Bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom: CT-colografie*

In 2006 werd in Nederland bij 11.231 personen de diagnose ‘colorectaal carcinoom’ gesteld en overleden er 4709 patiënten aan deze ziekte (www.ikcnet.nl). Colorectaal carcinoom is hiermee de tweede kankergerelateerde doodsoorzaak in Nederland. Men overweegt om een bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom te introduceren. Hiermee kan de ziekte in een vroegere en prognostisch betere fase worden ontdekt en kunnen adenomen, de voorlopers van colorectaal carcinoom, worden verwijderd.1 Preventie is met name gericht op voortgeschreden adenomen, omdat deze de grootste kans hebben om maligne te ontaarden. Een ‘voortgeschreden adenoom’ is in diameter ≥ 10 mm, heeft > 25% villeuze component of vertoont ernstige dysplasie.

Eerder werden in dit tijdschrift de beschikbare testen voor bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom en de overwegingen over bevolkingsonderzoek omschreven.1-4 Computertomografie (CT) van het colon, CT-colografie, is een mogelijke optie voor bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom en de voorstadia hiervan.5-7 In dit artikel beschrijf ik de huidige stand van zaken van deze techniek en de mogelijke rol ervan in bevolkingsonderzoek.

Techniek

CT-colografie is een CT-onderzoek dat specifiek gericht is op een zo goed mogelijke afbeelding van de colonwand en afwijkingen daarvan. Hierbij is darmvoorbereiding noodzakelijk om onderscheid te kunnen maken tussen ontlasting en mogelijke afwijkingen. Aanvankelijk gebruikte men hiervoor een uitgebreide darmvoorbereiding, zoals ook toegepast wordt bij coloscopie. Deze tamelijk belastende vorm van darmvoorbereiding is gericht op het verkrijgen van een zo leeg en schoon mogelijk colon.8 Bij CT-colografie is dit niet noodzakelijk: er vindt namelijk geen visuele inspectie in de darm plaats. Een goed contrast tussen darminhoud en darmwand volstaat. Het is daarom voldoende om oraal jodium- of bariumhoudend contrastmiddel te geven. Dit kleurt de darminhoud aan (‘tagging’) en is nu een standaard onderdeel van de CT-colografie voorbereiding. Tagging is een voor de patiënt minder belastende vorm van darmvoorbereiding – beperkte darmvoorbereiding –, wat een voordeel is ten opzichte van coloscopie.9 In het Academisch Medisch Centrum bestaat deze beperkte darmvoorbereiding uit een vezelarm dieet en 4 flesjes á 50 ml jodiumhoudend contrastmiddel.

Colondistensie is bij CT-colografie belangrijk om onderscheid te kunnen maken tussen een gecollabeerde darm en colorectaal carcinoom en om poliepen te detecteren. Aan het begin van het onderzoek wordt daarom door een dun flexibel slangetje kooldioxide in het rectum geblazen met een automatische insufflator. Voor optimale ontplooiing van de darmen wordt een darmrelaxerend middel toegediend, zoals scopalaminebutyl of glucagon. Dit vermindert ook eventuele darmkrampen.

Het onderzoek wordt in rug- en buikligging uitgevoerd zodat alle colondelen in tenminste één richting goed ontplooid zijn. Door de anatomische ligging is bijvoorbeeld het rectum alleen goed ontplooid in buikligging. Bij symptomatische patiënten past men intraveneus contrastmiddel toe om afwijkingen buiten het colon, zoals levermetastasen, op te sporen. Bij het bevolkingsonderzoek wordt geen intraveneus contrastmiddel gebruikt, omdat het zich alleen op het colon richt. CT-colografie wordt in ongeveer 15-20 min uitgevoerd door een laborant, waarbij het feitelijke CT-onderzoek minder dan een halve minuut duurt.

Complicaties zijn zeldzaam en werden tot nu toe vrijwel alleen beschreven bij symptomatische patiënten. Bij 0,02-0,08% van in totaal meer dan 50.000 patiënten traden complicaties op; van die complicaties was de helft tot driekwart een symptomatische perforatie.10 Het betrof voornamelijk perforaties bij CT-colografie waarbij men de techniek niet volgens de regels der kunst had uitgevoerd. Zo werd bijvoorbeeld een grote rectumcanule gebruikt, of de indicatie niet goed gesteld, zodat de CT-colografie werd uitgevoerd bij bijvoorbeeld een darmontsteking of direct na een incomplete coloscopie met diepe biopsie. Ernstige complicaties zoals als perforatie zijn tot nu toe niet beschreven bij CT-colografie ten behoeve van bevolkingsonderzoek. CT-colografie is zeer veilig, wanneer een goede indicatiestelling gecombineerd wordt met een techniek volgens de huidige maatstaven.

Stralenbelasting

Bij CT-colografie wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling, wat een risico op kankerinductie met zich meebrengt.11 Door het grote contrast tussen darmwand en darminhoud kan de stralingsdosis lager zijn dan bij een standaard-CT. In 2007 was de gemiddelde dosis bij symptomatische patiënten 9,1 mSv en bij bevolkingsonderzoek 7 mSv.12 Dit is niet de ondergrens, want ook bij 2 mSv is CT-colografie nog goed te beoordelen. Ter vergelijking, een röntgenfoto van de thorax heeft een effectieve stralingsdosis van 0,04 mSv en een buikoverzichtsfoto 0,4 mSv. Een CT-colografie bij 2 mSv zou bij de doelgroep voor bevolkingsonderzoek, 50-75 jarigen, een klein risico op kankerinductie geven, ongeveer 1 op 12.500 deelnemers. Als een CT-colografie onderzoek wordt herhaald, neemt dit risico navenant toe, al is er een geleidelijke afname van het risico met de leeftijd.

Een alternatief zonder stralenbelasting is colografie met MRI. Hier zijn nog wel wat knelpunten: er is tot nu toe beperkt wetenschappelijk onderzoek verricht, de kosten zijn hoger, de techniek is nog niet uitgekristalliseerd en vooralsnog is de toegankelijkheid van MRI beperkt. Op dit moment is er maar één studie naar MRI-colografie bij bevolkingsonderzoek.13 Hierin werden 315 personen geïncludeerd. Bij dit onderzoek, met beperkte darmvoorbereiding, was de sensitiviteit voor poliepen > 10mm 70% en de specificiteit 100%.

Beoordeling van CT-colografie

Voor de beoordeling van CT-colografie gebruikt men een combinatie van tweedimensionale en driedimensionale beelden (figuur 1en 2). Driedimensionale beelden geven een goed anatomisch overzicht en tweedimensionale beelden zijn noodzakelijk voor onderscheid tussen een poliep en darminhoud. De driedimensionale beelden worden opgebouwd uit de tweedimensionale beelden met behulp van beeldverwerkingsoftware. Zij vormen een beeld zoals bij coloscopie, en worden hierom ook wel ‘virtuele coloscopie’ genoemd. Bij beperkte darmvoorbereiding blijft er vrij veel fecaal residu in het colon achter, wat het beoordelen van een virtuele coloscopie bemoeilijkt. Maar omdat de darminhoud aangekleurd is, kan deze elektronisch worden gewist, zodat het sinds kort mogelijk is om ook deze onderzoeken driedimensionaal goed te beoordelen.

Het is belangrijk om te onderzoeken wat de beste beoordelingsstrategie voor CT-colografie is. Tot nu toe beoordeelden radiologen deze onderzoeken. De mogelijke rol van laboranten en ‘computer-assisted-detection’ (CAD) is waarschijnlijk belangrijk voor kosteneffectiviteit, met name bij bevolkingsonderzoek. Getrainde laboranten blijken CT-colografie goed te kunnen beoordelen.14,15 CAD houdt in dat een computeralgoritme mogelijke poliepen of kanker detecteert, waarna een beoordelaar beslist of de afwijking inderdaad relevant is. Een CAD-algoritme kan bijdragen aan een hogere sensitiviteit voor poliepen, vooral met een grootte van 6-9 mm, als het wordt gebruikt na de initiële beoordeling door de radioloog zelf.16 Uit een modelstudie blijkt CAD bij te kunnen dragen aan kosteneffectiviteit van bevolkingsonderzoek met CT-colografie.17

Een colorectaal carcinoom is bij CT-colografie zichtbaar als een stenose, een massa of een grote poliep (zie figuur 1). Een adenoom, de voorloper van colorectaal carcinoom, is zichtbaar als een poliep die bolvormig, gesteeld of vlak kan zijn (zie figuur 2). Bij CT-colografie kan men geen onderscheid maken tussen een adenoom en een andere poliepeuze afwijking; voor dit onderscheid is alleen de grootte van de afwijking behulpzaam. Poliepen ≥ 10 mm zijn bijna altijd adenomen en hebben bij die grootte een kans van 10% of meer om maligne te ontaarden. Poliepen met een grootte van 6-9 mm zijn minder vaak adenomen en hebben een kleinere kans op maligniteit; volgens de literatuur is deze kans zeer wisselend maar vaak kleiner dan 1%.18 Bij symptomatische patiënten is de aanwezigheid van één of meer poliepen van ≥ 6 mm een indicatie voor coloscopie, vanwege de kans op maligniteit. Bij het bevolkingsonderzoek zijn deze waarden anders en is nog niet duidelijk of het effectief en kosteneffectief is om personen met alleen één of meer poliepen van 6-9mm door te verwijzen of bijvoorbeeld een surveillance-CT-colografie te verrichten.5 Bij poliepen kleiner dan 6 mm is de kans op maligniteit zeer klein en bij bevolkingsonderzoek is dat dan ook geen indicatie voor coloscopie.

Een CT-colografie met één of meer relevante afwijkingen zal gevolgd moeten worden door een coloscopie om de bevindingen histopathologisch te bevestigen. Hierdoor vormen de resultaten per individu de belangrijkste uitkomstmaat voor de accuratesse van CT-colografie. Het is bij bevolkingsonderzoek namelijk belangrijker om een onderscheid te maken tussen wel of geen indicatie voor coloscopie dan om aan te tonen of er 1 of 3 relevante afwijkingen zijn.

Resultaten van CT-colografie

Symptomatische patiënten

Het gebruik van CT-colografie bij symptomatische patiënten is uitgebreid onderzocht. Deze onderzoeken zijn samengevat in meta-analyses die laten zien dat CT-colografie in vergelijking met coloscopie een goede sensitiviteit (95,6%) heeft voor de detectie van colorectaalcarcinomen.19 De sensitiviteit en specificiteit per patiënt voor poliepen ≥ 10 mm zijn respectievelijk 85 en 97%.19,20 Voor poliepen van 6-9 mm is dit 70 en 93%. Studies bij patiënten met incomplete coloscopie, dat wil zeggen patiënten bij wie met coloscopie niet de gehele darm in zicht komt, laten zien dat CT-colografie van waarde is bij het beoordelen van het gehele colon.21 Gezien deze goede resultaten kan CT-colografie als alternatief worden gebruikt wanneer coloscopie niet mogelijk is, zoals ook beschreven staat in de CBO-richtlijn Coloncarcinoom (www.oncoline.nl).

Bevolkingsonderzoek

De eerste studies naar het gebruik van CT-colografie bij bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom lieten wisselende resultaten zien. Dit is toe te schrijven aan verschillen in techniek en ervaring. In de afgelopen 2 jaar zijn 3 studies gepubliceerd naar CT-colografie in een bevolkingsonderzoekpopulatie, technisch uitgevoerd volgens huidige maatstaven.5-7 Alle 3 de studies laten goede resultaten zien.

In de eerste studie werden resultaten van CT-colografie in een cohort van 3120 deelnemers aan het bevolkingsonderzoek vergeleken met die van 3163 deelnemers die coloscopie ondergingen.5 Bij deze niet-gerandomiseerde studie uit de Verenigde Staten werden bij beide groepen evenveel carcinomen en voortgeschreden adenomen gevonden, respectievelijk 123 en 121. 7,9% van de deelnemers werd na CT-colografie doorverwezen voor coloscopie. Personen met één of meer poliepen van 6-9 mm diameter kregen naast doorverwijzing voor coloscopie ook de mogelijkheid van een controle-CT-colografie na 3 jaar.

Bij een andere Amerikaanse multicentrische studie ondergingen 2531 deelnemers aan het bevolkingsonderzoek zowel CT-colografie als coloscopie.6 De sensitiviteit van CT-colografie voor colorectaal carcinoom en adenomen ≥ 10 mm was 90%, de specificiteit 86%, de negatief voorspellende waarde 99%, en positief voorspellende waarde 23%. Voor afwijkingen ≥ 6 mm waren de resultaten respectievelijk 78, 88, 98 en 40%. De lage positief voorspellende waarden in deze studie wijzen er op dat ook bij een geringe verdenking al een indicatie voor coloscopie werd gesteld. Uit het oogpunt van kosteneffectiviteit behoeft dit nader onderzoek.

In een Duitse studie werden bij 307 personen coloscopie, CT-colografie, sigmoïdoscopie, een immunochemische test op occult bloed in feces (iFOBT) en de guaiac-test op occult bloed in feces (gFOBT) vergeleken.7 De sensitiviteit van deze onderzoeken voor carcinoom of voortgeschreden adenoom was respectievelijk 100%, 96,7%, 83,3%, 32% en 20%. CT-colografie detecteerde 31 van de 33 grote adenomen (93,9%) en 43 van de 46 voortgeschreden adenomen of carcinomen (93,5%).

Hiermee lijkt de techniek qua accuratesse een potentiële optie voor toepassing in bevolkingsonderzoek. In alle 3 de studies werd CT-colografie uitgevoerd na een uitgebreide darmvoorbereiding.

Een andere mogelijke toepassing van CT-colografie bij bevolkingsonderzoek is als triagetechniek bij bevolkingsonderzoek met FOBT. FOBT met de guaiac-test geeft een relatief groot aantal foutpositieve uitslagen: ongeveer 60% van de mensen met occult bloed in hun feces heeft geen maligniteit of adenoom. Ook iFOBT geeft een groot aantal foutpositieve uitslagen. Als bij mensen met een fout-positieve FOBT-uitslag eerst een ‘triage-CT-colografie’ wordt verricht, zou men bij hen een coloscopie voorkomen. Het aantal fout-positieve bevindingen bij FOBT in de eerste ronde van het Nederlandse FOBT-bevolkingsonderzoek was echter lager dan gemiddeld, ongeveer 30%, zodat de inzet van CT-colografie als triage niet effectief en kosteneffectief bleek.22,23 Als in verdere bevolkingsonderzoekronden het aantal terecht-positieven substantieel lager zou zijn, dan is CT-colografie wellicht wel een efficiënte triagetechniek.

Stand van zaken

Recente resultaten met betrekking tot de accuratesse van CT-colografie bij bevolkingsonderzoek zijn bemoedigend. Het betreft echter nog relatief beperkte data in vergelijking met de andere methoden voor bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom. Daarnaast zijn veel andere facetten van CT-colografie nog niet of nauwelijks onderzocht. Cruciaal bij een bevolkingsonderzoek op uitnodiging is de opkomst, die afhankelijk is van de acceptatie van een test. In dit kader is in 2009 een gerandomiseerde studie begonnen naar de opkomst en opbrengst van coloscopie en CT-colografie bij 50-75 jarigen in de regio’s Amsterdam en Rotterdam (COCOS-studie). In deze studie wordt gebruik gemaakt van beperkte darmvoorbereiding. Verder zal duidelijkheid moeten worden verkregen over het belang van poliepen met een grootte van 6-9 mm bij CT-colografie bij bevolkingsonderzoek. De vraag hierbij is of personen met één of meer van deze poliepen zonder grotere afwijkingen een coloscopie moeten ondergaan, of dat afwachtend beleid met een controle-onderzoek volstaat.

Bij CT-colografie worden behalve het colon ook de structuren buiten het colon afgebeeld.24 Bij symptomatische patiënten is dit een voordeel en bij patiënten met colorectaal carcinoom kan het CT-onderzoek direct voor stadiëring gebruikt worden. Bij gebruik in het bevolkingsonderzoek ligt dit anders. De afwijkingen buiten het colon kunnen relevante bevindingen betreffen, zoals een aneurysma van de abdominale aorta (figuur 3), maar vaker zijn het niet-relevante bevindingen die verdere diagnostiek noodzakelijk maken. Dit laatste zorgt voor additionele kosten en voor onrust en ongemak bij de deelnemer aan het bevolkingsonderzoek. In een van de recente studies naar CT-colografie bleek dat bij 6,1% van de 2195 deelnemers aan het bevolkingsonderzoek nadere diagnostiek nodig was; bij 2,5% werd een onverwachte, relevante bevinding gevonden.25 Het aantal zichtbare afwijkingen buiten het colon wordt wel beperkt doordat een lage stralingdosis wordt gebruikt.

De kosteneffectiviteit van CT-colografie is in enkele besliskundige analysen onderzocht. In een van deze modelstudies bleek dat bij gelijke kosten coloscopie meer levensjaren spaart dan CT-colografie.26 CT-colografie moet elke 5 jaar worden uitgevoerd en alle deelnemers met een poliep ≥ 6 mm moeten doorverwezen worden, wil men een vergelijkbare winst in levensjaren behalen als met coloscopie die elke 10 jaar wordt verricht. De kosten van CT-colografie mogen dan niet meer zijn dan 43% van de kosten van coloscopie. Bij 25% hogere deelname aan bevolkingsonderzoek voor CT-colografie zouden deze kosten niet hoger mogen zijn dan 71% van de coloscopiekosten. In deze modelstudie maakte men overigens geen gebruik van de recente studies naar CT-colografie bij bevolkingsonderzoek. Voor een goede evaluatie van de kosteneffectiviteit is meer informatie noodzakelijk, zoals opkomst, opbrengst, afwijkingen buiten het colon en de inzet van een laborant of CAD. Het effect van CT-colografie op de sterfte aan colorectaal carcinoom zal pas op langere termijn duidelijk kunnen worden.

Als men overweegt CT-colografie voor bevolkingsonderzoek te gebruiken, dan zal de CT-capaciteit voldoende moeten zijn. In 2008 waren in Nederland ongeveer 4.543.000 personen 50-74 jaar oud. Bij een deelname van bijvoorbeeld 50% aan een screeningsprogramma waarbij men eens in de 5 jaar CT-colografie ondergaat, betekent dit ongeveer 454.300 onderzoeken per jaar en bij een 10-jaar interval 227.150. Bij 30% deelname worden dat respectievelijk 272.580 en 136.290 onderzoeken per jaar. Deze aantallen zullen in werkelijkheid lager liggen, omdat het deel van de bevolking met een verhoogd risico op colorectaal carcinoom al deelneemt aan het huidige surveillanceprogramma. In 2008 werden bijna 1 miljoen CT-onderzoeken verricht. Bij verruimen van de openingstijden is hierbij nog uitbreiding te bewerkstelligen, maar afhankelijk van opkomst en interval zal er uitbreiding van CT apparatuur noodzakelijk zijn.

Het percentage deelnemers dat na CT-colografie wordt doorverwezen voor coloscopie wordt bepaald door het gehanteerde afkappunt. Zoals vermeld ligt een afkappunt van 10 mm het meest voor de hand. Dit resulteert in een doorverwijzing van ongeveer 6-8% van de deelnemers. Als men het afkappunt bij 6 mm zou leggen, dan stijgt dit tot ongeveer 25%.

Op grond van de nu beschikbare literatuur kan een schatting worden gemaakt van het aantal 50 tot 75-jarigen dat met CT-colografie gescreend moet worden om 1 carcinoom of poliep ≥ 10 mm te detecteren. Dit is bij benadering respectievelijk 1:250 en 1:17. 5-7

Conclusie

CT-colografie is een goed alternatief voor coloscopie bij symptomatische patiënten. Afgaand op de resultaten voor colorectaalcarcinoom en poliepen ≥ 10 mm is de accuratesse van CT-colografie bij bevolkingsonderzoek ook goed. Dan dient men de techniek wel naar de huidige maatstaven toe te passen. Andere belangrijke facetten verdienen nader onderzoek.

Leerpunten

• CT-colografie lijkt een accurate techniek om bij bevolkingsonderzoek colorectaal carcinoom of voorlopers daarvan op te sporen.

• CT-colografie is een veilige techniek met een geringe stralenbelasting.

• Participatiegraad, kosteneffectiviteit en andere facetten van bevolkingsonderzoek met CT-colografie moeten nog worden onderzocht.