Verbeteren van kwaliteit van leven, inspanningsvermogen en longfunctie

Bronchoscopische interventies voor ernstige COPD

Klinische praktijk
Karin Klooster
Nick H.T. ten Hacken
Jorine E. Hartman
Huib A.M. Kerstjens
Dirk-Jan Slebos
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8497
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • De huidige medicamenteuze behandeling van patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD is vaak onvoldoende om een acceptabele kwaliteit van leven te bereiken.
  • Chirurgische behandeling van patiënten met COPD met longvolumereductiechirurgie of longtransplantatie is invasief en slechts voor weinig patiënten beschikbaar.
  • Bronchoscopische longvolumereductie is een nieuwe, minimaal invasieve, experimentele behandelmogelijkheid voor patiënten met ernstige COPD.
  • Afhankelijk van het type longemfyseem zijn er op dit moment 2 verschillende mogelijkheden voor behandeling: bronchoscopische interventie met eenrichtingsventielen of met longvolumereductie-coils.
  • Bronchoscopische longvolumereductie zorgt bij geselecteerde patiënten met ernstig emfyseem voor een klinisch relevante verbetering in de longfunctie, het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven.
  • Gezien het innovatieve en specialistische karakter van bronchoscopische longvolumereductie is het verstandig deze therapie uit te voeren in een COPD-expertisecentrum.
Leerdoelen
  • Bronchoscopische longvolumereductie is een nieuwe behandeling voor patiënten met ernstige COPD; momenteel wordt deze techniek ontwikkeld en de introductie ervan in de standaardzorg voor COPD komt steeds dichterbij.

Afhankelijk van het soort emfyseem kan een patiënt worden behandeld met eenrichtingsventielen of met longvolumereductie-coils.

De belangrijkste complicaties van bronchoscopische longvolumereductie zijn een pneumothorax (met name bij eenrichtingsventielen), en COPD-exacerbaties of infectieuze longproblemen (met name bij coils).

Het lijkt zinvol bronchoscopische longvolumereductie bij patiënten met ernstige COPD in een COPD-expertisecentrum uit te voeren.

Een 64-jarige man met COPD is gestopt met roken (44 jaar gerookt), heeft optimale longmedicatie, volgde een longrevalidatieprogramma en gaat 2 keer per week naar de fysiotherapeut. Toch heeft hij weinig lucht en brengt hij de dag voornamelijk zittend door. Hij is depressief en zijn kwaliteit van leven is nihil. Hij wordt naar ons verwezen voor experimentele bronchoscopische longvolumereductie. Tijdens de 6-minutenwandeltest kan hij 212 m lopen (33% van voorspeld) en is zijn geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) 27% van voorspeld. Op de CT-scan van de longen is uitgebreid emfyseem zichtbaar, het meest uitgesproken in de onderkwab van de linker long. Via een bronchoscoop sluiten we deze kwab volledig af met eenrichtingsventielen. Al na een paar weken is hij minder kortademig en heeft hij weer plezier in het leven. Na 1 maand loopt hij tijdens de 6-minutenwandeltest 413 m en is de FEV1 52%. Op de thoraxfoto is een afname van het volume van de linker long te zien (figuur 1).

Copd

Chronische obstructieve longziekte (‘chronic obstructive pulmonary disease’, COPD) is een veelvoorkomende longziekte, met alleen al in Nederland meer dan 360.000 patiënten in 2007.1 In 2011 overleden 6383 patiënten primair aan COPD, en daarmee staat deze chronische aandoening in de top 5 van doodsoorzaken in ons land.1

COPD is een ongeneeslijke ziekte; de progressie ervan kan geremd worden door te stoppen met roken en het voorkomen en adequaat behandelen van exacerbaties.2 Daarnaast is de behandeling vooral gericht op het verminderen van symptomen. Maximale luchtwegverwijding met inhalatiemedicatie en longrevalidatie spelen hierin een belangrijke rol. Op het moment dat sprake is van een ernstige tot zeer ernstige COPD is er ondanks de huidige optimale behandeling weinig verbetering meer mogelijk voor deze patiënten; het aantal patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD in Nederland wordt geschat op 50.000.1

Alleen bij hoge uitzondering komen deze patiënten in aanmerking voor longtransplantatie of longvolumereductiechirurgie. Voor longtransplantatie moet de patiënt in ieder geval een biologische conditie hebben die een zware chirurgische ingreep en de jarenlange intensieve immuunsuppressie die daarop volgt toelaat. Er bestaat geen formele leeftijdsgrens, maar bij patiënten ouder dan 60 jaar zijn dit kritische overwegingen. Deze afwegingen samen met schaarste aan donororganen zorgen ervoor dat maar weinig patiënten behandeld kunnen worden.3

Bij longvolumereductiechirurgie worden beide longtoppen chirurgisch verkleind. Zelfs in ervaren handen kan deze ingreep gepaard gaan met veel morbiditeit (langdurige pneumothorax, pneumonie of respiratoire insufficiëntie) en mortaliteit.4 Bij degenen bij wie de operatie slaagt is er wel gezondheidswinst, waardoor deze therapie een duidelijke plaats inneemt in het behandelarsenaal.5

Bronchoscopische longvolumereductie

Voor patiënten met ernstige COPD is er dus veel ruimte voor verbetering van de huidige behandelmogelijkheden. Daarom is de afdeling Longziekten van het UMCG in 2006 begonnen met het opzetten van een programma dat specifiek is gericht op het ontwikkelen van nieuwe, niet-chirurgische, minimaal invasieve technieken voor de behandeling van deze kwetsbare patiëntengroep. Bij deze nieuwe behandelingen kunnen diverse soorten ‘devices’ bronchoscopisch worden geplaatst; dit wordt ook wel bronchoscopische longvolumereductie genoemd. Deze technieken werken min of meer analoog aan de chirurgische variant, waarbij het meest aangedane longweefsel wordt ‘geofferd’ ten gunste van de uitkomstmaat kwaliteit van leven van de patiënt (figuur 2).

In de afgelopen jaren heeft het bronchoscopische-longvolumereductieprogramma van het UMCG een sterke groei doorgemaakt; inmiddels zijn meer dan 300 procedures uitgevoerd, bijna allemaal in studieverband. Hoewel in Nederland nog geen reguliere vergoeding wordt verstrekt door de ziektekostenverzekeraars, is bronchoscopische longvolumereductie vaak de enig beschikbare behandeling voor deze patiënten.

Doelgroep De bronchoscopische-longvolumereductiebehandelingen die op dit moment in ontwikkeling zijn, zijn niet geschikt voor iedere patiënt met COPD. Deze vorm van behandeling wordt pas overwogen als de patiënt beperkingen blijft houden ondanks een optimale standaardbehandeling in de vorm van stoppen met roken, optimale inhalatiemedicatie en longrevalidatie, met nadien een programma bij een fysiotherapeut of sportschool. Patiënten met belangrijke comorbiditeit, zoals frequente luchtweginfecties, hartfalen of pulmonale hypertensie, komen niet in aanmerking voor bronchoscopische longvolumereductie. Daarnaast is het belangrijk dat de patiënt met name longemfyseem heeft als uiting van COPD, en geen chronische bronchitis.

De globale longfunctiecriteria voor behandeling zijn: een FEV1 ≤ 50% van de voorspelde waarde, ernstige hyperinflatie van de longen uitgedrukt als een totale longcapaciteit ≥ 100% en een residuaal volume ≥ 175% van de voorspelde waarde, zoals gemeten met de lichaamsplethysmograaf.

Afhankelijk van de ernst, de verdeling van het emfyseem over de longen en de aan- of afwezigheid van ventilatie tussen de afzonderlijke longkwabben door incomplete fissuren (collaterale ventilatie), bestaan er op dit moment 2 verschillende mogelijkheden voor bronchoscopische longvolumereductie die dicht bij klinische implementatie staan. De CT-analyse bepaalt hierbij de keuze (figuur 3).

In de afgelopen 10 jaar zijn verschillende devices ontwikkeld voor de uitvoering van bronchoscopische longvolumereductie. Sommige ontwikkelingen, zoals de ‘Airway bypass procedure’ en biologische longvolumereductie met ‘Aeriseal biogel’, hebben nooit het klinische stadium bereikt,6 terwijl andere nog volop in ontwikkeling zijn.6,7 De 2 technieken die dicht bij introductie in de klinische praktijk staan zijn: bronchoscopische interventie met eenrichtingsventielen of met longvolumereductie-coils. Deze technieken zullen verder worden uitgelicht in dit artikel.

Eenrichtingsventielen

Bronchoscopische longvolumereductie met eenrichtingsventielen is een bronchoscopische procedure waarbij de ingang van een longkwab met een aantal eenrichtingsventielen afgesloten wordt. Het doel van de behandeling is dat er wel lucht uit, maar geen lucht in de longkwab kan komen. Hierdoor zal de longkwab volledig ontluchten en samenvallen (atelectase). Deze atelectase zorgt voor de gewenste longvolumereductie.8 De procedure duurt ongeveer 45 min en wordt uitgevoerd onder diepe sedatie of algehele anesthesie. Een eenrichtingsventiel (‘endobronchial valve’) is afgebeeld in figuur 4a.

In 2003 werd de eerste studie gepubliceerd waarin bronchoscopisch geplaatste eenrichtingsventielen bij een kleine groep COPD-patiënten succesvol waren.9 In 2005 bleek dat deze ventielen het effectiefst zijn als er na behandeling volledige atelectase ontstaat.10,11 Deze studies waren de aanleiding voor de ‘Endobronchial valve for emphysema palliation trial’ (VENT), een RCT waarin 220 COPD-patiënten met heterogeen emfyseem actief behandeld werden en 101 patiënten in de controlegroep zaten;12 bij heterogeen emfyseem is het emfyseem meer uitgesproken in de boven- of onderkwabben. De algehele resultaten van de studie waren statistisch significant maar klinisch weinig relevant, met een gemiddelde verbetering van de FEV1 van 4,3% (95%-BI: 1,4-7,2). Een post-hocanalyse toonde dat er een kleine groep patiënten was die een buitengewoon goed resultaat liet zien met een klinisch relevante en statisch significante verbetering van de FEV1 van 16,2% (95%-BI: 8,8-23,8). Deze patiënten hadden uitgesproken heterogeen emfyseem en op de CT-scan was een volledig intacte fissuur zichtbaar tussen de behandelde longkwab en de aangelegen longkwab. Bij patiënten zonder intacte fissuur werd geen significante verbetering van de FEV1 aangetoond.

Volledige afsluiting van een longkwab gecombineerd met afwezige collaterale ventilatie is cruciaal voor een behandeleffect. Dat bleek ook uit onderzoek dat werd uitgevoerd met een alternatief eenrichtingsventiel, de ‘intrabronchial valve’. Hiermee werd een aantal segmenten afgesloten in beide longen maar niet een gehele longkwab. De intrabronchial-valve bleek op deze manier niet werkzaam.13,14 Maar wanneer de volledige kwab wordt afgesloten, zoals bij de endobronchial-valve, werkt ook de intrabronchial-valve.15 De longkwab kan alleen kleiner worden als de ingang van de longkwab volledig afgesloten wordt met eenrichtingsventielen én als er geen luchtstroom in de behandelde kwab kan komen via de aanliggende kwab (collaterale ventilatie).

Het meten van aan- of afwezigheid van collaterale ventilatie kan in dezelfde procedure bronchoscopisch gemeten worden met het hiervoor speciaal ontwikkelde Chartis-systeem. Met dit systeem wordt de te behandelen kwab volledig afgesloten door een ballonkatheter, terwijl tegelijkertijd zowel de druk als de luchtstroom achter de afsluiting kunnen worden gemeten. Wanneer de luchtstroom ophoudt en de negatieve druk toeneemt, is er geen sprake meer van aanvoer van lucht uit de aanliggende longkwab (collaterale ventilatie) en heeft de patiënt grote kans op een volledige ontluchting en atelectasevorming van de afgesloten kwab.16,17 Dit zal zich vertalen in een afname van het totale longvolume (totale longcapaciteit, TLC) en van de hyperinflatiestand van de thorax.

Behandeling met eenrichtingsventielen na een Chartis-meting resulteert in een hoog percentage van responders (75%) en een belangrijke verbetering van de FEV1 van 23% (SD: 24). Op dit moment wordt de selectie van geschikte patiënten en de behandeling met eenrichtingsventielen verder onderzocht in 2 RCT’s. Een mogelijk alternatief voor het functioneel uitsluiten van collaterale ventilatie met het Chartis-systeem is het nauwkeurig beoordelen van de CT-scan van de longen. Er moet in dat geval in 3 anatomische richtingen gekeken worden of de fissuren volledig intact zijn.17

De meest voorkomende complicatie (ongeveer 20%) van de behandeling met eenrichtingsventielen is een pneumothorax.18 Deze is meestal het gevolg van adhesies tussen een bulla en de pariëtale pleura, waardoor er bij de snel ontstane – maar gewenste – atelectase een scheurtje in een bulla kan ontstaan. Bij de meeste patiënten is simpele thoraxdrainage afdoende. Als de pneumothorax echter persisteert, is het tijdelijk verwijderen van een van de geplaatste ventielen voldoende voor herstel.6-8,15,16,19

Coils

Patiënten die niet in aanmerking komen voor bronchoscopische longvolumereductie met eenrichtingsventielen, omdat er sprake is van collaterale ventilatie of van een homogeen verdeeld emfyseem, kunnen mogelijk wel behandeld worden met longvolumereductie-coils (zie figuur 3). De coil is gemaakt van een geheugenmetaal (nitinol) en wordt bronchoscopisch onder röntgendoorlichting met een speciale katheter in de luchtwegen geplaatst (figuur 4b). In beide longen worden in de luchtwegen van de ‘ziekste’ longkwab 10-14 coils per longkwab ingebracht in 2 afzonderlijke procedures (figuur 5). Deze procedure duurt ongeveer 30 min en wordt uitgevoerd onder algehele anesthesie. De coil zorgt er mogelijk voor dat gedestrueerd longweefsel gecomprimeerd wordt, waardoor de longelasticiteit verbetert, het overige longweefsel beter kan functioneren en kleine luchtwegen wijder worden. Dit leidt tot een afname van in de longen ‘gevangen’ lucht (‘trapped air’), waardoor de hyperinflatie zal afnemen.

In 2009 is het eerste onderzoek bij 16 COPD-patiënten verricht, bij wie beiderzijds 10 coils werden geplaatst in de bovenkwabben. Uit dit onderzoek bleek niet alleen dat plaatsing van de coil veilig uitgevoerd kon worden, maar ook dat er statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen waren in de longfunctie, de inspanningsonderzoeksparameters en de kwaliteit van leven.20

Deze studie werd gevolgd door een prospectieve studie waarbij 11 Europese centra betrokken waren.21 1 jaar na de behandeling was de FEV1 verbeterd met 0,11 l (SD: 0,30), het residuale volume was afgenomen met 0,71 l (SD: 0,81), de 6-minutenwandelafstand was toegenomen met 51,4 m (SD: 76) en de kwaliteit van leven zoals gemeten met de ‘St. George’s respiratory’-vragenlijst was verbeterd met 11 punten (SD: 13). Een kleinere gerandomiseerde studie kon deze resultaten bevestigen.22 Een post-hocanalyse van deze gegevens suggereerde dat behandeling met coils zowel voor patiënten met heterogeen als met homogeen verdeeld emfyseem effectief is.21 Dit kon worden bevestigd in een prospectieve studie.23

Het is opvallend dat in al deze klinische vroege-fasestudies het percentage responders tussen de 50-70 ligt.7,20-23 Deze vrij hoge respons op de behandeling wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat er niet alleen een longvolumereductie-effect optreedt, maar mogelijk ook een vermindering van de luchtwegweerstand.23

De belangrijkste bijwerkingen van de coilbehandeling zijn het optreden van COPD-exacerbaties (tot 25%) en infectieuze complicaties (tot 10%) in de eerste paar maanden na de behandeling.7,21 De hier beschreven onderzoeken zijn samen aanleiding geweest om 2 grotere multicentrische RCT’s te beginnen: een studie met 100 patiënten met ernstig emfyseem (NCT01822795) en een studie met 315 patiënten met ernstig emfyseem (NCT01608490). Deze studies moeten het nut van behandeling met coils definitief onderbouwen en bijdragen aan een verfijning van de selectiecriteria.

Conclusie

Het behandelarsenaal voor patiënten met ernstige COPD bestaat uit stoppen met roken, farmacologische ondersteuning, multidisciplinaire longrevalidatie, onderhoudsbehandeling met zuurstof, en soms chirurgische longvolumereductie of longtransplantatie. Sinds kort lijkt dit uitgebreid te kunnen worden met bronchoscopische longvolumereductie. Deze nieuwe techniek is bij geselecteerde patiënten met ernstig emfyseem een succesvolle behandeling. Hoewel de behandelstrategie nog volop in ontwikkeling is, lijkt deze een waardevolle aanvullende behandeling te zijn voor een patiëntengroep die op dit moment geen reëel uitzicht op enige verbetering heeft. Ernstig beperkte emfyseempatiënten zonder belangrijke comorbiditeit komen daarmee in aanmerking voor beoordeling op eventuele geschiktheid voor bronchoscopische longvolumereductie.

Gezien het hoogspecialistische karakter lijkt het vooralsnog verstandig deze therapie uit te voeren in een COPD-expertisecentrum, waar deze patiënten frequent worden gezien en klinische longrevalidatie, interventiebronchoscopie, thoraxchirurgie, longtransplantatie en non-invasieve beademing onderdeel zijn van het behandelaanbod. In het UMCG beoordelen we in een multidisciplinair longpanel of patiënten in aanmerking komen voor bronchoscopische longvolumereductie. De keuze voor de optimale techniek, de technische uitvoering van de behandeling en de nazorg zijn belangrijke onderdelen van een succesvolle behandeling.

Literatuur
  1. COPD. In: Longziekten, feiten en cijfers 2013. Hfdst 2. Amersfoort: Long Alliantie Nederland; 2013. p. 34-47.

  2. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:347-65. doi:10.1164/rccm.201204-0596PP. Medline

  3. Whitson BA, Hayes D Jr. Indications and outcomes in adult lung transplantation. J Thorac Dis. 2014;6:1018-23 Medline.

  4. Ciccone AM, Meyers BF, Guthrie TJ, et al. Long-term outcome of bilateral lung volume reduction in 250 consecutive patients with emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:513-25. doi:10.1067/mtc.2003.147. Medline

  5. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al; National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med. 2003;348:2059-73. doi:10.1056/NEJMoa030287. Medline

  6. Mineshita M, Slebos DJ. Bronchoscopic interventions for chronic obstructive pulmonary disease. Respirology. 2014;19:1126-37. doi:10.1111/resp.12362. Medline

  7. Klooster K, Ten Hacken NH, Slebos DJ. The lung volume reduction coil for the treatment of emphysema: a new therapy in development. Expert Rev Med Devices. 2014;11:481-9. doi:10.1586/17434440.2014.929490. Medline

  8. Shah PL, Herth FJ. Current status of bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves. Thorax. 2014;69:280-6. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203743. Medline

  9. Toma TP, Hopkinson NS, Hillier J, et al. Bronchoscopic volume reduction with valve implants in patients with severe emphysema. Lancet. 2003;361:931-3. doi:10.1016/S0140-6736(03)12762-6. Medline

  10. Hopkinson NS, Toma TP, Hansell DM, et al. Effect of bronchoscopic lung volume reduction on dynamic hyperinflation and exercise in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:453-60. doi:10.1164/rccm.200407-961OC. Medline

  11. Wan IY, Toma TP, Geddes DM, et al. Bronchoscopic lung volume reduction for end-stage emphysema: report on the first 98 patients. Chest. 2006;129:518-26. doi:10.1378/chest.129.3.518. Medline

  12. Sciurba FC, Ernst A, Herth FJ, et al; VENT Study Research Group. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema. N Engl J Med. 2010;363:1233-44. doi:10.1056/NEJMoa0900928. Medline

  13. Sterman DH, Mehta AC, Wood DE, et al; IBV Valve US Pilot Trial Research Team. A multicenter pilot study of a bronchial valve for the treatment of severe emphysema. Respiration. 2010;79:222-33. doi:10.1159/000259318. Medline

  14. Ninane V, Geltner C, Bezzi M, et al. Multicentre European study for the treatment of advanced emphysema with bronchial valves. Eur Respir J. 2012;39:1319-25. doi:10.1183/09031936.00019711. Medline

  15. Eberhardt R, Gompelmann D, Schuhmann M, Heussel CP, Herth FJ. Complete unilateral vs partial bilateral endoscopic lung volume reduction in patients with bilateral lung emphysema. Chest. 2012;142:900-8. doi:10.1378/chest.11-2886. Medline

  16. Herth FJ, Eberhardt R, Gompelmann D, et al. Radiological and clinical outcomes of using Chartis™ to plan endobronchial valve treatment. Eur Respir J. 2013;41:302-8. doi:10.1183/09031936.00015312. Medline

  17. Gompelmann D, Eberhardt R, Slebos DJ, et al. Diagnostic performance comparison of the Chartis System and high-resolution computerized tomography fissure analysis for planning endoscopic lung volume reduction. Respirology. 2014;19:524-30. doi:10.1111/resp.12253. Medline

  18. Gompelmann D, Herth FJ, Slebos DJ, et al. Pneumothorax following endobronchial valve therapy and its impact on clinical outcomes in severe emphysema. Respiration. 2014;87:485-91. doi:10.1159/000360641. Medline

  19. Valipour A, Slebos DJ, de Oliveira HG, et al. Expert statement: pneumothorax associated with endoscopic valve therapy for emphysema—potential mechanisms, treatment algorithm, and case examples. Respiration. 2014;87:513-21. doi:10.1159/000360642. Medline

  20. Slebos DJ, Klooster K, Ernst A, Herth FJ, Kerstjens HA. Bronchoscopic lung volume reduction coil treatment of patients with severe heterogeneous emphysema. Chest. 2012;142:574-82. doi:10.1378/chest.11-0730. Medline

  21. Deslee G, Klooster K, Hetzel M, et al. Lung volume reduction coil treatment for patients with severe emphysema: a European multicentre trial. Thorax. 2014;69:980-6. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205221. Medline

  22. Shah PL, Zoumot Z, Singh S, et al; RESET trial Study Group. Endobronchial coils for the treatment of severe emphysema with hyperinflation (RESET): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2013;1:233-40. doi:10.1016/S2213-2600(13)70047-X. Medline

  23. Klooster K, Ten Hacken NH, Franz I, Kerstjens HA, van Rikxoort EM, Slebos DJ. Lung volume reduction coil treatment in chronic obstructive pulmonary disease patients with homogeneous emphysema: a prospective feasibility trial. Respiration. 2014;88:116-25. doi:10.1159/000362522. Medline

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Longziekten en Tuberculose, Groningen.

K. Klooster, promovenda; dr. N.H.T. ten Hacken, prof.dr. H.A.M. Kerstjens en dr. D.J. Slebos, longartsen; dr. J.E. Hartman, epidemioloog.

Contact dr. D.J. Slebos (d.j.slebos@umcg.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning voor dit artikel: D.J. Slebos ontving financiële vergoedingen, apparatuur voor behandelingen en reiskostenvergoedingen van PneumRx en PulmonX, en was medisch adviseur voor deze bedrijven. ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Karin Klooster ICMJE-formulier
Nick H.T. ten Hacken ICMJE-formulier
Jorine E. Hartman ICMJE-formulier
Huib A.M. Kerstjens ICMJE-formulier
Dirk-Jan Slebos ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties