in deze grote groep. Wel kon worden gesteld dat bij de beschikbare metingen tijdens of na de zwangerschap, er verhoogde FT4-concentraties waren (variërend van licht tot sterk verhoogd), met in alle gevallen onderdrukte TSH-concentraties.

Ook wij veronderstellen dat, zeker aan het eind van de zwangerschap, de hyperthyreoïdie in sommige gevallen niet heel ernstig zal zijn geweest, omdat, zoals Berghout en Peeters opmerken, de ziekte van Graves in de zwangerschap vaak in remissie gaat. Echter, het veronderstelde relatief lichte (klinische) beloop van de hyperthyreoïdie bij de moeder heeft een keerzijde; mogelijk heeft dat minder ernstige beloop juist bijgedragen aan een niet tijdige ontdekking van de ziekte van Graves bij de moeder.

Op grond van de huidige informatie uit de internationale literatuur kunnen wij niet anders concluderen dan dat dit type centrale CHT alleen is beschreven bij kinderen van moeders met de ziekte van Graves die niet adequaat behandeld waren in de zwangerschap. Het onderscheid met adequaat behandelde moeders betreft de FT4-concentratie en niet de aanwezigheid van TSH-receptorantistoffen. Onze hypothese is dan ook dat TSH-receptorantistoffen geen doorslaggevende rol spelen bij het ontstaan van de centrale CHT, want dan hadden wij ook centrale CHT moeten zien bij kinderen van de getalsmatig veel grotere groep moeders met een goed ingestelde ziekte van Graves.

Er is echter nog een argument waarmee de geponeerde verklaring van Berghout en Peeters, namelijk dat TSH-receptorantistoffen de centrale CHT zouden kunnen verklaren, kan worden weerlegd. TSH-receptorantistoffen kunnen via binding aan de TSH-receptor in de hypofyse, de TSH-secretie remmen. Dit zou verklaren waarom bij patiënten met de ziekte van Graves die behandeld worden met thyreostatica, de TSH-secretie langdurig onderdrukt blijft, ook als de concentratie FT4 inmiddels sterk gedaald is. Bij de beschreven kinderen met centrale CHT, hoewel ze dus ook een lage concentratie FT4 zonder verhoogde TSH-waarde hebben, gaat deze verklaring echter niet op. Mocht de aanwezigheid van TSH-receptorantistoffen de verklaring zijn voor de lage TSH-concentraties bij de kinderen, dan zouden deze in afwezigheid van maternaal thyreostaticagebruik, juist hebben geleid tot verhoogde FT4-concentraties, vanwege de ongecontroleerde activatie van de schildklier. De geobserveerde lage neonatale FT4-concentraties moeten dus een gevolg zijn van schildklierweefsel dat niet of onvoldoende gestimuleerd is door eigen TSH en door TSH-receptorantistoffen.