CBO-richtlijn 'Antiretrovirale behandeling in Nederland'

Klinische praktijk
J.C.C. Borleffs
S.A. Danner
J.M.A. Lange
J.J.E. van Everdingen
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1585-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Op grond van nieuwe inzichten in de diagnostiek bij en behandeling van patiënten met een HIV-infectie is in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO een nieuwe richtlijn ontwikkeld. De belangrijkste aanbevelingen zijn:

- Behandeling van volwassenen dient plaats te vinden bij een circulerende HIV-hoeveelheid > 30.000 kopieën/ml of < 350 × 106/l CD4+-cellen.

- Behandeling van kinderen dient plaats te vinden bij een virushoeveelheid > 5000 kopieën/ml ook al is het aantal CD4+-cellen > 500 × 106/l.

- Optimale antiretrovirale therapie bestaat uit een combinatie van 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) plus 1 proteaseremmer of een combinatie van 2 NRTI's plus 1 non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer.

- Patiënten die met antiretrovirale middelen worden behandeld, moeten gemiddeld 1 keer per 3 maanden gecontroleerd worden.

- Wat betreft de laboratoriumdiagnostiek moet bij een eerste- en een tweedelijnsbehandeling een ondetecteerbare HIV-hoeveelheid het doel zijn.

- Zwangere vrouwen met een detecteerbare HIV-hoeveelheid na het eerste trimester van de zwangerschap moeten behandeld worden met antiretrovirale middelen ter voorkoming van HIV-overdracht van moeder naar kind.

- Profylaxe van opportunistische infecties kan gestaakt worden bij een aantal CD4+-cellen > 200 × 106/l.

- Indien er bij een risico-inschatting na een prikaccident of onveilig seksueel contact een reële kans is op een besmetting met HIV, moet de betrokkene op de mogelijkheid van postexpositieprofylaxe worden gewezen.

- Vaccinatie tegen pneumokokkeninfecties, influenza, hepatitis A en hepatitis B moet bij voorkeur plaatsvinden als het aantal CD4+-cellen > 200 × 106/l is.

Zie ook het artikel op bl. 1591.

De inzichten over de beste diagnostiek en therapie bij een infectie met het humane immuundeficiëntievirus (HIV) veranderen snel. Ten eerste komt dat doordat er in een hoog tempo nieuwe middelen beschikbaar komen waardoor het arsenaal van therapeutische opties toeneemt. Ten tweede neemt de ervaring met HIV en aids en de wijze waarop de behandeling moet plaatsvinden, snel toe.

In Nederland hebben de specialisten die zich met de zorg voor HIV/aids bezighouden, zich verzameld in de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (NVAB). Sinds haar oprichting in 1997 heeft de NVAB het als één van haar belangrijkste taken gezien om een optimaal antiretroviraal beleid voor de Nederlandse situatie te formuleren en de kwaliteit daarvan te bewaken. In het rapport uit 1998 van de Gezondheidsraad ‘Resistentievorming bij gebruik van HIV-remmende geneesmiddelen’ zijn de eerste richtlijnen van de NVAB opgenomen (‘Richtlijnen HIV-remmende behandeling’).1 Sindsdien zijn er zoveel nieuwe ontwikkelingen geweest dat een uitgebreide revisie nodig was. Deze gereviseerde versie is onlangs als CBO-richtlijn ‘Antiretrovirale behandeling in Nederland’ door de NVAB opgesteld en wordt uitgegeven in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.2 De richtlijn is opgesteld door een commissie van de NVAB, waarin alle voor deze aanbevelingen belangrijke beroepsgroepen vertegenwoordigd waren (internisten, kinderartsen, gynaecologen, virologen en farmacologen). De wetenschappelijke verenigingen waartoe de commissieleden behoren, ondersteunden de richtlijnontwikkeling en de samenstelling van de commissie. Op basis van wetenschappelijke literatuur en ervaringen van de commissie van deskundigen zijn aanbevelingen geformuleerd. De nieuwe richtlijn is mede gebaseerd op recente richtlijnen van de International Aids Society.3 Op een aantal punten, zoals de criteria om met therapie te starten, heeft de commissie op grond van literatuurgegevens een advies gegeven dat afwijkt van de Amerikaanse richtlijn. Bij een in februari 2001 gepubliceerde herziening van de Amerikaanse richtlijn blijkt echter dat het voortschrijdend inzicht op dit gebied ook in de Verenigde Staten tot een bijstelling van de criteria heeft geleid.4

Bij alle adviezen in de richtlijn wordt een uitgebreide toelichting gegeven met verwijzing naar wetenschappelijke literatuur. Om het gebruik van de richtlijn te vergroten is naast de integrale tekst een zakboekje uitgegeven met daarin opgenomen het praktische gedeelte van de richtlijn (schema's, tabellen en beslisbomen voor de behandeling van HIV-infectie).

In dit artikel bespreken wij de nieuwe richtlijn.

criteria om met antiretrovirale therapie te beginnen

Als een patiënt aan de criteria voor de diagnose ‘aids’ voldoet,5 is er in het algemeen geen twijfel over de indicatie voor krachtige antiretrovirale combinatietherapie (‘highly active antiretroviral therapy’; HAART). Het optreden van een opportunistische infectie of andere complicatie van de HIV-infectie is immers een duidelijk signaal van een ernstig gestoord afweersysteem ten gevolge van de HIV-infectie. De indicatiestelling op grond van laboratoriumcriteria is vaak ingewikkelder. Enerzijds ligt een zo snel mogelijke aanvang van de behandeling voor de hand omdat op dat moment de ernst van de HIV-infectie en de beschadiging van het immuunsysteem immers nog beperkt zijn. Anderzijds is de kennis over de effectiviteit en de bijwerkingen van HAART op lange termijn nog onvoldoende om een patiënt in een vroeg stadium van de infectie een levenslange behandeling met kracht te adviseren. Een complicerende factor daarbij is dat therapietrouw de hoeksteen van het succes van behandeling is. Patiënten moeten dus werkelijk gemotiveerd zijn om eraan te beginnen. De keuze van het tijdstip om met HAART te beginnen is dus een compromis tussen de verschillende afwegingen. In tabel 1 staan de criteria voor start van de behandeling bij volwassenen. In het algemeen geldt een hoge circulerende hoeveelheid HIV-virus (> 30.000 RNA-kopieën per ml) of een CD4+-celaantal 6/l als criterium om met HAART te beginnen. Voor de indicatiestelling van behandeling bij kinderen speelt het aantal CD4+-cellen geen rol en is uitsluitend de hoeveelheid circulerend HIV van belang. Bij een virushoeveelheid > 5000 RNA-kopieën/ml is er een duidelijke behandelindicatie ook al is het aantal CD4+-cellen > 500 × 106/l. Alleen bij een hoeveelheid

optimale antiretrovirale therapie

Al snel nadat de eerste antiretrovirale middelen, de zogenoemde nucluoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's), eind jaren tachtig van de vorige eeuw beschikbaar kwamen, werd het concept van combinatiebehandeling toegepast. De introductie van middelen met een ander werkingsmechanisme zoals proteaseremmers en non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) in de tweede helft van de jaren negentig heeft dat concept echter pas werkelijk inhoud gegeven. Het begrip ‘HAART’ dateert dan ook van die tijd en bestaat uit combinatie van 2 NRTI's en 1 proteaseremmer of een combinatie van 2 NRTI's en 1 NNRTI. In de richtlijn worden deze combinaties als gelijkwaardig aanbevolen als eerste therapie. De ervaring met de combinatie van 3 NRTI's als initiële therapie is nog betrekkelijk gering. Ofschoon een groot voordeel van een dergelijke combinatie is dat de andere klassen anti-HIV-middelen achter de hand kunnen blijven en dus bij een virologisch falen kunnen worden voorgeschreven, is het beleid dat een combinatie van 3 NRTI's vooralsnog voorbehouden is aan patiënten met een relatief lage virushoeveelheid (

In tabel 2 worden de verschillende aanbevolen combinaties van HAART geïnventariseerd. In deze tabel worden alleen combinaties van 3 middelen gepresenteerd. Combinaties van 4 middelen kunnen worden voorgeschreven aan patiënten met een grote virushoeveelheid (> 300.000 RNA-kopieën/ml), ofschoon in klinische onderzoeken de grotere effectiviteit ten opzichte van combinaties van 3 middelen niet is vastgesteld. De keuze welke NRTI's, NNRTI's of proteaseremmers worden voorgeschreven, hangt af van verschillende factoren, zoals het toedieningsgemak, de toxiciteit en eventuele interacties met andere geneesmiddelen die de patiënt gebruikt (bijvoorbeeld rifampicine) en eventuele zwangerschap. Het is te verwachten dat in de toekomst met het toenemen van de overdracht van therapieresistente HIV-stammen, het resistentiepatroon vóór aanvang van de therapie een belangrijke rol gaat spelen bij de keuze van antiretrovirale middelen. Ofschoon de angst bestond dat net als in veel grote Amerikaanse steden de overdracht van zidovudineresistente HIV-stammen steeds meer zou optreden, is deze tot op heden in Nederland nog slechts in beperkte mate waargenomen.6

follow-up van een patiënt die behandeld wordt met haart

Tabel 3 geeft een overzicht van de verschillende variabelen van het laboratoriumonderzoek dat volgens de nieuwe richtlijn verricht moet worden bij patiënten die met HAART worden behandeld. Bepaling van de circulerende virushoeveelheid en telling van het aantal CD4+-cellen zijn de standaardbepalingen daarbij. In het algemeen worden deze tests elke 3 maanden verricht. Het streven is dat 6 maanden na het starten van de behandeling de virushoeveelheid ‘ondetecteerbaar’ is (ondetecteerbaar is in dit verband een relatief begrip omdat de uitslag afhangt van de gevoeligheid van de test. De op dit moment gebruikte test heeft een detectiegrens van 50 HIV-RNA-kopieën/ml. Een ondetecteerbare virushoeveelheid wil dus zeggen dat het aantal kopieën +-cellen als teken van het herstel van het afweersysteem, meestal trager verloopt dan de daling van de virushoeveelheid, is in de eerste fase van de behandeling het aantal CD4+-cellen niet de bepalende factor bij de beoordeling van de effectiviteit daarvan.

De bepaling van plasmaspiegels van de gebruikte antiretrovirale middelen wordt steeds meer beschouwd als onderdeel van de follow-up van patiënten. In de nieuwe richtlijn wordt geadviseerd in de eerste 6 maanden van de therapie altijd een plasmaspiegel te bepalen (of materiaal in te vriezen om later alsnog een spiegel te kunnen bepalen) op het moment dat er ook een bepaling van de virushoeveelheid wordt ingezet. In het geval de virushoeveelheid onvoldoende gedaald of weer gestegen is, kan op deze manier worden vastgesteld of een te lage plasmaspiegel wellicht een rol speelt bij de onvoldoende virologische respons op de therapie.

In de nieuwe richtlijn heeft de resistentiebepaling een duidelijke plaats gekregen bij de follow-up van patiënten die behandeld worden met HAART. Het gaat hierbij in eerste instantie om een bepaling van de genotypische resistentie. Hierbij wordt op grond van gevonden mutaties gepostuleerd (de verschillende antiretrovirale middelen hebben hun eigen karakteristieke mutatiepatronen) voor welke middelen het virus niet meer gevoelig is. Een bepaling van de fenotypische resistentie waarbij de werkelijke in-vitrogevoeligheid van het virus voor verschillende anti-HIV-middelen wordt bepaald, vindt op dit moment nog slechts in onderzoeksverband plaats. Resultaten van recente onderzoeken wijzen erop dat het aanpassen van de antiretrovirale therapie op basis van de uitslag van genotypische-resistentiebepaling in belangrijke mate bijdraagt aan het succes van de behandeling.7

wijziging van de therapie

De antiretrovirale therapie wordt aangepast bij onvoldoende effectiviteit of bij toxiciteit van de gebruikte middelen. Vanwege de nog relatief korte ervaring met HAART zijn er geen harde literatuurgegevens over de effectiviteit van HAART op langere termijn. De aanbevelingen voor het beleid bij onvoldoende effectiviteit zijn derhalve gebaseerd op de gegevens van onderzoeken met een relatief korte follow-up (maximaal 3-4 jaar).

Behandeldoel

In de nieuwe richtlijn zijn de criteria voor een effectieve behandeling aangescherpt. Niet alleen dient de virushoeveelheid 6 maanden na het starten van HAART ondetecteerbaar te zijn (+-cellen ongeacht de virushoeveelheid de belangrijkste doelstelling van de therapie.

Toxiciteit

Een tweede reden om de therapie te wijzigen is de toxiciteit van HAART. Ofschoon de kortetermijntoxiciteit van veel middelen altijd redelijk hanteerbaar is geweest omdat die vaak (ten dele) voorbijgaand is, vormen met name de langetermijnbijwerkingen van de antiretrovirale middelen een toenemend probleem. Voorbeelden daarvan zijn het lipodystrofiesyndroom (met name door proteaseremmers veroorzaakt), hematotoxiciteit (veroorzaakt door zidovudine), neuropathie (veroorzaakt door didanosine, zalcitabine en stavudine) of andere door NRTI's veroorzaakte mitochondriale disfunctie. Het bedreigendste klinische beeld van laatstgenoemde is de lactaatacidose.

Tenslotte zijn interacties met andere geneesmiddelen waardoor toxiciteit van HAART optreedt, een veelvoorkomende reden om de keuze van de HAART-componenten aan te passen. Met de huidige kennis van zaken lijkt vervangen van één van de HAART-componenten bij patiënten met een adequate virale remming te kunnen plaatsvinden zonder gevaar van resistentie. Indien individuele middelen vervangen worden bij onvoldoende virussuppressie is de kans echter groot dat resistentie ontstaat. In zo'n geval is het beter het beleid te wijzigen aan de hand van gegevens van resistentieonderzoek.

behandeling tijdens de zwangerschap

Een van de belangrijke onderwerpen van discussie is het beleid bij zwangerschap die ontstaan is tijdens gebruik van antiretrovirale middelen. Bij een goede virale suppressie (HIV-RNA 8 Aan de andere kant is niet duidelijk wat het effect van de viral rebound is op het kind. De pragmatische benadering is derhalve dat de therapie ook in de eerste fase van de zwangerschap kan worden voortgezet, tenzij misselijkheidsklachten in die eerste periode tot onvoldoende therapietrouw leiden, met daardoor een vergrote kans op resistentieontwikkeling. Na het eerste trimester is er een indicatie voor HIV-behandeling ter voorkoming van overdracht van HIV van moeder naar kind, ook al zijn de laboratoriumuitslagen bij de zwangere relatief gunstig en voldoen deze nog niet aan de criteria voor behandeling. De pasgeborene wordt direct na de partus gedurende 4 weken behandeld, waarbij de keuze van antiretrovirale middelen plaatsvindt op geleide van de medicijnen die de moeder in de zwangerschap heeft gebruikt.

profylaxe van opportunistische infecties

Men is het erover eens dat zowel primaire als secundaire profylaxe van opportunistische infecties kan worden gestaakt bij voldoende herstel van het afweersysteem. Ofschoon voor sommige micro-organismen het staken van profylaxe waarschijnlijk bij een geringere mate van herstel reeds kan plaatsvinden, is er in de richtlijn gekozen voor een uniform advies voor alle opportunistische micro-organismen. Dat betekent dat profylaxe gestopt kan worden bij herstel van het aantal CD4+-cellen tot > 200 × 106/l. Het herstel moet minstens 3-6 maanden aanwezig zijn en het aantal CD4+-cellen moet regelmatig gecontroleerd worden.

postexpositieprofylaxe

De kans op HIV-transmissie na een blootstelling aan HIV bij een percutaan prikaccident is gelukkig klein (ongeveer 0,3). Toch is het gezien de ernstige gevolgen van de besmetting algemeen geaccepteerd beleid geworden om postexpositieprofylaxe (PEP) voor te schrijven na een accident met een reële kans op een besmetting. De bewijsvoering dat dat zinvol is, bestaat echter uit louter retrospectief onderzoek.9 Bij toediening van PEP gaat de voorkeur uit naar een combinatie van 2 NRTI's plus 1 proteaseremmer. Het valt te overwegen om ook zo spoedig mogelijk een eenmalige gift van nevirapine 200 mg te nemen, omdat hiervan een gunstig effect is beschreven ter voorkoming van HIV-overdracht van moeder naar kind tijdens de bevalling.10 PEP dient zo spoedig mogelijk na het accident te worden gestart, maar in elk geval

Bij de discussie over PEP na blootstelling aan HIV via seksueel verkeer is de wetenschappelijke basis voor de aanbeveling nog magerder dan bij PEP na een parenteraal accident. Harde literatuurgegevens ontbreken op dit punt volledig. Toch leert de praktijk dat er ook incidenteel om PEP wordt gevraagd na mogelijke blootstelling aan HIV via seksueel verkeer. Daar het tenslotte gaat om een potentieel dodelijke ziekte, is het advies in de richtlijn om in omstandigheden waarbij een risico op besmetting reëel is, toch PEP voor te schrijven volgens hetzelfde schema als bij PEP na een prikaccident.

vaccinaties

Het verdient aanbeveling om alle HIV-seropositieve personen te vaccineren tegen pneumokokkeninfecties en influenza. Vaccinatie tegen hepatitis A en B is voorbehouden aan risicogroepen (personen met frequent wisselende seksuele contacten, personen werkzaam in de gezondheidszorg en patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C). De mate waarmee een vaccin antistoffen kan induceren, is echter afhankelijk van de ernst van immuniteitstoornis (dat wil zeggen van de reductie van het aantal CD4+-cellen) en de kenmerken van het antigeen in het vaccin. De algemene stelregel is dan ook dat vaccinatie bij voorkeur moet plaatsvinden als het aantal CD4+-cellen > 200 × 106/l is. Indien het niet de verwachting is dat die streefwaarde bereikt wordt, is de aanbeveling toch te vaccineren (voor pneumokokken, hepatitis A en hepatitis B) hoewel de antistofvorming niet optimaal zal zijn. Influenzavaccinatie bij 6 CD4+-cellen per l is niet zinvol.

conclusie

De laatste jaren zijn de mogelijkheden van anti-HIV-behandeling enorm toegenomen. Maar de behandeling is er tegelijkertijd ook ingewikkelder door geworden. Interacties met andere geneesmiddelen, langetermijntoxiciteit en de noodzaak tot voortdurende monitoring van het effect van de behandeling om tijdig te kunnen ingrijpen bij onvoldoende virusremming, maken dat het voorschrijven van HAART gecompliceerd is.

De samenstelling van de Commissie Richtlijnen van de NVAB was als volgt: dr.J.C.C.Borleffs, voorzitter (UMC Utrecht), dr.K.Boer (AMC, Amsterdam), dr.C.A.B.Boucher (UMC Utrecht), dr.K.Brinkman (Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam), dr.D.Burger (UMC St Radboud, Nijmegen), prof.dr. S.A.Danner (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam), mw.dr.M.E.van der Ende (AZ Rotterdam), prof.dr. R.de Groot (AZ Rotterdam), dr.R.H.Kauffmann (Leyenburg Ziekenhuis, Den Haag), dr.P.Koopmans (UMC St Radboud, Nijmegen), dr.F.Kroon (LUMC, Leiden), prof.dr.J.M.A.Lange (AMC Amsterdam), dr.P.Reiss (AMC, Amsterdam), mw.dr. M.M.E.Schneider (UMC Utrecht), dr.G.Schrey (AZ Maastricht), dr.F.de Wolf (AMC, Amsterdam).

De volledige tekst van de CBO-richtlijn is verkrijgbaar bij Van Zuiden Communications, Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn. De Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren is te bereiken via http://www.nvab.org.

Literatuur

  1. Gezondheidsraad. Commissie Kanalisering vanaidsbehandeling. Resistentievorming bij het gebruik van HIV-remmendegeneesmiddelen publicatienr 1998/07. Den Haag: Gezondheidsraad;1998.

  2. Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren en hetKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg. Consensus antiretroviralebehandeling in Nederland. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications;2000.

  3. Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA, et al. Antiretroviraltherapy in adults: updated recommendations of the International AIDSSociety-USA Panel. JAMA 2000;283:381-90.

  4. McCarthy M. New USHIV treatment guidelines urge a moreconservative approach. Lancet 2001;357:448.

  5. 1993 revised classification system for HIV infection andexpanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1992;41(RR-17):1-19.

  6. Jong JJ de, Jurriaans S, Coutinho RA, Wolf F de, GoudsmitJ. Zidovudine-resistente HIV-stammen bij onbehandeldeintraveneuze-drugsgebruikers en homoseksuele mannen in Amsterdam,geïnfecteerd in 1996. NedTijdschr Geneeskd 1997;141:2030-1.

  7. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, Delgiudice P, Porsin P,Simonet P, et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPTrandomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-9.

  8. Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, et al. HIV-1 reboundduring interruption of highly active antiretroviral therapy has nodeleterious effect on reinitiated treatment. AIDS 1999;13:677-83.

  9. Case-control study of HIV seroconversion in health-careworkers after percutaneous exposure to HIV-infected blood - France, UnitedKingdom, and United States, January 1988-August 1994. MMWR Morb Mortal WklyRep 1995;44:929-33.

  10. Guay LA, Musoke P, Flemming T, et al. Intrapartum andneonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention ofmother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012randomised trial. Lancet 1999;354:795-802.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten en Aids, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Dr.J.C.C.Borleffs, internist.

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Interne Geneeskunde, Amsterdam.

Prof.dr.S.A.Danner, internist.

Academisch Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Amsterdam.

Prof.dr.J.M.A.Lange, internist.

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht.

Dr.J.J.E.van Everdingen, programmaleider richtlijnprogramma.

Contact dr.J.C.C.Borleffs

Verantwoording

Mede namens de Commissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren, waarvan de leden aan het eind van dit artikel worden genoemd.

Reacties