Bloedtransfusiebehoefte bij prematuren in 2 Nederlandse perinatologische centra sterk bepaald door bloedafname voor diagnostiek

Onderzoek
K.E.A. Hack
C.M. Khodabux
J.S. von Lindern
H.A.A. Brouwers
S.A. Scherjon
H.J.M. van Rijn
J.A. van Hilten
A. Brand
G.C.M.L. Page-Christiaens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1419-25
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Vaststellen welke factoren samenhangen met de transfusiebehoefte van premature kinderen.

Opzet

Descriptief.

Methode

De transfusiebehoefte bij prematuren werd bepaald in 2 academische centra: het Universitair Medisch Centrum Utrecht en het Leids Universitair Medisch Centrum. De gegevens waren in een ander onderzoek verzameld. De onderzochte factoren waren: ziekenhuis, zwangerschapsduur, geboortegewicht, geslacht, afnaveltijd, totale volume van het voor diagnostiek afgenomen bloed, aantal dagen beademing, totale opnameduur en duur van de opname op de neonatale intensivecare-unit. Beide ziekenhuizen volgden de nationale interdisciplinaire richtlijn ‘Bloedtransfusie’.

Resultaten

Het totale volume van afgenomen bloed voor diagnostiek, de duur van de beademing en de opnameduur hingen samen met een hogere transfusiebehoefte. Daarentegen nam de kans op transfusies af naarmate het kind na een langere zwangerschapsduur of met een hoger gewicht geboren werd. Er was een significant verschil in bloedtransfusiebehoefte tussen beide centra. Het totale volume van getransfundeerde erytrocyten was sterk gecorreleerd aan het volume dat was afgenomen voor diagnostiek.

Conclusie

Anemie bij neonaten hangt sterk samen met de hoeveelheid voor diagnostiek afgenomen bloed. Alternatieven om het aantal bloedtransfusies aan premature kinderen en daarmee ook het aantal donoren per kind te verminderen moeten worden gezocht in laat afnavelen, gebruik van erytropoëtine en gebruik van autoloog navelstrengbloed.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1419-25

artikel

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 1409.

Bij premature pasgeborenen ontwikkelt zich vaak anemie en zij vormen een van de patiëntenpopulaties binnen de kindergeneeskunde die de meeste transfusies ondergaan. Aan het ontstaan van anemie bij te vroeg geborenen dragen vooral de vele bloedafnamen voor laboratoriumonderzoek bij. Het totale volume van getransfundeerde erytrocyten is direct gerelateerd aan de hoeveelheid bloed die wordt afgenomen voor diagnostiek.1-3 Ook het tijdstip van afnavelen is gerelateerd aan de bloedtransfusiebehoefte.4-7 Daarnaast vermindert de erytropoëse door de zuurstofrijke omgeving na de bevalling. Tot slot bestaat er een relatief tekort aan erytropoëtine, doordat de productie van erytropoëtine nog voornamelijk plaatsvindt in de lever, die minder gevoelig is voor anemie dan de nieren.8

Bloedtransfusies hebben risico’s. Zo bestaat er een klein risico op transmissie van virussen die via bloed overdraagbaar zijn en waarop het bloed getest wordt, zoals hiv, hepatitis B en C, en Cytomegalovirus, en van virussen waar niet op getest wordt (www.shotuk.org/SHOT20report202005.pdf).9 Bovendien onderdrukken bloedtransfusies de erytropoëse en bevorderen ze ijzerstapeling. Het is daarom belangrijk het aantal transfusies tot een minimum te beperken. Door verschillende ontwikkelingen in de laatste decennia is er een afname van het aantal transfusies en het aantal verschillende donoren waaraan de pasgeborenen worden blootgesteld.10-12 Er zijn meerdere en uiteenlopende aanbevelingen over de indicatiestelling, er is liberaal versus restrictief transfusiebeleid12-14 en er is discussie over het nuttig effect van transfusies.15-17 De richtlijn ‘Bloedtransfusie’ geeft aanbevelingen voor transfusies aan premature kinderen (tabel 1).18 Deze aanbevelingen zijn echter niet in detail uitgewerkt. Dit geeft ruimte voor verschillen in transfusiebeleid tussen centra.

Wij onderzochten de transfusiebehoefte bij prematuren in 2 academische centra. Daartoe gebruikten wij gegevens verkregen in een onderzoek naar de mogelijkheid navelstrengbloed te gebruiken voor autotransfusie in de postnatale periode. Hierdoor ontstond meer inzicht in de hoeveelheid transfusies die pasgeborenen op de neonatale intensivecare-unit (NICU) krijgen en in de achtergronden daarvan. Verder viel op dat, ondanks toepassing van dezelfde richtlijn, er verschillen waren in het transfusiebeleid tussen de centra.

patiënten en methoden

Het gebruik van patiëntengegevens voor deze studie werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Alle ouders van geïncludeerde pasgeborenen kregen mondelinge en schriftelijke informatie en gaven hun toestemming voor het verzamelen van de maternale en neonatale gegevens en het afnemen van navelstrengbloed bij de bevalling.

Patiënten

In de periode maart-december 2005 werden prospectief de gegevens bijgehouden van alle vrouwen die na een zwangerschapsduur van 25-31 weken in het UMCU en het LUMC bevielen. De premature kinderen (n = 253) werden opgenomen op de afdeling Neonatologie van het desbetreffende ziekenhuis. Gegevens over bevalling en beloop werden tijdens opname geregistreerd. In beide centra werd de neonaat snel na de geboorte afgenaveld, waarbij de afnaveltijden werden geregistreerd. Of vroeg of laat werd afgenaveld werd aan het oordeel van de verloskundige hulpverlener overgelaten.

Richtlijn

Beide centra hanteerden de criteria uit de richtlijn ‘Bloedtransfusie’ voor het geven van bloedtransfusies aan prematuren.18 Het getransfundeerde erytrocytenvolume, de hemoglobineconcentratie dan wel de hematocriet vóór en na de transfusie en het interval tussen transfusiemomenten en geboorte werden geregistreerd.

Berekeningen

Aan de hand van de verschillende bepalingen per afnamemoment, nauwkeurig gedocumenteerd in het laboratorium, berekenden wij het totale afgenomen bloedvolume voor diagnostiek. Dit werd gerelateerd aan het volume van getransfundeerde erytrocyten.

resultaten

Gedurende de studieperiode van 10 maanden werden 253 premature kinderen opgenomen, geboren na een zwangerschapsduur van 25-31 weken. Tabel 2 toont de kenmerken van de levendgeborenen in de patiëntenpopulatie. Er werd over het algemeen snel afgenaveld, wat resulteerde in een mediane afnaveltijd van 10 s (uitersten: 0-120). Pasgeborenen in het UMCU werden significant langer volledig beademd dan in het LUMC, respectievelijk 6 en 3 dagen (p = 0,01).

Ruim 50 van de premature neonaten ontving tijdens opname één of meer erytrocytentransfusies. Bijna 90 van de 53 prematuren met een geboortegewicht

De bloedafnamen voor diagnostische doeleinden waren per beademingsdag tussen de beide centra vergelijkbaar. Het mediane bloedvolume dat bij iedere patiënt tijdens de opname werd afgenomen voor diagnostiek was 17,8 ml/kg geboortegewicht (uitersten: 0-134,2). Of nu wel of niet behoefte ontstond aan bloedtransfusie was sterk gerelateerd aan deze hoeveelheid afgenomen bloed, namelijk respectievelijk 23,2 ml/kg in de groep met transfusies versus 11,0 ml/kg in de groep zonder. De figuur laat zien dat het volume van getransfundeerd bloed sterk verband hield met het volume van bloed afgenomen voor laboratoriumonderzoek (r = 0,74).

Tabel 3 toont de bloedtransfusiebehoefte van de neonaten in beide centra bij wie transfusie was toegepast. Prematuren geboren na 25-27 weken zwangerschapsduur ontvingen vaker (respectievelijk 84 versus 47; data niet weergegeven) en meer erytrocytentransfusies dan oudere prematuren (28-31 weken). Bijna alle kinderen van 25-27 weken bij wie transfusie was toegepast kregen 2 of meer transfusies, terwijl dit gold voor maximaal de helft van de kinderen ? 28 weken.

Tevens toont tabel 3 dat de Hb-trigger vóór de eerste transfusie tussen beide centra verschilde. De trigger voor vervolgtransfusies (Ht-daling) was in beide centra dezelfde. De tijd tussen de opeenvolgende transfusiemomenten was mediaan 6-8 dagen, maar bij de neonaten geboren na 28-31 weken volgden de transfusies elkaar sneller op, met een mediaan van 5-6 dagen. De proportie transfusieneonaten geboren in het UMCU was niet alleen groter dan in het LUMC, bij de prematuren werd ook consistent eerder transfusie toegepast dan in Leiden (zie tabel 3). Bij eenzelfde gemiddelde transfusiedrempel was ondanks een verschil in transfusievolume (20 versus 15 ml/kg) de Ht-stijging na transfusie nagenoeg identiek tussen beide centra.

Tabel 4 toont mogelijke factoren die een relatie hebben met de bloedtransfusiebehoefte van neonaten. Het totale volume van afgenomen bloed voor diagnostiek, de duur van de beademing en de opnameduur hingen samen met een hogere transfusiebehoefte. Daarentegen nam de kans op transfusies af naarmate het kind na een langere zwangerschapsduur of met een hoger gewicht geboren werd. Er was een significant verschil in bloedtransfusiebehoefte tussen beide centra (59,7 van de kinderen in het UMCU en 43,4 in het LUMC; oddsratio: 1,93; 95-BI: 1,16-3,22), hoewel dezelfde richtlijn werd toegepast. Dit verschil in bloedtransfusiebehoefte tussen beide centra werd niet verklaard door bovengenoemde factoren (zie tabel 4).

beschouwing

Ruim 50 van de premature kinderen met een zwangerschapsduur

In de laatste decennia zijn door de toepassing van een restrictiever transfusiebeleid en het opsplitsen van donoreenheden in zogeheten ‘pedipacks’ het aantal transfusies en het aantal verschillende donoren waaraan pasgeborenen worden blootgesteld, sterk gedaald.10 12 19 Echter, uit onze studie blijkt dat nog steeds ruim de helft van de prematuren 1 3 14 20 21

Naast een aantal fysiologische oorzaken van anemie bij prematuren,22 speelt hier ook het iatrogene bloedverlies een zeer belangrijke, zo niet de belangrijkste rol. Er worden bij prematuren op de NICU regelmatig diverse bepalingen gedaan, zoals van bloedgaswaarden, chemische en hematologische waarden, bloedkweken en genetische parameters, om de gezondheidstoestand van het kind te bewaken. Twee studies, uit respectievelijk 1988 en 2006, beschreven een gemiddelde bloedafname van 50,3 ml per kg in de eerste levensmaand en 6,0 ml per kg in de eerste 2 weken.2 3 Hoewel deze cijfers laten zien dat in vergelijking met de jaren tachtig van de vorige eeuw het volume van bloed afgenomen voor laboratoriumonderzoek al sterk verminderd is, werd er, evenals in de huidige studie, een sterke correlatie gevonden tussen het volume van voor diagnostiek afgenomen bloed en het volume van getransfundeerd bloed. Het is daarom belangrijk om het aantal en de hoeveelheid bloedafnamen kritisch te blijven bekijken. Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat gemiddeld 100 ?l per afname verloren gaat.2 Echter, het is ook niet wenselijk een afname te moeten herhalen omdat er te voorzichtig en daardoor te weinig bloed is afgenomen.

Hoewel in beide centra dezelfde richtlijn werd gehanteerd, werd er meer en vaker getransfundeerd in het UMCU. Het verschil in bloedtransfusiebehoefte tussen beide ziekenhuizen was onafhankelijk van zwangerschapsduur, geboortegewicht, geslacht, afnaveltijd, volume van bloed afgenomen voor diagnostiek, aantal dagen beademing, opnameduur en duur van de opname op de NICU. Mogelijk werd er in het UMCU toch sneller getransfundeerd dan voorgeschreven in de richtlijn of was de populatie prematuren zieker dan in het LUMC. Dit laatste zou afgeleid kunnen worden van de langere beademingsduur van de Utrechtse neonaten en een iets langer verblijf op de NICU.

Ondanks de verwachting dat transfusie met 20 ml/kg lichaamsgewicht, zoals in het UMCU, meer Hb-stijging na transfusie zou geven dan transfusie met een kleinere hoeveelheid bloed per kg lichaamsgewicht,23 zoals in het LUMC, was deze stijging in beide centra nagenoeg gelijk.

Naast het reduceren van het aantal en het volume van de bloedafnamen voor diagnostiek en een restrictiever transfusiebeleid wordt er ook gezocht naar andere alternatieven om het aantal bloedtransfusies en daarmee ook het aantal donoren per kind te verminderen. Behandeling met erytropoëtine voor de potentiële preventie van bloedtransfusies wordt in sommige klinieken toegepast, maar is wegens het ontbreken van evidence24-27 vooralsnog geen standaardbehandeling voor het premature kind met anemie. Ook een later tijdstip van afnavelen zou kunnen bijdragen aan het verminderen van de transfusiebehoefte. In vele ziekenhuizen wordt in geval van ernstige prematuriteit vrijwel onmiddellijk afgenaveld om het kind zo snel mogelijk aan de kinderarts over te dragen. Door laat afnavelen of zelfs bewust leegstrijken van de navelstreng in de richting van het kind vóór het afnavelen, kan echter nog bloed uit de placenta naar het kind stromen. Uitgesteld afklemmen gaat bij prematuren 4-6 Er bestaat in Nederland nog geen richtlijn hierover. Daarnaast is er interesse in het gebruik van navelstrengbloed voor autologe bloedtransfusies aan neonaten. Uit diverse onderzoeken is gebleken dat bloed uit navelstreng en placenta veilig kan worden verzameld en bewerkt.28-32 Inmiddels heeft bij enkele tientallen pasgeborenen een aantal autologe bloedtransfusies plaatsgevonden met navelstrengbloed waarbij een adequate hemoglobinecorrectie werd waargenomen zonder bijwerkingen.28 33 Recent is in onze ziekenhuizen een prospectieve gerandomiseerde studie naar de toepassing van autologe navelstrengbloedtransfusies aan premature kinderen afgerond.

conclusie

Samengevat: nog steeds ontvangt het merendeel van de premature kinderen geboren vóór 32 weken één of meerdere bloedtransfusies. Bloedafnamen voor diagnostiek zijn de belangrijkste oorzaak van anemie bij prematuren. Het is daarom nuttig kritisch het bloedafnamebeleid te bewaken, zodat het aantal en het volume van de bloedafnamen voor laboratoriumonderzoek gereduceerd kunnen worden. Daarnaast viel in deze studie op dat een langere beademingsperiode gerelateerd was aan een hogere transfusiebehoefte. Het lijkt daarom zinvol ook het beademingsbeleid kritisch te blijven controleren. Er werd in onze studie een onverklaard verschil gevonden in bloedtransfusiebehoefte tussen beide onderzochte centra. Verder zijn er mogelijk interessante alternatieven voor de donorbloedtransfusies bij premature neonaten, zoals de behandeling met erytropoëtine, de toepassing van autologe navelstrengbloedtransfusies en ‘autotransfusie aan de navelstreng’ door later afklemmen. Daarnaast kan ook het transfusievolume mogelijk worden gereduceerd.

Dr.S.G.Elias, fellow Klinische Epidemiologie, gaf hulp bij de statistische analyses en prof.dr.F.J.Walther, kinderarts-neonatoloog, leverde commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd grotendeels gefinancierd door een subsidie van ZonMw (945-04-609).

Literatuur
  1. Ohls RK. Erythropoietin treatment in extremely low birth weight infants: blood in versus blood out. J Pediatr. 2002;141:3-6.

  2. Obladen M, Sachsenweger M, Stahnke M. Blood sampling in very low birth weight infants receiving different levels of intensive care. Eur J Pediatr. 1988;147:399-404.

  3. Jansen M, Brand A, Lindern JS von, Scherjon S, Walther FJ. Potential use of autologous umbilical cord blood red blood cells for early transfusion needs of premature infants. Transfusion. 2006;46:1049-56.

  4. Mercer JS. Current best evidence: a review of the literature on umbilical cord clamping. J Midwifery Womens Health. 2001;46:402-14.

  5. Mercer JS, Vohr BR, McGrath MM, Padbury JF, Wallach M, Oh W. Delayed cord clamping in very preterm infants reduces the incidence of intraventricular hemorrhage and late-onset sepsis: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2006;117:1235-42.

  6. Rabe H, Reynolds G, Diaz-Rossello J. Early versus delayed umbilical cord clamping in preterm infants Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD003248.

  7. Ceriani Cernadas JM, Carroli G, Pellegrini L, Otaño L, Ferreira M, Ricci C, et al. The effect of timing of cord clamping on neonatal venous hematocrit values and clinical outcome at term: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2006;117:e779-86.

  8. Strauss RG. Erythropoietin and neonatal anemia. N Engl J Med. 1994;330:1227-8.

  9. Serious hazards of transfusion annual report 2005. Manchester: The Serious Hazards of Transfusion Steering Group; 2006.

  10. Widness JA, Seward VJ, Kromer IJ, Burmeister LF, Bell EF, Strauss RG. Changing patterns of red blood cell transfusion in very low birth weight infants. J Pediatr. 1996;129:680-7.

  11. Roseff SD, Luban NL, Manno CS. Guidelines for assessing appropriateness of pediatric transfusion. Transfusion. 2002;42:1398-413.

  12. Hume H. Red blood cell transfusions for preterm infants: the role of evidence-based medicine. Semin Perinatol. 1997;21:8-19.

  13. Ross MP, Christensen RD, Rothstein G, Koenig JM, Simmons MA, Noble NA, et al. A randomized trial to develop criteria for administering erythrocyte transfusions to anemic preterm infants 1 to 3 months of age. J Perinatol. 1989;9:246-53.

  14. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants. Pediatrics. 2005;115:1685-91.

  15. Stockman 3rd JA, Clark DA. Weight gain: a response to transfusion in selected preterm infants. Am J Dis Child. 1984;138:828-30.

  16. Joshi A, Gerhardt T, Shandloff P, Bancalari E. Blood transfusion effect on the respiratory pattern of preterm infants. Pediatrics. 1987;80:79-84.

  17. Alverson DC, Isken VH, Cohen RS. Effect of booster blood transfusions on oxygen utilization in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1988;113:722-6.

  18. Richtlijn Bloedtransfusie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2004.

  19. Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC, Obladen M. Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weights less than 1000 g. J Pediatr. 2000;136:220-4.

  20. Ringer SA, Richardson DK, Sacher RA, Keszler M, Churchill WH. Variations in transfusion practice in neonatal intensive care. Pediatrics. 1998;101:194-200.

  21. Kling PJ, Sullivan TM, Leftwich ME, Roe DJ. Score for neonatal acute physiology and phlebotomy blood loss predict erythrocyte transfusions in premature infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997;151:27-31.

  22. Bain A, Blackburn S. Issues in transfusing preterm infants in the NICU. J Perinat Neonatal Nurs. 2004;18:170-84.

  23. Paul DA, Leef KH, Locke RG, Stefano JL. Transfusion volume in infants with very low birth weight: a randomized trial of 10 versus 20 ml/kg. J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24:43-6.

  24. Maier RF, Obladen M, Müller-Hansen I, Kattner E, Merz U, Arlettaz R, et al. Early treatment with erythropoietin beta ameliorates anemia and reduces transfusion requirements in infants with birth weights below 1000 g. J Pediatr. 2002;141:8-15.

  25. Ohls RK, Ehrenkranz RA, Wright LL, Lemons JA, Korones SB, Stoll BJ, et al. Effects of early erythropoietin therapy on the transfusion requirements of preterm infants below 1250 grams birth weight: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics. 2001;108:934-42.

  26. Casadevall N, Nataf J, Viron B, Kolta A, Kiladjian JJ, Martin-Dupont P, et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med. 2002;346:469-75.

  27. Zaffanello M, Franchini M, Rugolotto S. Recombinant human erythropoietin might induce strawberry haemangiomas in very-low-birthweight preterm infants. Acta Paediatr. 2003;92:1353-4.

  28. Brune T, Garritsen H, Witteler R, Schlake A, Wüllenweber J, Louwen F, et al. Autologous placental blood transfusion for the therapy of anaemic neonates. Biol Neonate. 2002;81:236-43.

  29. Surbek DV, Glanzmann R, Senn HP, Hoesli I, Holzgreve W. Can cord blood be used for autologous transfusion in preterm neonates? Eur J Pediatr. 2000;159:790-1.

  30. Garritsen HS, Brune T, Louwen F, Wüllenweber J, Ahlke C, Cassens U, et al. Autologous red cells derived from cord blood: collection, preparation, storage and quality controls with optimal additive storage medium (Sag-mannitol). Transfus Med. 2003;13:303-10.

  31. Eichler H, Schaible T, Richter E, Zieger W, Voller K, Leveringhaus A, et al. Cord blood as a source of autologous RBCs for transfusion to preterm infants. Transfusion. 2000;40:1111-7.

  32. Brune T, Garritsen H, Hentschel R, Louwen F, Harms E, Jorch G. Efficacy, recovery, and safety of RBCs from autologous placental blood: clinical experience in 52 newborns. Transfusion. 2003;43:1210-6.

  33. Imura K, Kawahara H, Kitayama Y, Yoneda A, Yagi M, Suehara N. Usefulness of cord-blood harvesting for autologous transfusion in surgical newborns with antenatal diagnosis of congenital anomalies. J Pediatr Surg. 2001;36:851-4.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85.090, 3508 AB Utrecht.

Locatie Wilhelmina Kinderziekenhuis, divisie Vrouw en Baby, KE.04.123.1: mw.drs.K.E.A.Hack, arts-onderzoeker; hr.dr.H.A.A.Brouwers, kinderarts-neonatoloog; mw.dr.G.C.M.L.Page-Christiaens, gynaecoloog.

Laboratorium Klinische Chemie en Hematologie: hr.dr.H.J.M.van Rijn, klinisch chemicus.

Sanquin Bloedbank Regio Zuid-West, Leiden.

Mw.drs.C.M.Khodabux, arts-onderzoeker; hr.dr.J.A.van Hilten, stafmedewerker Klinisch Onderzoek.

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden.

Willem Alexander Kinder- en Jeugdcentrum, afd. Neonatologie: mw.drs.J.S.von Lindern, kinderarts-neonatoloog.

Afd. Verloskunde en Prenatale Diagnostiek: hr.dr.S.A.Scherjon, gynaecoloog.

Afd. Immunohematologie en Bloedtransfusiedienst: mw.prof.dr.A.Brand, internist-hematoloog.

Contact mw.drs.K.E.A.Hack (k.e.a.hack@umcutrecht.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties