Beperkte plaats van naltrexon bij de behandeling van opiaatverslaving

Verslaving aan opiaten als heroïne is een chronische aandoening met een recidiverend karakter en een grote kans op comorbiditeit en sterfte. Door het verband met criminaliteit en de openbare teloorgang (in de vorm van bijvoorbeeld vervuiling, decorumverlies en ordeverstoring) zijn de gebruikers van heroïne gestigmatiseerd en is er een permanent maatschappelijk politiek debat over de beste benadering van het probleem. Voortdurend wordt gezocht naar nieuwe medicamenten en behandelingsvormen. De nieuwe behandelingen worden veelal gepresenteerd als ‘wonderbehandeling’. Gedegen wetenschappelijk onderzoek ontbreekt doorgaans.1

De laatste tijd is er veel aandacht voor de ultrasnelle detoxificatie met opiaatantagonisten als naltrexon en naloxon onder algehele anesthesie. De behandeling wordt op commerciële basis uitgevoerd en is niet zonder gevaren. De effectiviteit ervan is omstreden. Het centrale doel van deze detoxificatie is de cliënt in te stellen op onderhoudsbehandeling met de opiaatantagonist naltrexon. Zolang de betrokken patiënt daadwerkelijk naltrexon gebruikt, werken opiaten namelijk niet; naltrexon verdrijft als langwerkende opiaatantagonist stoffen als heroïne en methadon van de opiaatreceptoren in het brein. Zo wordt betrokkene beschermd tegen hernieuwd heroïnegebruik. Naltrexon is reeds lange tijd beschikbaar. Ondanks de hooggespannen verwachtingen is de onderhoudsbehandeling met het middel nooit echt aangeslagen.

In dit artikel bespreek ik de huidige kennis over naltrexon als hulpmiddel bij de behandeling/detoxificatie van opiaatverslaafden.

de huidige nederlandse heroïneverslaafden

Heroïneverslaving heeft zich in Nederland epidemisch verspreid in de periode 1975-1985 met als epicentrum Amsterdam. Sinds circa 10 jaar is heroïne uit de mode bij jongeren die met illegale drugs experimenteren. Dit is waarschijnlijk het gevolg van het afstotende imago van de chronische heroïneverslaafde als patiënt, die voortdurend zorg in de vorm van methadonbehandeling nodig heeft en op straat zichtbaar teloorgaat. Een belangrijk deel van de heroïneverslaafden is inmiddels afgekickt met of zonder hulpverlening. Door deze twee tendensen was de populatie problematische heroïneverslaafden in Amsterdam in 2000 naar schatting 4045 verschillende personen, gemiddeld per kwartaal,2 met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar. Deze patiënten hebben een verslavingsgeschiedenis doorgemaakt van meer dan 20 jaar in de autochtone Nederlandse doelgroep, dan wel 25 jaar bij de uit Suriname afkomstige verslaafden van het eerste uur (tabel). Het gaat om een grote restgroep van personen die op basis van psychiatrische comorbiditeit dan wel extreme maatschappelijk handicap niet zonder heroïne en overige drugs kunnen functioneren.

De heroïneverslaafden buiten Amsterdam zijn gemiddeld 5 jaar jonger. In Nederland gaat het in totaal om circa 25.000 heroïneverslaafden. Geschat wordt dat 70 contact heeft met de hulpverlening. Jaarlijks maken circa 13.500 patiënten gebruik van de methadonbehandeling.3 Van deze patiënten ondervindt circa tweederde min of meer ernstige problemen door voortgaand gebruik van illegale middelen.

behandelstrategieën

Bij drugsverslaving zijn 3 behandeldoelen mogelijk:

- abstinentie van alle drugs;

- methadonbehandeling met daarbij twee varianten: (a) een gestructureerd programma met hoge doseringen methadon gericht op het uitdoven van zogenaamde ‘craving’, dat is de onbedwingbare zucht naar heroïne; in dergelijke programma's streeft men naar abstinentie van heroïne; (b) een laagdrempelig minder gestructureerd programma waarbij men uitgaat van doorgaand, maar veilig gebruik van illegale drugs en dat gericht is op contact vanuit hulpverlenende instanties met zoveel mogelijk actieve gebruikers; van het contact wordt gebruikgemaakt voor onder andere spuitruil, maatschappelijke dienstverlening en counseling;

- palliatie: de heroïneverslaving is irreversibel, ondanks adequate - dus hoge - doseringen methadon gaat het gebruik van heroïne door, met aanzienlijk lijden bij de gebruiker; de verslaving aan illegale heroïne wordt overgenomen door middel van roesopiaten als palfium, morfine, methadon i.v. en in uiterste instantie medische heroïne.

naltrexon

Het gebruik van naltrexon, zoals gezegd een langwerkende opiaatantagonist dat stoffen als heroïne en methadon verdrijft van de opiaatreceptoren in het brein, past uitsluitend in de op opiaatabstinentie gerichte behandelingen. De gedachtegang is: ‘zolang men naltrexon gebruikt, is men opiaatvrij’.

Farmacologie

Naltrexon is als analogon van naloxon - eveneens een opiaatantagonist -, voor het eerst gesynthetiseerd in 1963. Naloxon werkt kort - 1 à 2 uur - en dient parenteraal toegediend te worden. Het wordt gebruikt bij heroïneoverdosering. Indien er circulatie bestaat, kan met naloxon i.v. tot in een laat stadium van heroïneoverdosering de ademdepressie worden opgeheven. Naltrexon wordt oraal toegediend. Een piekconcentratie in plasma wordt bereikt na 1 à 2 uur. De halfwaardetijd is 4 uur. Naltrexon wordt gemetaboliseerd tot 6-naltrexol, eveneens werkzaam als antagonist. In 1973 bleek dat 50 mg naltrexon gedurende 24 uur de subjectieve roeseffecten van morfine blokkeerde.4 Met behulp van naltrexon 150 mg is het mogelijk de effecten van heroïne gedurende 72 uur grotendeels te blokkeren.5 Bij een dosering van 100 mg wordt de werking van 25 mg intraveneus toegediende heroïne gedurende 48 uur geblokkeerd. Men vond tevens dat opiaatverslaafde patiënten minstens 7 dagen opiaatvrij dienden te zijn alvorens men kon beginnen met naltrexon omdat bij eerdere toedieningen langdurige ernstige onthoudingsverschijnselen optraden. Bij de introductie van naltrexon bij patiënten wordt dan ook een provocatietest met 0,2-0,8 mg naloxon i.v. aangeraden. De gebruikelijke dagdosering van naltrexon is 50 mg 1 dd.

Bijwerkingen

Naltrexongebruik kan hepatotoxisch zijn:6 bij doseringen van 300 mg per dag bij gezonde vrijwilligers - 6 maal de gebruikelijke dagdosering - werden voorbijgaande transaminasestijgingen in het bloed gevonden. Acute hepatitis en leverinsufficiëntie zijn dan ook contra-indicaties voor naltrexonbehandeling.

Door naltrexon worden niet alleen exogene, maar ook endogene opioïden geblokkeerd. Dit kan leiden tot voorbijgaande affectieve veranderingen in de zin van dysforie,7 en tot veranderde spiegels van hypofysehormonen gedurende de toediening van naltrexon.

Na langdurige toediening van naltrexon wordt de dichtheid van de opiaatreceptoren in het brein groter. Na staken van de naltrexon bestaat er zodoende een toegenomen reactiviteit op agonisten, naast een verlies aan tolerantie door een periode van abstinentie.8 Patiënten dienen na staken van naltrexon expliciet gewaarschuwd te worden voor een toegenomen gevaar van dood door overdosis met betrekkelijke lage doseringen opiaten.

praktijkervaringen met naltrexon tot nu toe

Naltrexon kan gebruikt worden bij verslaafden voor het versnellen van de detoxificatie door opiaten en als terugvalpreventie na detoxificatie. De eerste toepassing werd onderzocht door Australische onderzoekers,9 de tweede in het kader van het Cochrane-samenwerkingsproject door Italiaanse onderzoekers.10

Detoxificatie zonder anesthesie

De aanleiding om met naltrexon en diverse adjuvantia tot een versnelde detoxificatie te komen is het gegeven dat het detoxificeren van heroïneverslaafden met afnemende methadondoseringen lang duurt en zeker in de ambulante setting vaak mislukt. Daarvoor wordt als verklaring gegeven dat bij de ontgifting van heroïne met methadon echte onthoudingsverschijnselen laat in het proces beginnen als de restdosering van methadon laag is. Dit gebeurt dan bijvoorbeeld na 14 dagen. Velen verbreken hierdoor de detoxificatiebehandeling en vallen terug in het verslavingsgedrag. De kans hierop neemt nog toe als de methadonafbouw ambulant plaatsvindt en langer dan 21 dagen duurt.

De versnelde detoxificatie met naltrexon werd ontwikkeld om bij een groter aantal patiënten de eindstreep van de detoxificatie te behalen. Meestal wordt gebruikgemaakt van het gegeven dat de ?₂-adrenerge agonist clonidine acute opiaatonthoudingsklachten kan blokkeren.11 Clonidine is vooral werkzaam tegen misselijkheid, agitatie, krampen en zweten, maar minder tot niet tegen slapeloosheid, craving en spierpijnen. Een potentieel gevaarlijke bijwerking is hypotensie. Door de combinatie van naltrexon en clonidine wordt het detoxificatieproces beperkt tot enkele dagen met een piek van de onthoudingsklachten in de eerste 36 uur.

Door de Australische groep werden in de literatuur 14 onderzoeken gevonden waarin de combinatie naltrexon en clonidine gebruikt werd;9 van deze worden er 8 in het artikel van de Australische groep nader beschreven. De onderzoeken betreffen in meerderheid beschrijvingen van relatief kleine aantallen patiënten. In 5 publicaties worden verschillende onderzoeksgroepen vergeleken, bijvoorbeeld naloxon dan wel naltrexon met clonidine dan wel placebo.12 Er is ook verschil in de wijze waarop onthoudingsverschijnselen worden gekwantificeerd. De einduitkomst is steeds de proportie van patiënten die de detoxificatie afmaakt. Het belangrijkste behandelgegeven, namelijk de follow-up na ontgifting, ontbreekt, met één uitzondering.13 Over het behouden van een opiaatvrije staat na detoxificatie zijn in de overige onderzoeken geen gegevens bekend. Enkele auteurs melden op de eerste dag van naltrexonmedicatie een delirante episode. Tevens wordt gewezen op de hoge kans op braken en diarree. Indien de patiënt hogere doseringen methadon gebruikt heeft kort voor de detoxificatie worden ernstiger en langduriger onthoudingsklachten gezien dan bij lage dosering methadon dan wel uitsluitend heroïnegebruik.

De gang van zaken bij de meeste onderzoeken was: (a) opname van voor de detoxificatie gemotiveerde opiaatverslaafde patiënten; (b) op de eerste dag toediening van clonidine in een dosering van 3 maal 0,2 tot 0,3 mg; (c) naltrexon insluipen op de eerste of de tweede opiaatvrije dag met om de 4 uur een dosering van 1 mg die per dosering met 1 à 2 mg opgehoogd wordt tot in totaal 12 mg op de eerste toedieningsdag wordt gegeven; (d) opbouw van de naltrexonbehandeling in 3 dagen tot 50 mg per dag, welke hoeveelheid te beschouwen is als effectieve blokkeringdosis; de clonidine wordt de eerste dag maximaal gedoseerd en daarna snel afgebouwd.

De meeste patiënten (75-100) maakten de detoxificatie daadwerkelijk af. Als bijwerkingen van clonidine werden genoemd: droge mond, duizeligheid en sufheid. Hypotensie kwam weinig voor en werd gecoupeerd door vermindering van de dosering. Ten aanzien van follow-up wordt in één onderzoek over 30 gedetoxificeerde patiënten gemeld dat na 3 maanden 6 personen (20) nog steeds naltrexon gebruikten,13 de overigen niet. Eén persoon was overleden als gevolg van een overdosering opiaten.

Detoxificatie onder sedatie dan wel algehele anesthesie

Bij deze behandeling gaat men uit van de veronderstelling dat een opiaatverslaafde patiënt onder anesthesie/ sedatie niets merkt van de ernstige onthoudingsverschijnselen die teweeggebracht worden door hoge doseringen opiaatantagonisten. Het is de bedoeling dat na de ultrasnelle detoxificatie betrokkene ingesteld wordt op onderhoudsbehandeling met naltrexon, waarbij de familie/partner assisteert en toeziet op daadwerkelijke inname van het middel. De procedure wordt particulier in het buitenland aangeboden tegen aanzienlijke tarieven van ƒ 10.000,- of meer voor een opname van een dag. Er is over deze zaak een controverse ontstaan waarbij werd gewezen op het risico van anesthesie en op het gegeven dat de grote meerderheid van de patiënten ook met naltrexon en clonidine snel is te detoxificeren - dat wil zeggen in enkele dagen zonder anesthesie - en vrijwel zonder uitval uit de behandeling.1 14 Desalniettemin spreekt de anesthesieprocedure aan in de publieke opinie. Voorstelbaar is dat het placebo-effect aanzienlijk is door de van de gebruikelijke verslavingszorg afwijkende setting van een operatiekamer dan wel een intensive-care-unit. Er zijn mij 15 onderzoeken bekend, waarvan slechts 3 met gecontroleerde opzet. In die 3 werden vergeleken: placebo met naloxontoediening, beide onder anesthesie, de anesthesieprocedure inclusief naloxon met methadonafbouw zonder anesthesie, en de effecten van twee niveaus van sedatie tijdens de naloxonbehandeling.

In 1988 werd de procedure beschreven waarbij enkele heroïneverslaafde patiënten gedetoxificeerd werden, onder methohexitalanesthesie, met een bolus van 10 mg naloxon, gevolgd door het intraveneus infunderen van 0,8 mg naloxon per uur gedurende 24 uur.15 Ook anderen beschrijven een dergelijke procedure.16 Bijwerkingen en complicaties werden niet gemeld. Sindsdien is met wisselende medicatieschema's, bijvoorbeeld met midazolam, onderzocht of de procedure ook mogelijk is bij matige tot lichte sedatie zonder intubatie en volledige anesthesie. Gelet op het frequent vóórkomen van braken als gevolg van opiaatonthouding is het risico op aspiratie bij deze procedure echter niet denkbeeldig.

In Spanje werden in 1999 de lotgevallen beschreven van 300 in 2 groepen gerandomiseerde heroïneverslaafden die licht dan wel diep gesedeerd werden met midazolam en propofol.17 Zij ondergingen de toediening van naloxon op de intensive-care-unit. Bij 6 patiënten uit beide groepen was intubatie noodzakelijk. Er deed zich één geval voor van ernstige aspiratiepneumonie. Dit is een van de weinige onderzoeken met een poging tot follow-up. Het was de bedoeling dat de gedetoxificeerde patiënten tot één jaar na de detoxificatie naltrexon 50 mg per dag innamen. In de eerste maand vonden huisbezoeken plaats. Van de 300 patiënten waren 279 na een maand follow-up heroïnevrij volgens zelfrapportage, hetgeen werd bevestigd door urinecontrole. Over het daadwerkelijke gebruik van naltrexon na de detoxificatie en de lotgevallen van de behandelde patiënten na 1 maand worden in het betreffende artikel geen mededelingen gedaan.

Onderhoudsbehandeling met naltrexon

Voor een meta-analyse werden 11 onderzoeken geïncludeerd over het effect van naltrexononderhoudsbehandeling ter voorkoming van terugval in heroïnegebruik na detoxificatie.10 De ontgifting vond plaats zonder medicamenteuze ondersteuning in detentie dan wel intramuraal, ook met methadonafbouw dan wel met naltrexon in combinatie met clonidine. De conclusie was dat de beschikbare resultaten onvoldoende informatie geven voor een definitief oordeel over de waarde van naltrexon bij de behandeling van heroïneverslaafden. Gewezen werd op de zeer grote uitval uit de behandeling van heroïneverslaafden in het algemeen en bij naltrexononderhoudsbehandeling in het bijzonder (meer dan 80). Bij specifieke groepen slaat de naltrexononderhoudsbehandeling wel aan; het gaat dan bijvoorbeeld om aan opiaten verslaafde artsen en verpleegkundigen. In één van de onderzoeken werden 60 opiaatverslaafde personen die werkzaam waren in de gezondheidszorg gedurende een periode van 8 maanden behandeld.18 Het ging om een intensieve behandeling waarbij tevens de familie betrokken werd, bijvoorbeeld voor het toezicht op de inname van de naltrexon. Van de behandelde personen verbeterde de toestand van 47 aanzienlijk: de meeste artsen konden blijven functioneren in hun beroep. Elders in de USA werden 81 patiënten behandeld met naltrexon.19 Binnen een periode van 12 maanden ontstond een overdosiseffect bij 13 van hen, bij 4 met dodelijke afloop. Het is niet duidelijk in hoeverre dit toe te schrijven is aan de toegenomen gevoeligheid van opiaten op receptorniveau na behandeling met naltrexon.8

conclusie

Opiaatverslaving is bij uitstek een chronische aandoening die gepaard gaat met veel lijden bij patiënt en diens omgeving. Ondanks het gegeven dat naltrexon reeds lang beschikbaar is, is er weinig bekend over de effectiviteit ervan bij de behandeling van opiaatverslaving. Met name valt op dat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken ontbreken, evenals follow-up na geslaagde detoxificatie. Er is geen informatie over de wijze waarop uitval uit de onderhoudsbehandeling beperkt kan worden.

Hopelijk kan het onlangs in Nederland gestarte op terugvalpreventie gerichte onderzoek20 lacunes in de kennis opvullen. In het betreffende multicentrische onderzoek wordt bij 2 groepen van 160 aan heroïne verslaafde patiënten het effect bestudeerd van een snelle detoxificatie met en zonder algehele anesthesie, in combinatie met een intensieve begeleiding en follow-up. Het is de bedoeling dat de patiënten gedurende één jaar na de detoxificatie naltrexon innemen. Een belangrijke onderzoeksvraag zal tevens zijn - naast de al dan niet toegevoegde waarde van anesthesie en de mate waarin patiënten gemotiveerd kunnen worden tot naltrexononderhoudsbehandeling - het vóórkomen van sterfte door overdosis bij die patiënten die ophouden met naltrexon en weer terugvallen in verslavend heroïnegebruik.

Ook al is op voorhand duidelijk dat hoewel de op abstinentie gerichte behandeling voor de huidige zeer chronische opiaatverslaafden niet meer aan de orde is, toch onderzoek naar verbeterde afkickbehandelingen noodzakelijk is. Verslavend heroïnegebruik kan in ons land immers weer in zwang komen en dan is het goed om over daadwerkelijk werkzame abstinentiebehandelingen te kunnen beschikken.