Benzodiazepinen als farmacotherapeutische mogelijkheid bij de behandeling van paniekstoornis

Klinische praktijk
A.J.L.M. van Balkom
R. van Dyck
D. Oosterbaan
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:410-3
Download PDF

Inleiding

Paniekstoornis is een aandoening die gekenmerkt wordt door het onverwacht optreden van aanvallen van intense angst. Deze paniekaanvallen gaan gepaard met vegetatieve verschijnselen. Patiënten zijn tijdens een aanval bevreesd om te sterven, gek te worden of om de controle over zichzelf te verliezen.1 Dikwijls is het optreden van paniekaanvallen gecombineerd met agorafobisch vermijdingsgedrag.

Over de pathogenese van het ziektebeeld bestaat geen communis opinio.2 Naast een biologisch verklaringsmodel, waarvan eerder in dit tijdschrift een overzicht gegeven werd,3 bestaat een psychofysiologisch model.4 In dit verklaringsmodel wordt gesteld dat paniekpatiënten verschijnselen van ‘arousal’ interpreteren als levensbedreigende symptomen en daardoor angstig worden. Deze angst lokt weer nieuwe lichamelijke verschijnselen uit. De patiënt kan in een vicieuze cirkel terechtkomen, waardoor de angst oploopt en uiteindelijk een paniekaanval ontstaat.

Elk van beide modellen vormt het uitgangspunt van een behandelstrategie voor paniekstoornis: een cognitief-gedragstherapeutische en een medicamenteuze benadering. Recentelijk is binnen de cognitieve gedragstherapie een aantal interventies ontwikkeld, die direct gericht zijn op het voorkomen van paniekaanvallen. De belangrijkste zijn: cognitieve herstructurering, ‘exposure’ en ademhalingsoefeningen. Door cognitieve herstructurering leert de patiënt dat de angst om dood te gaan tijdens een paniekaanval gebaseerd is op irrationele gedachten. Uiteindelijk worden deze irrationele gedachten vervangen door rationele. Bij een exposurebehandeling stelt de patiënt zichzelf bloot aan de symptomen die tijdens een paniekaanval vóórkomen. Dit gebeurt bijvoorbeeld door hyperventilatie-provocatie. Regelmatige blootstelling aan de daarbij optredende angst leidt tot habituatie en extinctie. Door ademhalingsoefeningen leert de patiënt buikademhaling aan en komt de ademfrequentie onder controle.

De effectiviteit van deze technieken is in 3 onderzoeken met een controlegroep bij in totaal ongeveer 150 patiënten onderzocht. Ongeveer 85 van de patiënten heeft geen last meer van paniek.5-7 Uit follow-up-gegevens tot 1 jaar na de behandeling blijkt dat de verkregen resultaten stabiel blijven. In deze follow-up-periode kreeg echter 50 van de patiënten een vervolgbehandeling.

De medicamenteuze behandeling van paniekstoornis volgde uit de toevallige ontdekking van Klein in de jaren zestig dat imipramine bij depressieve patiënten niet alleen de depressie verminderde, maar ook de paniek. Veel van deze patiënten bleken jarenlang tevergeefs benzodiazepinen tegen de paniek te gebruiken. Men veronderstelde derhalve dat benzodiazepinen, in tegenstelling tot antidepressiva, niet effectief zijn bij paniekaanvallen. In het verlengde van deze veronderstelling concentreerde het onderzoek naar de medicamenteuze behandeling van paniekstoornis zich voornamelijk op de effectiviteit van antidepressiva. Tot nu toe zijn een twintigtal onderzoeken met controlegroep verricht met diverse antidepressiva bij globaal 900 patiënten. Het verbeteringspercentage door een behandeling met antidepressiva is 70.8 Het is moeilijk om het duurzame effect van deze behandeling te bepalen, omdat er geen follow-up-onderzoeken gedaan zijn. Een nadeel van de behandeling met antidepressiva is dat het effect pas optreedt nadat de patiënt 3 weken op een adequate dosis is ingesteld. De anticholinerge bijwerkingen zijn een bijkomend bezwaar, en leiden tot een percentage uitvallers van 24.

Op zoek naar farmaca die deze nadelen niet hebben, werd het triazolobenzodiazepine alprazolam uitgeprobeerd bij patiënten met paniekstoornis. Op grond van de vaststelling dat alprazolam antidepressief werkzaam is, vermoedde men dat dit benzodiazepine, dat door zijn structuur afwijkt van de overige benzodiazepinen, ook werkzaam zou kunnen zijn bij paniekstoornis. Alprazolam blijkt inderdaad een gunstig effect op paniek te hebben. Naar aanleiding van dit resultaat zijn ook andere benzodiazepinen onderzocht. Inmiddels is gebleken dat meerdere (en mogelijk alle) benzodiazepinen in staat zijn paniekaanvallen te couperen. De eerder gevonden ineffectiviteit wordt toegeschreven aan de toenmalige lage dosering.9

Wanneer de patiënten niet alleen paniekaanvallen hebben, maar tevens agorafobie, voldoet een behandeling alleen gericht op paniekremming vaak niet.10 Het vermijdingsgedrag blijkt goed te bestrijden met exposure in vivo (oefenen in angstopwekkende situaties, zoals lopen op straat).11

In dit artikel worden alle dubbelblind uitgevoerde onderzoeken over de toepassing van benzodiazepinen bij paniekstoornis kritisch besproken. Van de 14 onderzoeken, met in totaal 1198 patiënten, betreffen 13 het sinds kort in Nederland verkrijgbare alprazolam. Tegen de achtergrond van eerder vermelde gegevens over de effectiviteit van gedragstherapie en antidepressiva bij paniekstoornis wordt getracht aanbevelingen te formuleren voor de klinische praktijk.

Literatuurgegevens

De literatuur werd verzameld door middel van onderzoek van de jaargangen 1980-1990 van Excerpta Medica, sectie psychiatrie, op het trefwoord ‘panic’, en werd uitgebreid met relevante referenties. Omdat de meeste onderzoeken verricht zijn met alprazolam, krijgt dit farmacon in de bespreking de nadruk.

In de tabel zijn zowel de onderzoeksresultaten als enige kwalitatieve aspecten van de onderzoeken vermeld.

Kwalitatieve aspecten

Aan de hand van literatuur over kwaliteit van onderzoek,12-14 kozen wij criteria waarop de onderzoeken beoordeeld werden. De onderzoeken waren onderling goed vergelijkbaar aangezien ze alle de DSM-III-R-kenmerken voor paniekstoornis hanteren of daarmee gelijkwaardige criteria. In alle onderzoeken wordt van valide meetinstrumenten gebruik gemaakt. In sommige is de wijze van paniekregistratie onduidelijk.1519 Derhalve blijven deze in de bespreking buiten beschouwing. In 7 onderzoeken worden geen gegevens verstrekt over aanvullende psychotherapie die de patiënten kregen.1619 2022 232527 Het is daardoor niet aan te geven of het gerapporteerde effect ook werkelijk door de gegeven medicatie komt. In alle onderzoeken op 2 na,1719 zijn de conclusies gebaseerd op klinisch relevante bevindingen.

In geen enkel onderzoek is achteraf gecontroleerd of de dubbelblinde condities ook werkelijk dubbelblind zijn geweest.

Onderzoeksresultaten

Uit de tabel blijkt dat alprazolam, lorazepam, adinazolam, clonazepam en diazepam effectief zijn bij paniekstoornis. De werking van alprazolam is het best gedocumenteerd. In 6 onderzoeken is het farmacon effectiever dan placebo in de bestrijding van ernst en frequentie van paniekaanvallen.7 1719-2123 Met alprazolam wordt ongeveer 60 van de patiëntengroep geheel zonder aanvallen.721-27 De antipaniekwerking begint vrijwel direct. Het aantal uitvallers ten gevolge van de bijwerkingen is in de meeste onderzoeken gering (gemiddeld 15). Over de oorzaak van de hoge uitvalpercentages in sommige onderzoeken vermelden de auteurs niets.1718

Vergeleken met imipramine valt op dat de antipaniekwerking van alprazolam zeer snel begint.1823 Er zijn meer uitvallers onder patiënten die met imipramine behandeld worden, dan bij patiënten die alprazolam krijgen. Patiënten blijken gebruik van imipramine te staken vanwege de bijwerkingen.23 In sommige onderzoeken vindt men alprazolam effectiever dan imipramine,18 in andere is het effect identiek.23

Uit een vergelijking van cognitieve gedragstherapie met alprazolam volgt dat hoewel 87 van de patiënten met cognitieve gedragstherapie geen paniek meer heeft tegenover 50 van de met alprazolam behandelde patiënten, deze verschillen statistisch niet significant zijn.7 Ook verschilde het aantal uitvallers in beide groepen niet significant.

Klinische bruikbaarheid

Zoals gezegd, zijn voor toepassing van benzodiazepinen bij paniekstoornis de ervaringen uit de klinische praktijk het best gedocumenteerd voor alprazolam. Het farmacon dient te worden ingeslopen, beginnend met een dosering van 3 dd 0,25 mg. Deze dosis wordt verhoogd tot 3 dd 1 mg. Bij veel patiënten is alprazolam dan al effectief tegen paniekaanvallen.9 Bij een aantal patiënten ligt de werkelijk ingenomen dosis echter hoger, namelijk bij 6 mg per dag.1719-2123 Onderzoek bij 1010 patiënten heeft uitgewezen dat een direct effect van alprazolam op paniek een zeer goede voorspellende waarde heeft voor het uiteindelijke therapieresultaat.28 De meeste patiënten verdragen het farmacon goed. De meerderheid klaagt over sedatie. Incidenteel worden algemene benzodiazepine-bijwerkingen genoemd, zoals duizeligheid, ataxie, dysartrie, seksuele-functiestoornissen en agressief gedrag. In de meeste onderzoeken wordt depressie genoemd als een tamelijk zeldzame bijwerking. Er is echter een melding van het ontstaan van een depressieve stoornis bij 33 van een groep van 46 patiënten.29

Alprazolam moet meerdere malen per dag worden ingenomen in verband met de korte halfwaardetijd. Patiënten krijgen al bij het eenmalig vergeten van de medicatie onttrekkingsverschijnselen in de vorm van nieuwe paniekaanvallen.30 In de literatuur wordt melding gemaakt van patiënten die na een aantal weken alprazolamgebruik opnieuw last krijgen van paniek, waardoor dosisverhoging noodzakelijk is.31 Er zijn enige casuïstische mededelingen gepubliceerd over patiënten die gedurende de behandeling van alprazolam afhankelijk werden.32

Uit een onderzoek met placebo naar het staken van alprazolam bij 127 patiënten blijkt dat bij 35 een onttrekkingssyndroom optreedt.33 Frequent worden symptomen genoemd zoals verwardheid, sufheid, dystonie, diarree, eetlustverlies, wazig zien. Zeer zelden worden ernstige beelden gezien, zoals convulsies en delieren. Na het staken van de medicatie krijgt 58 van de succesvol behandelde patiënten een terugval.34 Ongeveer de helft van deze patiënten ervaart tijdelijk een verergering van de paniekaanvallen, vergeleken met het uitgangsniveau van vóór de behandeling.34

Beschouwing

Zoals uit het voorafgaande is gebleken, is paniekstoornis effectief te bestrijden door middel van benzodiazepinen. In de inleiding zijn cognitieve gedragstherapie en antidepressiva als andere effectieve behandelmethoden genoemd. De responspercentages van deze 3 therapieën stemmen globaal overeen, maar tot nu toe zijn ze niet in één onderzoek onderzocht. Het onderling vergelijken moet dus met het nodige voorbehoud gebeuren, omdat het onduidelijk is in hoeverre de onderzochte patiëntengroepen met elkaar overeenkomen. Daarbij komt dat het effect van cognitieve gedragstherapie bij veel minder patiënten is onderzocht dan dat van de medicamenteuze behandeling.

Wat betreft medicamenteuze behandeling lijkt het aan te bevelen terughoudend te zijn met het langdurig voorschrijven van benzodiazepinen in verband met het risico van afhankelijkheid en het ontstaan van een onthoudingssyndroom na staken van het gebruik.3536 In vergelijking tot tricyclische antidepressiva heeft alprazolam het voordeel dat de antipaniekwerking direct begint en er minder patiënten de behandeling staken vanwege bijwerkingen. Wanneer men kiest voor medicamenteuze behandeling kan men tegelijk beginnen met een antidepressivum en een benzodiazepine, om het laatste na 3 weken uit te sluipen. De therapieresultaten op lange termijn dienen nog verder onderzocht te worden. Het lijkt vooral zinvol om na te gaan of door de combinatie met cognitieve gedragstherapie de resultaten van farmacotherapie op langere termijn stabieler worden. De effecten van exposure in vivo op agorafobisch vermijdingsgedrag op langere termijn zijn wel bekend. Tot 8 jaar na de behandeling zijn deze stabiel gebleken. Het lijkt daarom zeer gewenst om aan patiënten bij wie de paniekstoornis gecompliceerd wordt door vermijdingsgedrag, exposure in vivo aan te bieden naast de medicamenteuze of psychotherapeutische paniekremming.

Literatuur
  1. American Psychiatric Association. Diagnostic andstatistical manual of mental disorders. Third ed. Revised. Washington DC:American Psychiatric Association, 1987.

  2. Veltman D, Dyck R van. Paniek: een biologische ofpsychologische stoornis? Een kritische literatuurbespreking. Tijdschrift voorPsychiatrie 1990; 32: 555-76.

  3. Kahn RS, Cahn W, Praag HM van. Pathogenese vanpaniekstoornis. Ned TijdschrGeneeskd 1989; 133: 498-501.

  4. Hout MA van den, Molen GM van der. De experimentelepsychopathologie van paniek. Directieve Therapie 1988; 8: 163-87.

  5. Barlow DH, Cohen AS, Waddell MT, et al. Panic andgeneralised anxiety disorders: nature and treatment. Behav Ther 1984; 15:431-49.

  6. Barlow DH, Craske MG, Cerny JA, Klosko JS. Behavioraltreatment of panic disorder. Behav Ther 1989; 20: 261-82.

  7. Klosko JS, Barlow DH, Tassinari R, Cerny JA. A comparisonof alprazolam and behavior therapy in treatment of panic disorder. J ConsultClin Psychol 1990; 58: 77-84.

  8. Liebowitz MR. Antidepressants in panic disorders. Br JPsychiatry 1989; 155 (suppl 6): 46-52.

  9. Rickels K, Schweizer EE. Benzodiazepines for treatment ofpanic attacks; a new look. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 93-9.

  10. Telch MJ, Agras WS, Taylor CB, Roth WT, Gallen CC.Combined pharmacological and behavioral treatment for agoraphobia. Behav ResTher 1985; 23: 325-35.

  11. Emmelkamp PMG. Anxiety disorders. In: Bellack A, HersenM, Kazdin A, eds. Anxiety and stress. New York: Cruilford Press,1989.

  12. Sorgedrager Y, Wermers E. Beoordeling van klinischgeneesmiddelenonderzoek. Ned TijdschrGeneeskd 1974; 118: 1300-4.

  13. Oxtoby A, Jones A, Robinson M. Is your‘double-blind’ design truly double-blind? Br J Psychiatry 1989;155: 7001.

  14. Jacobson NJ. Statistics for assessing the clinicalsignificance of psychotherapy techniques: issues, problems and newdevelopments. Behavioral Assessment 1988; 10: 133-45.

  15. Chouinard G, Annable L, Fontaine R, Solyom L. Alprazolamin the treatment of generalised anxiety and panic disorders: double blindplacebo-controlled study. Psychopharmacology 1982; 77: 229-33.

  16. Noyes Jr R, Anderson DJ, Clancy J, et al. Diazepam andpropranolol in panic disorder and agoraphobia. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:287-92.

  17. Dunner DL, Ishiki D, Avery DH, Wilson LG, Hyde TS. Effectof alprazolam and diazepam on anxiety and panic attacks in panic disorder: acontrolled study. J Clin Psychiatry 1986; 47: 458-60.

  18. Rizley R, Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. Acomparison of alprazolam and imipramine in the treatment of agoraphobia andpanic disorder. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 167-72.

  19. Swinson RP, Pecknold JC, Kuch K. Psychopharmacologicaltreatment of panic disorder and related states: a placebo controlled study ofalprazolam. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1987; 11:105-13.

  20. Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Clonazepamversus alprazolam in the treatment of panic disorder: interim analysis ofdata from a prospective, double-blind, placebo-controlled trial. J ClinPsychiatry 1987; 48 (suppl 10): 16-9.

  21. Ballenger JC, Burrows GD, Dupont RL, et al. Alprazolam inpanic disorder and agoraphobia: results from a multicentered trial. Efficacyin short term treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 413-22.

  22. Schweizer E, Fox I, Case G, Rickels K. Lorazepam vs.alprazolam in the treatment of panic disorder. Psychopharmacol Bull 1988; 24:224-7.

  23. Uhlenhuth EH, Matuzas W, Glass RM, Easton C. Response ofpanic disorder to fixed doses of alprazolam or imipramine. J Affective Disord1989; 17: 261-70.

  24. Munjack DJ, Crocker B, Cabe D, et al. Alprazolam,propranolol and placebo in the treatment of panic disorder and agoraphobiawith panic attacks. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 22-7.

  25. Pyke RE, Greenberg HS. Double-blind comparison ofalprazolam and adinazolam for panic and phobic disorders. J ClinPsychopharmacol 1989; 9: 15-21.

  26. Charney DS, Woods SW. Benzodiazepine treatment of panicdisorder: a comparison of alprazolam and lorazepam. J Clin Psychiatry 1989;50: 418-23.

  27. Schweizer E, Pohl R, Balon R, Fox I, Rickels K, YeraganiVK. Lorazepam versus alprazolam in the treatment of panic disorder.Pharmacopsychiatry 1990; 23: 90-3.

  28. Albus M, Lecubrier Y, Maier W, Buller R, Rosenberg R,Hippius H. Drug treatment of panic disorder: early response to treatment as apredictor of final outcome. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 359-65.

  29. Lydiard RB, Laraia MT, Ballanger JC, Howell EF. Emergenceof depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder.Am J Psychiatry 1987; 144: 664-5.

  30. Griesecke ME. Panic disorder in university students: areview. J Am Coll Health 1987; 36: 149-57.

  31. Alexander PE, Alexander DD. Alprazolam treatment forpanic disorders. J Clin Psychiatry 1986; 47: 301-4.

  32. Juergens SM, Morse RM. Alprazolam dependence in sevenpatients. Am J Psychiatry 1988; 145: 625-7.

  33. Pecknold JC, Swinson RP, Kuch K, Lewis CP. Alprazolam inpanic disorder and agoraphobia: results from a multicentre trial. III.Discontinuation effects. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 429-36.

  34. Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, et al. Discontinuationof alprazolam treatment in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144:303-8.

  35. American Psychiatric Association. Benzodiazepines.Dependence, toxicity and abuse. Washington DC: American PsychiatricAssociation, 1990.

  36. Tyrer P. Treating panic. Br Med J 1989; 289:201.

Auteursinformatie

Vrije Universiteit, vakgroep Psychiatrie, Valeriusplein 9, 1075 BG Amsterdam.

A.J.L.M.van Balkom en prof.dr.R.van Dyck, psychiaters; D.Oosterbaan, co-assistent.

Contact A.J.L.M.van Balkom

Gerelateerde artikelen

Reacties