Auto-immune encefalitis door een mantelcellymfoom

Klinische praktijk
Anne A.H. Bressers
Namiko A. Goto
Sanne Piepers
Josien C. Regelink
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D394
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Auto-immune encefalitis is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door subacuut ontstane cognitieve en psychiatrische symptomen. Bij een paraneoplastisch syndroom is sprake van auto-immune encefalitis op basis van klassieke antistoffen. Hoewel dit syndroom frequent gepaard gaat met kanker, wordt bij 70-90% van de patiënten geen maligniteit gevonden ten tijde van de diagnose.

Casus

Wij zagen een 58-jarige man met algehele malaise, diarree en gewichtsverlies. Tevens was er sprake van hyperekplexia, karakterverandering en een instabiel looppatroon. PET-CT liet gegeneraliseerde lymfadenopathie zien. Histopathologisch onderzoek van een lymfeklier toonde een mantelcellymfoom. Aanvullend onderzoek van de liquor liet anti-DPPX-IgG-antistoffen zien. We behandelden patiënt voor het mantelcellymfoom met R-CHOP-kuren. Hierop werd complete remissie bereikt en verdwenen de neurologische symptomen bijna geheel.

Conclusie

Aanwezigheid van anti-DPPX-IgG-antistoffen is zeldzaam. Hoewel niet is bewezen dat deze antistoffen gerelateerd zijn aan maligniteiten, is dit de derde van 30 bekende casussen waarbij anti-DPPX-IgG-antistoffen en een lymfatische maligniteit werden gevonden.

Leerdoelen
  • Auto-immune encefalitis is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door subacuut ontstane cognitieve en psychiatrische symptomen.
  • Bij auto-immune encefalitis op basis van een paraneoplastisch syndroom kunnen de antistoffen richting geven aan de zoektocht naar de onderliggende maligniteit.
  • Bij 70-90% van de patiënten met een paraneoplastisch syndroom is geen maligniteit vastgesteld op het moment dat de diagnose wordt gesteld.
  • Omdat de neurologische symptomen aanvankelijk niet op de voorgrond kunnen staan, wordt de diagnose ‘auto-immune encefalitis’ vaak niet tijdig of helemaal niet gesteld.
  • Bij ‘premature closure’ wordt verzuimd verder te kijken naar redelijke alternatieve diagnoses wanneer de initiële diagnose eenmaal gesteld is.
  • Waarschijnlijk is er een relatie tussen de aanwezigheid van anti-DPPX-IgG-antistoffen en een lymfatische maligniteit.

Inleiding

Auto-immune encefalitis is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door subacuut ontstane cognitieve en psychiatrische symptomen en die wordt veroorzaakt door autoantistoffen. Hierbij kan onderscheid gemaakt worden tussen de klassieke antistoffen, die gericht zijn tegen onder andere Hu, Yo, Ri, Ma, Ta, en de nieuwe antistoffen, onder andere tegen NMDAR, GABAbR, AMPAR en DPPX.1

Aanwezigheid van de klassieke antistoffen is frequent gerelateerd aan een maligniteit (paraneoplastisch syndroom); deze antistoffen kunnen als biomarker richting geven aan het type onderliggende maligniteit. De nieuwe antistoffen zijn direct pathogeen en meestal wordt hierbij geen maligniteit gevonden.2

De diagnose ‘paraneoplastisch syndroom’ is moeilijk te stellen omdat bij een groot deel van de patiënten (70-90%) geen maligniteit is vastgesteld op het moment dat de neurologische klachten ontstaan. Daarnaast is de incidentie laag: bij < 1% van de patiënten met een solide tumor komt een paraneoplastisch syndroom voor. Dit percentage is nog lager bij patiënten met een hematologische maligniteit. Het stellen van de diagnose is belangrijk omdat vroege herkenning sneller kan leiden tot de ontdekking en behandeling van de onderliggende maligniteit.2,3

In dit artikel presenteren wij een man met auto-immune encefalitis door anti-DPPX-IgG-antistoffen bij een mantelcellymfoom.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 58-jarige man, werd door de huisarts verwezen naar de internist vanwege algehele malaise, diarree en gewichtsverlies van 20 kg in 5 maanden. Patiënt had ook neurologische klachten in de vorm van hoofdpijn, gedragsverandering met somberheid en agitatie, en balansproblemen bij fietsen en lopen. Zijn voorgeschiedenis vermeldde diabetes mellitus type 2 en hypertensie, waarvoor hij medicamenteuze behandeling kreeg. Tot recent gebruikte hij 30 eenheden alcohol per week, maar hier was hij inmiddels mee gestopt.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke man; we vonden geen bijzonderheden. Ook uitgebreid laboratoriumonderzoek liet geen afwijkingen zien. Differentiaaldiagnostisch dachten we op dat moment aan een maligniteit, een intracerebraal proces of een combinatie van beide, gezien de neurologische symptomen. We verwezen patiënt daarom naar de neuroloog.

Bij neurologisch onderzoek vond de neuroloog geen afwijkingen, behalve gevoelsstoornissen aan beide voeten; ook screenend cognitief onderzoek was niet-afwijkend (‘Mini-mental state examination’(MMSE)-score: 29/30). MRI van de hersenen met gadolinium toonde geen afwijkingen.

Omdat de klachten persisteerden werd patiënt opnieuw op de poli Interne geneeskunde gezien. CT van de thorax en het abdomen liet enkel geprononceerde lymfeklieren zien, die alle kleiner waren dan 1 cm. We besloten daarom geen klier te excideren. Ook zagen we bewust af van het verrichten van FDG-PET-CT, gezien de niet-afwijkende uitslagen van het laboratoriumonderzoek en van de CT. We duidden de neurologische klachten van patiënt toen als polyneuropathie in het kader van diabetes mellitus en het gewichtsverlies als het gevolg van verminderde calorische inname na het staken van de alcohol. Daarop verwezen we patiënt naar de revalidatiearts en diëtiste.

Binnen 4 weken was er echter sprake van snel progressieve neurologische achteruitgang met ernstige cognitieve stoornissen en werd patiënt opgenomen op de afdeling Neurologie. Bij neurologisch onderzoek was patiënt gedesoriënteerd in trias, dat wil zeggen: in tijd, plaats en persoon, en was hij apathisch en traag. Hij reageerde met een overdreven schrikrespons op geluid of een zachte aanraking (hyperekplexia) en had visuele hallucinaties. Hij had ernstige apraxie, myoklonieën in het gelaat en aan de armen, en cerebellaire ataxie. Liquoronderzoek toonde een verhoging van het leukocytenaantal (8 x 106/l) en van de totaal-eiwitwaarde (647 mg/l). PCR-onderzoek van liquor naar aanwezigheid van herpes-simplexvirus, varicella-zostervirus, Tropheryma whippelii was negatief. Tevens werden lues, een hiv-infectie en Lyme-borreliose uitgesloten.

Vanwege verdere progressie van het neurologische beeld, met onder andere een verminderd bewustzijn, plaatsten we patiënt over naar een academisch ziekenhuis. Onze differentiaaldiagnostische overwegingen waren op dat moment auto-immune encefalitis of de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. In het academische centrum werd onderzoek ingezet naar het panel klassieke antistoffen in serum en liquor, maar dit liet geen afwijkingen zien. Ook werd gekeken naar aanwezigheid van de nieuwe antistoffen; zowel in het serum als in de liquor werden anti-DPPX-IgG-antistoffen aangetoond. Verdere diagnostiek in de vorm van PET-CT liet gegeneraliseerde hypermetabole lymfadenopathie zien. Histopathologisch onderzoek van een van de lymfeklieren gaf de diagnose ‘mantelcellymfoom’; er waren geen aanwijzingen voor intracerebrale lokalisatie (stadium IV).

De diagnose was dus ‘auto-immune encefalitis, als paraneoplastisch syndroom, op basis van anti-DPPX-IgG-antistoffen bij een mantelcellymfoom’. Hoewel een verminderd bewustzijn een contra-indicatie is voor chemotherapie, werd toch besloten hiermee te beginnen, met het idee dat het neurologische beeld zou verbeteren door behandeling van het mantelcellymfoom. Vanwege de klinisch slechte conditie van patiënt werd gekozen hem te behandelen volgens de behandelrichtlijn over mantelcellymfoom bij de oudere patiënt.4 Dit betekende 8 kuren met R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison), gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab, die zou worden gecontinueerd tot aan progressie.5

Na 3 kuren werd complete remissie bereikt, zoals aangetoond met PET-CT. Een jaar na de diagnose functioneerde patiënt zelfstandig thuis, al had hij nog wel geringe cognitieve stoornissen en een lichte ataxie.

Beschouwing

Patiënten met encefalitis op basis van anti-DPPX-antistoffen hebben gewichtsverlies met diarree en vaak tegelijkertijd neurologische verschijnselen als verwardheid, agitatie, myoklonieën, hallucinaties, hyperekplexia, cerebellaire ataxie, rompstijfheid en uiteindelijk een gedaald bewustzijn.6-8

Door de atypische klachten van onze patiënt, bij wie diarree en gewichtsverlies aanvankelijk meer op de voorgrond stonden dan de neurologische symptomen, hadden we in eerste instantie niet de juiste diagnose gesteld. Pas na de progressieve achteruitgang herkenden we auto-immune encefalitis. Dit fenomeen wordt in de Engelstalige literatuur ook wel ‘premature closure’ genoemd: wanneer de initiële diagnose eenmaal is gesteld, wordt verzuimd verder te kijken naar redelijke alternatieve diagnoses. Het is een veelvoorkomende oorzaak van vertraging van het diagnostische proces.5

Behandeling

De behandeling van patiënten met auto-immune encefalitis is gebaseerd op immuunmodulerende of -suppressieve therapieën, zoals glucocorticoïden, intraveneuze immuunglobulinen, plasmaferese, cyclofosfamide of rituximab.3 Hiermee wordt een wisselende respons gezien en frequent treden recidieven op na het staken van de behandeling.6-8 Vroege behandeling verbetert de uitkomst.2

Voor patiënten met encefalitis op basis van anti-DPPX-antistoffen wordt dezelfde behandeling geadviseerd. Als er sprake is van een onderliggende maligniteit, is behandeling hiervan het effectiefst. Bij onze patiënt was de behandeling van het mantelcellymfoom gelijk aan de bovengenoemde behandeling van auto-immune encefalitis.3

Prognose

Het mantelcellymfoom is een zeldzaam, vrijwel niet te genezen B-cel-non-Hodgkin-lymfoom. De prognose is vaak meerdere jaren, met mogelijkheden voor behandeling van eventuele recidieven.6

In de literatuur zijn 29 andere patiënten beschreven met encefalitis op basis van anti-DPPX-antistoffen,7-10 van wie slechts 2 een maligniteit hadden. Zij hadden respectievelijk een gastro-intestinaal folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie.9 Bij deze 2 patiënten verminderden de neurologische klachten gedeeltelijk door behandeling van de onderliggende ziekte,10 net als bij onze patiënt.

Conclusie

Bij patiënten met progressieve geheugenstoornissen, gedragsverandering en andere neurologische symptomen moet auto-immune encefalitis in de differentiaaldiagnose staan. Aanvankelijk staan neurologische symptomen lang niet altijd op de voorgrond, waardoor de diagnose vaak niet tijdig wordt gesteld. De bevindingen in deze casus en in 2 eerder beschreven casussen suggereren een relatie tussen de aanwezigheid van anti-DPPX-IgG-antistoffen en een lymfatische maligniteit.

Literatuur
  1. Newman MP, Blum S, Wong RCW, et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J. 2016;46:148-57. doi:10.1111/imj.12974Medline

  2. Graus F, Ariño H, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes in Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2014;123:3230-8. doi:10.1182/blood-2014-03-537506Medline

  3. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med. 2003;349:1543-54. doi:10.1056/NEJMra023009Medline

  4. HOVON Lymfoom Werkgroep. Richtlijn Mantelcellymfoom. Amsterdam: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland; 2016.

  5. Graber ML, Franklin N, Gordon R. Diagnostic error in internal medicine. Arch Intern Med. 2005;165:1493-9. doi:10.1001/archinte.165.13.1493Medline

  6. Kersten MJ, Kluin PM, Schouten HC. Agressieve non-Hodgkin-lymfomen. In: Löwenberg B, Ossenkoppele GJ, Blijlevens NMA, Leekbeek FWG, Zweegman S, red. Leerboek Hematologie (tweede geheel herziene druk). Hfdst 29. Utrecht: De Tijdstroom; 2015:503-7.

  7. Boronat A, Gelfand JM, Gresa-Arribas N, et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels. Ann Neurol. 2013;73:120-8. doi:10.1002/ana.23756Medline

  8. Balint B, Jarius S, Nagel S, et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: a new variant with DPPX antibodies. Neurology. 2014;82:1521-8. doi:10.1212/WNL.0000000000000372Medline

  9. Tobin WO, Lennon VA, Komorowski L, et al. DPPX potassium channel antibody: frequency, clinical accompaniments, and outcomes in 20 patients. Neurology. 2014;83:1797-803. doi:10.1212/WNL.0000000000000991Medline

  10. Stoeck K, Carstens PO, Jarius S, et al. Prednisolone and azathioprine are effective in DPPX antibody-positive autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2:e86. doi:10.1212/NXI.0000000000000086Medline

Auteursinformatie

Meander Medisch Centrum, Amersfoort.

Afd. Interne geneeskunde: drs. A.A.H. Bressers, aios interne geneeskunde (thans: aios longgeneeskunde, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein); drs. N.A. Goto, aios klinische geriatrie (thans: UMC Utrecht); drs. J.C. Regelink, internist-hematoloog,

Afd. Neurologie: dr. S. Piepers, neuroloog.

Contact drs. A.A.H. Bressers (a.bressers@antoniusziekenhuis.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Anne A.H. Bressers ICMJE-formulier
Namiko A. Goto ICMJE-formulier
Sanne Piepers ICMJE-formulier
Josien C. Regelink ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties