Bepaling van procalcitonine om ineffectief antibioticagebruik bij acute luchtweginfecties te verminderen

Opinie
Roger A.M.J. Damoiseaux
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B131
Abstract
Download PDF

artikel

Een recent onderzoek in de 1e lijn in Zwitserland geeft aan dat een verhoogde concentratie procalcitonine, een prohormoon van calcitonine, de huisarts een goed houvast biedt voor het al dan niet voorschrijven van antibiotica bij acute luchtweginfecties.1 Procalcitonine is een marker voor bacteriële infecties.

De zoektocht naar criteria op grond waarvan men het antibioticagebruik kan baseren is lang. Klinische symptomen en patiëntkenmerken om subgroepen te definiëren zijn bij otitis media acuta van enig nut gebleken.2 Maar voor sinusitis en acute bronchitis heeft het ons niet veel verder gebracht.3,4 Voor deze aandoeningen is gekeken of de concentratie C-reactieve proteïne (CRP) verder kon helpen. Deze test was echter van weinig waarde.5 De vraag is nu of meting van de procalcitonineconcentratie in die behoefte kan voorzien.

Resultaten onderzoek met procalcitonine als leidraad voor antibiotica

In het bovengenoemde onderzoek includeerden 53 Zwitserse huisartsen 458 patiënten met een acute luchtweginfectie voor wie de huisarts een antibioticum geïndiceerd achtte.1 Ten behoeve van de behandeling werden deze patiënten gerandomiseerd over 2 groepen: een groep patiënten bij wie de procalcitonine-uitslag gebruikt werd om antibiotica wel of niet voor te schrijven en een groep met de gebruikelijke zorg. Voor de patiënten in de procalcitoninegroep werden antibiotica sterk ontraden bij een procalcitoninewaarde ≤ 0,1 μg/l, ontraden bij een waarde van 0,1-0,25 μg/l en aanbevolen bij een waarde > 0,25 μg/l. De primaire uitkomst van het onderzoek was het aantal dagen met beperkingen. Dit aantal was in beide groepen 8,7 dag. In de procalcitoninegroep werd bij 25% van de patiënten een antibioticum voorgeschreven en bij 97% gebeurde dat in de groep met de gebruikelijke zorg, een verschil van 72% (95%-BI: 66-78). Er was geen verschil tussen beide groepen in werkverzuim, snelheid van afname van de klachten of de aanwezigheid van persisterende of recidiverende klachten na 28 dagen.

Voor pneumonie en acute exacerbaties bij COPD was de reductie van antibioticarecepten door toepassing van de procalcitoninebepaling 40% en voor acute bovensteluchtweginfecties en acute bronchitis zelfs 80%. Dit verschil binnen de procalcitoninegroep kan duiden op het feit dat de deelnemende artsen bij de aandoeningen waarvan het nut van antibiotica twijfelachtig is, zoals de acute bovensteluchtweginfecties, sneller geneigd zijn om antibiotica achterwege te laten dan bij aandoeningen waarvan we wel aannemen dat antibiotica effectief zijn, zoals een pneumonie. Het kan echter ook een bewijs zijn voor het onderscheidend vermogen van de procalcitoninetest.

Testeigenschappen van procalcitonine bij bacteriële infecties

Procalcitonine is een prohormoon van calcitonine dat van belang is in de calciumhuishouding. De fysiologie van procalcitonine is in 2002 uitvoerig in dit tijdschrift behandeld door Van Leeuwen en Voorbij, die ook beschreven hoe dit prohormoon zich gedraagt bij sepsis.6 Procalcitonine gedraagt zich bij systemische ontstekingen als een acutefase-eiwit. De kinetiek is echter sneller dan van het tegenwoordig veelgebruikte CRP.6 Procalcitoninewaarden zijn hoger bij bacteriële dan bij virale infecties en hoger dan bij niet-infectieuze inflammatie.

Later is duidelijker geworden wat de diagnostische waarde van dit prohormoon is bij bacteriële infecties. Een recente review van intensivecarepatiënten stemde niet optimistisch:7 18 onderzoeken lieten een gemiddelde waarde van de sensitiviteit en specificiteit van 71% (95%-BI: 67-76) zien. De oppervlakte onder de curve (‘area under the curve’; AUC) van de ‘receiver operating characteristic’(ROC)-curve was 0,78 (95%-BI: 0,73-0,83). Bij ambulante patiënten op de Eerste Hulp zijn de testeigenschappen eveneens matig: een review van 17 onderzoeken liet een AUC zien van 0,84 (95%-BI: 0,75-0,9).8

Bij buiten het ziekenhuis opgelopen (‘community-acquired’) pneumonie had bepaling van de procalcitonine-uitslag alleen een toegevoegde waarde bij de al bekende klinische scoringssystemen als het ging om hoogrisicopatiënten. Een lage procalcitonine-uitslag zou een hoogrisicopatiënt dan veilig tot een laagrisicopatiënt kunnen maken.9

Er bestaat forse heterogeniteit tussen de verschillende onderzoeken en daardoor blijft er nog veel onzekerheid over de diagnostische waarde van de procalcitoninebepaling om te differentiëren tussen bacteriële en virale oorzaken.

Uitleg

ROC-curve = ‘receiver operating characteristic’-curve.13

Figuur 1

Betekenis voor verder onderzoek

Omdat de meeste luchtweginfecties in de 1e lijn genezen zonder antibiotica, is het discutabel wat nu de waarde is van het bovenbeschreven Zwitserse onderzoek naar de procalcitoninebepaling.6 Het is dan ook niet uitgesloten dat met name voor de bovensteluchtweginfecties en acute bronchitis het resultaat niet anders was geweest als alle patiënten in de procalcitoninearm geen antibiotica gekregen hadden. De testeigenschappen van de procalcitoninebepaling voor het onderscheid tussen een bacteriële en een virale oorzaak zijn ook niet overtuigend.

Echter, ook bij ernstiger infecties hebben de onderzoekers aangetoond het antibioticagebruik te kunnen reduceren door een procalcitoninebepaling te doen, zonder dat de patiëntuitkomsten slechter waren.1,10,11 Dit versterkt het idee dat wij met de procalcitoninebepaling misschien wel verder komen om patiënten met luchtweginfecties te identificeren die wél baat hebben bij antibiotica. Echter, het ultieme bewijs voor acute luchtweginfecties in de 1e lijn zal toch van een gerandomiseerd onderzoek moeten komen met randomisatie na de procalcitoninebepaling. Dat betekent dat men een groep patiënten moet selecteren met een hoge procalcitoninewaarde en die groep vervolgens moet randomiseren voor behandeling met antibiotica of met placebo. Wij zullen ons dan moeten beperken tot die luchtweginfecties waarbij tot nu toe geen of weinig effect is aangetoond van antibiotica, zoals de bovensteluchtweginfecties en acute bronchitis. Het is namelijk onethisch om een dergelijk onderzoek te verrichten bij patiënten met een pneumonie, omdat voor deze categorie patiënten aangetoond is dat bij een hoge procalcitonine-uitslag de mortaliteit is verhoogd.9 De onderzoeken met bovensteluchtweginfecties en acute bronchitis zijn niet moeilijk en ze zijn relatief gemakkelijk in de 1e lijn uit te voeren. Gezien het belang van een efficiënt antibioticagebruik in de 1e lijn zou subsidiëring van dergelijk onderzoek prioriteit verdienen.

Om tot een effectiever antibioticagebruik bij acute luchtweginfecties te komen zal men procalcitonine dan misschien niet als een enkelvoudige test kunnen gebruiken, maar mogelijk wel samen met klinische kenmerken in een prognostisch model. Dit kennen wij ook van de diagnostiek van trombo-embolische processen in de vorm van de D-dimeerbepaling.12

Literatuur
  1. Briel M, Schuetz P, Meuller B, Young J, Schild U, Nusbaumer C, et al. Procalcitonin-guided antibiotic use vs a standard approach for acute respiratory tract infections in primary care. Arch Intern Med. 2008;168:2000-7.

  2. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, Burke P, McCormick DP, Damoiseaux RA, et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet. 2006; 368:1429-35.

  3. Young J, de Sutter A, Merenstein D, van Essen GA, Kaiser L, Varonen H, et al. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2008;371:908-14.

  4. Hopstaken RM, Stobberingh EE, Knottnerus JA, Muris JW, Nelemans P, Rinkens PE, et al. Clinical items not helpful in differentiating viral from bacterial lower respiratory tract infections in general practice. J Clin Epidemiol. 2005;58:175-83.

  5. Van der Meer V, Knuistingh Neven A, van den Broek PJ, Assendelft WJ. Diagnostic value of C-reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ. 2005;331:26.

  6. Van Leeuwen HJ, Voorbij HAM. Procalcitonineconcentraties als diagnosticum bij acute ontstekingsreacties. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:55-9.

  7. Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007;7:210-7.

  8. Jones AE, Fiechtl JF, Brown MD, Ballew JJ, Kline JA. Procalcitonin test in the diagnosis of bacteremia: a meta-analysis. Ann Emerg Med. 2007;50:34-41.

  9. Huang DT, Weissfeld LA, Kellum JA, Yealy DM, Kong L, Martino M, et al. Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med. 2008;52:48-58.

  10. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay M, Huber PR, Tamm M, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7.

  11. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Müller C, et al. Antibiotic treatment of exacerbation of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 2007;131:9-19.

  12. Gans, ROB. Diagnostiek van longembolie op grond van klinische waarschijnlijkheid, D-dimeertest en spiraal-CT. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:825-8.

  13. Moons KGM, van der Graaf Y. Evaluatie van de toegevoegde waarde van diagnostische tests. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1256-61.

Auteursinformatie

Huisartsenpraktijk De Hof van Blom, Hattem.

Contact Dr. R.A.M.J. Damoiseaux, huisarts (rdamoisaux@hotmail.com)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 17 december 2008

Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Astma en COPD

Ook interessant

Reacties

Jochen W.L.
Cals

Met veel plezier heb ik het stuk van Roger Damoiseaux gelezen over procalcitonine. Geheel terecht concludeert hij in zijn heldere overzicht op basis van de studie van Briel et al. dat de waarde van de procalcitoninebepaling bij luchtweginfecties in de eerste lijn beperkt is. De suggestie dat we vooral de subgroep van patiënten moeten identificeren die wél baat hebben bij antibiotica is me uit het hart gegrepen. Of procalcitonine hierbij een rol kan spelen, is discutabel. Ten eerste is de test niet beschikbaar als sneltest in de huisartspraktijk en zal de procalcitoninesneltest die in ontwikkeling is niet geschikt zijn voor luchtweginfecties door de beperkte gevoeligheid in het laagste testgebied. Ten tweede is het een relatief kostbare bepaling (enkele tientallen euro’s) en dat zou gezien de hoge incidentie van luchtweginfecties een onnodig hoge kostenpost kunnen opleveren.

Ik durf te stellen dat de kern van het onnodig voorschrijven van antibiotica voor luchtweginfecties over het algemeen weinig te maken heeft met de diagnostische onzekerheid van de huisarts, noch met het probleem om bacterieel van viraal te differentiëren. Veelal zijn het andere factoren waarom de huisarts naar het receptenblok grijpt en de richtlijnen matig volgt. De verwachtingen van de patiënt en de huisarts en tijdsdruk bij een volle wachtkamer zijn een aantal van deze factoren. Willen we als huisarts voorkomen dat diezelfde patiënten de volgende winter weer op de stoep staan, dan strekt het wellicht tot aanbeveling om het onderzoek juist te richten op de opvattingen van patiënten en de communicatieve vaardigheden van huisartsen bij deze consulten.

Op dit moment vindt in Europa het grootste lageluchtweginfectieonderzoek ooit plaats, waarbij ook biomarkers (procalcitonine en CRP) mee worden genomen in een diagnostische/prognostische studie en een gerandomiseerd antibioticaonderzoek, waarvoor 3000 patiënten zullen worden ingesloten, waaronder 1500 ouderen boven de 65 jaar. Deze GRACE-studie (www.grace-lrti.org) zal ongetwijfeld veel vragen over de subgroepen voor ons gaan beantwoorden. Tot die tijd doen we er goed aan om onze patiënten vooral goed voor te lichten, waardoor we het receptenblok nu, en daardoor ook in de toekomst, voornamelijk links kunnen laten liggen. (Voor het volledige commentaar inclusief referenties, zie www.hag.unimaas.nl/mw/cals/Papers%20and%20presentations/NTVG%20damoisea….)

Universiteit Maastricht, Maastricht, en Huisartsenpost Ulestraten, Ulestraten

Drs. Jochen W.L. Cals, onderzoeker en arts in opleiding tot huisarts

W.G.
Boersma

Met veel aandacht hebben we dit commentaar gelezen. De vraag is: 'Is de bepaling van PCT in de eerste lijn geïndiceerd'?. Men kan zich afvragen of de uitslag van de PCT bij acute luchtweginfecties in de eerste lijn het handelen van huisarts zal beïnvloeden. De test hoort niet tot de dagelijkse laboratoriumbepalingen en bovendien is het de vraag of de uitslag van de test snel genoeg de aanvrager bereikt. Of de interpretatie van de uitslag consequenties heeft voor de het voorschrijven of het al dan niet staken van de antibiotische behandeling is onduidelijk. De ervaring met de bepaling van D-dimeren bij de verdenking veneuze trombo-embolie is niet hoopgevend.
Eerder onderzoek van de Baselse studiegroep heeft aangetoond dat de PCT bepaling bij mindere ernstige luchtweginfecties niet bijdragend was [1]. Bij patiënten met een exacerbatie van COPD, acute bronchitis, exacerbatie van astma en restgroep wat de PCT test (afkappunten voor antibiotische behandeling > 0,25µg en < 0.5 µg aanbevolen; ≥ 0.5 µg sterk aanbevolen) werden afwijkende PCT waarden gevonden bij respectievelijk 38%, 14%, 0% en 13%. Hieruit mag geconcludeerd worden dat PCT meting(en) bij minder ernstige lager luchtweginfecties weinig zinvol is.
Gezien het defensieve voorschrijfgedrag van Nederlandse huisartsen bij lager luchtweginfecties is het maar de vraag of we in de praktijk op een test als de PCT bepaling in de eerste lijn zitten te wachten.
Wel lijkt de PCT bepaling bruikbaar bij patiënten met een 'community-acquired pneumonia' (CAP). De PCT waarden zijn bij CAP significant hoger dan de hiervoor genoemde lagere luchtweginfecties. Daarnaast bestaat er een relatie tussen de ernst van CAP, gemeten middels de PSI score, en de hoogte van de PCT [2]. Middels eigen onderzoek hebben we aangetoond dat bij pneumokokkenpneumonieën de hoogste PCT waarden worden gevonden. De waarden bij atypische verwekkers, legionella uitgezonderd, liggen beduidend lager.
De grote winst van PCT bepalingen ligt in het sequentiële meten van deze biomarker, waarmee  de duur van de antibiotische behandeling  beperkt kan worden.  In een onderzoek bij gehospitaliseerde patiënten met CAP werd de antibiotische behandeling gestopt als de PCT waarde onder de kritische grens van 0,25 µg daalde [3].
Daarmee werd de duur van antibiotische therapie met 55% gereduceerd, van mediaan 12 naar 5 dagen. Deze bevinding heeft directe consequenties voor de patiënt (eerder ontslag, reductie bijwerken) maar ook voor het ziekenhuis zoals kortere opnametijd en lager antibioticaverbruik.
Samenvattend kan gesteld worden dat bepaling van PCT wel geïndiceerd is bij ernstige luchtweginfecties zoals CAP, maar dat de plaats bij milde luchtweginfecties, zeker in de eerste lijn, uiterst discutabel is.

Literatuur
[1] Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, Müller B. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004 ;363 :600-7.
[2] Christ-Crain M, Müller B.  Biomarkers in respiratory tract infections: diagnostic guides to antibiotic prescription, prognostic markers and mediators. Eur Respir J. 2007 ;30:556-73.
[3] Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Müller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Müller B. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 ;174:84-93.

Medisch Centrum Alkmaar, afd. Longziekten, Alkmaar

W.G. Boersma, longarts
D. Snijders