Atherosclerose als infectieziekte

Zie ook de artikelen op bl. 284 en 288.

Cardiovasculaire aandoeningen vormen de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld, ook in Nederland.1 Het proces dat leidt tot atherosclerose begint vaak al op relatief jonge leeftijd en is progressief in de loop van het leven onder invloed van risicofactoren zoals hypertensie, hypercholesterolemie, roken, diabetes mellitus, overgewicht en inactiviteit. Interventies gericht op deze risicofactoren reduceren de incidentie van vasculaire complicaties (veroorzaakt door atherosclerose, arteriële trombose en ruptuur van coronaire plaques).

Echter, deze risicofactoren zijn geen conditio sine qua non voor het ontstaan van arteriële vaatziekte: patiënten zonder risicofactoren zijn niet gevrijwaard van vasculaire aandoeningen en niet alle patiënten met risicofactoren krijgen ook daadwerkelijk vasculaire complicaties. Derhalve lijkt het niet onwaarschijnlijk dat andere, vooralsnog onbekende, pathofysiologische processen een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van atherosclerose, en acute gebeurtenissen zoals arteriële trombose en ruptuur van coronaire plaque.

In 1973 beschreven de Benditts het monoklonale karakter van humane atherosclerotische plaques:2 in de verschillende arteriën van het lichaam bevinden zich de meeste initiële laesies in hetzelfde ontwikkelingsstadium. Kennelijk zijn deze laesies op hetzelfde moment ontstaan. In de theorie van Ross wordt een centrale rol toegeschreven aan endotheelcelbeschadiging als initiële gebeurtenis in de atherogenese.3 Het is denkbaar dat beschadiging van endotheelcellen op verschillende plaatsen in het lichaam op hetzelfde moment, als eerste stap in de atherogenese, door een infectieus agens wordt veroorzaakt. Tevens bestaat er toenemend bewijs dat ontsteking een belangrijke rol speelt in de pathogenese van atherosclerose. Verhoogde concentraties van C-reactief proteïne (CRP) hebben een voorspellende waarde voor het ontstaan van vasculaire complicaties.45 De oorzaak van het ontstekingsproces is onbekend, maar zou zeer wel een micro-organisme kunnen zijn.

In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur over potentiële pathogenen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van arteriële vaatziekte.

dierexperimenteel onderzoek

Sterke ondersteuning voor de theorie van een infectieuze oorzaak van atherosclerose komt van onderzoek met kippen welke werden geïnfecteerd met een kippen-herpesvirus dat de ziekte van Marek veroorzaakt (MDV). Infectie van kippen met MDV veroorzaakte na 30 weken atherosclerotische veranderingen in coronairvaten, aorta en cerebrale vaten.67 Een cholesterolrijk dieet in combinatie met MDV-infectie versterkte dit effect. Kippen die niet werden geïnfecteerd, kregen geen vaatwandafwijkingen, ook niet bij een verhoogde serumcholesterolconcentratie. Na infectie van de vaatwand werd cholesterolaccumulatie gezien en gladdespiercelproliferatie zoals bij humane atherosclerose. Het virus kon worden aangetoond in endotheelcellen en in gladde spiercellen. Wanneer de kippen werden gevaccineerd tegen de ziekte van Marek en vervolgens werden geïnfecteerd, ontstonden geen atherosclerotische veranderingen meer.

Vergelijkbare onderzoeken, met vergelijkbare resultaten, zijn gedaan in een rattenmodel met een ratten-cytomegalovirus.

cytomegalovirus

Cytomegalovirus (CMV) is een herpesvirus dat na een primaire infectie latent aanwezig blijft in het lichaam. Vanuit deze latente staat kan reactivatie optreden. De vaatwand blijkt ook een plaats te zijn waar CMV zich latent kan ophouden.8 De seroprevalentie van CMV bij de mens neemt toe met de leeftijd; van ongeveer 20 rond het 20e levensjaar tot 75 rond het 80e. In lagere sociaal-economische klassen wordt een hogere seroprevalentie gevonden. In sero-epidemiologisch onderzoek wordt een relatie beschreven tussen CMV-infectie en vasculaire gebeurtenissen. Patiënten die vasculaire chirurgie ondergaan, hebben gemiddeld hogere CMV-antilichaamtiters dan patiënten in een controlegroep.9 Tevens hangt CMV-seropositiviteit samen met een verhoogde intima-mediadikte, een maat voor subklinische atherosclerose, van de A. carotis10 en is CMV-seropositiviteit een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van restenose na coronaire atherectomie.11 Reactivatie van CMV uit een latente staat zou in het bijzonder kunnen optreden bij immuunincompetente patiënten. Patiënten na een harttransplantatie hebben een grotere kans op afstoting van, en atherosclerose in, het getransplanteerde hart wanneer zij in het verleden een CMV-infectie hebben doorgemaakt.12 Ook is de prevalentie van atherosclerose bij patiënten met diabetes mellitus hoger wanneer zij CMV-seropositief zijn.13

Het feit dat in de lagere sociaal-economische klassen zowel de prevalentie van CMV als van atherosclerose is verhoogd, zou kunnen wijzen op een causale relatie tussen beide, maar het is ook goed mogelijk dat dit een toevallige samenloop betreft. Uit de verschillende serologische onderzoeken is dit niet te herleiden omdat niet of slechts ten dele gecorrigeerd is voor sociaal-economische klasse. In een meta-analyse worden 17 onderzoeken genoemd met een positieve correlatie (oddsratio circa 2 met wijd 95-betrouwbaarheidsinterval) tussen atherosclerose en CMV en 1 met een negatieve.14 Het betreft vooral onderzoeken gericht op patiënten met coronaire restenose en patiënten na harttransplantatie.

Met behulp van de polymerasekettingreactie (PCR) kan CMV worden aangetoond in endotheelcellen en gladde spiercellen in vaatwandmateriaal verkregen tijdens operatie en na obductie.15 In vitro blijkt dat CMV makkelijk endotheelcellen en gladde spiercellen kan infecteren. Infectie van endotheelcellen leidt in vitro tot procoagulansactiviteit (stollingsbevorderend),16 tot leukocytenadhesie17 en productie van interleukine-6 (IL-6).18 Verschillende pathofysiologische processen kunnen derhalve worden geactiveerd, die uiteindelijk kunnen leiden tot atherosclerose/atherotrombose (figuur). IL-6 is een acutefase-eiwit en heeft pleiotrope effecten waaronder activatie van macrofagen, inductie van procoagulansactiviteit en verhoogde expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen. Naast deze proinflammatoire effecten heeft IL-6 antivirale activiteit en het maakt derhalve deel uit van de normale respons van het individu op een virusinfectie. Sterk verhoogde productie van IL-6, als gevolg van een (virus)infectie, zou echter ook een ongunstig effect kunnen hebben op de vaatwand door de genoemde activatie van stollingsactiviteit en het aanzetten tot een inflammatoire respons.

chlamydia pneumoniae

Verschillende onderzoeken tonen een verband aan tussen Chlamydia pneumoniae, een intracellulaire Gram-negatieve bacterie, en atherosclerose, zowel transversaal als prospectief.1920 In de eerder genoemde meta-analyse worden 17 onderzoeken beschreven met een positieve correlatie tussen C. pneumoniae en vasculaire ziekte en 1 met een negatieve correlatie;14 dit zijn vooral onderzoeken gericht op coronaire ziekte.

C. pneumoniae-antigenen kunnen worden aangetoond in coronairarteriën.21 In een Fins onderzoek werd bij 20 van de mannelijke deelnemers een chronische C. pneumoniae-infectie gevonden en deze ging samen met verhoogde plasmatriglycerideconcentraties (1,23 versus 1,03 mmol/l) en verlaagde waarden van ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol (1,36 versus 1,24 mmol/l).22 Naast lokale infectie van de vaatwand is C. pneumoniae kennelijk ook in staat een gegeneraliseerde (inflammatoire) reactie te veroorzaken. Het lipopolysacharide (LPS), dat deel uitmaakt van de celmembraan van iedere Gram-negatieve bacterie, zou hiervan de oorzaak kunnen zijn. Het LPS is in staat een acutefaserespons te induceren. In vitro blijkt C. pneumoniae in staat endotheelcellen, gladde spiercellen en macrofagen te infecteren.23 De respons van deze cellen na infectie is nog niet uitgebreid bestudeerd.

Inmiddels zijn 2 interventieonderzoeken gepubliceerd, waarin patiënten na een myocardinfarct werden behandeld met een macrolideantibioticum, waarna vervolgens werd gekeken of er een recidief van de coronaire ziekte ontstond.24 25 Van de patiënten die C. pneumoniae-negatief waren, kreeg 7 opnieuw een cardiovasculaire complicatie binnen 18 maanden. C. pneumoniae-positieve patiënten, behandeld met placebo hadden 28 kans op een cardiovasculaire complicatie; wanneer zij waren behandeld met azitromycine was deze kans nog slechts 8, hetgeen vergelijkbaar is met die van de C. pneumoniae-negatieve patiënten.24 Hoewel het een kleine groep patiënten betrof en er geen controlegroep was waarin C. pneumoniae-negatieve patiënten werden behandeld met azitromycine, kan toch worden geconcludeerd dat macrolidebehandeling van patiënten na een myocardinfarct de kans op nieuwe cardiovasculaire complicaties kan verlagen. Door de onderzoekopzet is niet te herleiden of dit resultaat direct totstandkwam door de C. pneumoniae-behandeling of indirect door de gunstige effecten van macroliden op de vaatwand of wellicht door een combinatie van beide.

overige micro-organismen

Symptomen van chronische bronchitis hebben een voorspellende waarde voor het ontstaan van coronaire ziekte.26 27 Welke pathogenen hiervan de oorzaak zijn, komt in deze onderzoeken niet naar voren; wellicht C. pneumoniae. Tijdens een influenza-epidemie wordt een oversterfte waargenomen, mede ten gevolge van vasculaire aandoeningen.28 Influenzavirus is in staat endotheelcellen te infecteren, wat leidt tot leukocytenadhesie.29 Mogelijk dat respiratoire infecties, anders dan door C. pneumoniae, een rol van betekenis zouden kunnen spelen. Verschillende publicaties belichten de potentiële rol van Helicobacter pylori bij het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen. In sommige onderzoeken wordt een relatie aangetoond tussen H. pylori en coronaire ziekte,30 in andere wordt geen enkele relatie gevonden.31 Per saldo kan worden geconcludeerd dat H. pylori geen directe bijdrage levert aan de ontwikkeling van arteriële vaatziekte, maar dat een indirecte rol door inductie van gegeneraliseerde inflammatie niet is uitgesloten.

inflammatie

Chronische ontsteking in het lichaam, gemeten als licht verhoogde concentraties van acutefase-eiwitten in het plasma, zoals CRP en fibrinogeen, gaat samen met een verhoogde kans op het ontstaan van arteriële complicaties. Dit is aangetoond zowel voor personen zonder bekende vaatziekte45 32 als voor patiënten met coronaire ziekte.33 In deze laatste groep is een verhoogde plasma-CRP-concentratie een risicofactor voor een nieuwe coronaire complicatie. Op welke wijze het aanzetten van het inflammatie-/immuunsysteem betrokken is bij de atherogenese, is vooralsnog niet bekend. Uiteraard kan activatie van monocyten/macrofagen een verklaring zijn, evenals verhoogde productie van proïnflammatoire cytokinen, welke een interactie kunnen aangaan met het stollingssysteem of kunnen leiden tot plaqueruptuur. Verder bestaat er een relatie tussen inflammatie en plasmacholesterolconcentratie als risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Wanneer de cholesterolconcentraties in tertielen worden ingedeeld, zorgt toename van de plasma-CRP-concentratie bij een gelijkblijvende cholesterolwaarde voor een toegenomen risico op een myocardinfarct.34 Het is echter ook zeer wel denkbaar dat een verhoogde CRP-concentratie een epifenomeen is van al voortgeschreden vaatwandschade en dus de mate van atherosclerose weergeeft en niet direct betrokken is bij de atherogenese. Het meten van inflammatiegraadmeters zou dan zinvol kunnen zijn om een idee te krijgen van de ernst van de atherosclerose. Wanneer betrokkenheid van micro-organismen bij de atherogenese wordt verondersteld, zou activatie van het inflammatiesysteem echter ook veroorzaakt kunnen worden door een (chronische) infectie met bijvoorbeeld CMV of C. pneumoniae.

conclusies

Er bestaat grote belangstelling voor een infectietheorie ter verklaring van atherosclerose, getuige het aantal gepubliceerde onderzoeken over dit onderwerp. Verschillende onderzoeken beschrijven een verband tussen virale/bacteriële infectie en het ontstaan van atherosclerose. Van met name CMV en C. pneumoniae bestaan aanwijzingen voor een dergelijk verband. Aangezien met serologisch onderzoek de werkelijke situatie waarschijnlijk wordt onderschat, omdat CMV en C. pneumoniae vaker in de vaatwand voorkomen dan op grond van serologische uitslagen wordt aangenomen,35 is een dergelijk verband wellicht nog sterker. Echter, een causaal verband kan met deze onderzoeken niet worden aangetoond. Hierdoor kan geen antwoord worden gegeven op de ‘kip-of-het-eivraag’: eerst atherosclerose en vervolgens infectie van de vaatwand of eerst infectie van de vaatwand en vervolgens het ontstaan van atherosclerose? Over de wijze waarop pathogene micro-organismen betrokken kunnen zijn bij de atherogenese kan worden gespeculeerd (tabel). Alleen in dierexperimenteel onderzoek wordt een causale relatie aannemelijk gemaakt tussen een virusinfectie en het ontstaan van atherosclerose. Atherosclerose is een multifactorieel bepaalde aandoening. Het is mogelijk dat infecties ook zo'n factor kunnen zijn. Echter, ondanks een positieve samenhang tussen C. pneumoniae en CMV met atherosclerose in patiëntgebonden onderzoek, is het op dit moment (nog) niet gerechtvaardigd te concluderen dat atherosclerose (ook) een infectieziekte is. Het merendeel van de onderzoeken met betrekking tot dit onderwerp zijn transversaal of retrospectief van opzet, waardoor selectie kan zijn opgetreden. Tevens heeft correctie voor verstorende variabelen (‘confounders’; zoals leeftijd, roken en sociaal-economische status) nauwelijks plaatsgevonden.36 Om een causaal verband tussen infectie en atherosclerose aan te tonen dan wel uit te sluiten, zijn grote prospectieve onderzoeken nodig met langdurige follow-up, waarin wordt bestudeerd of infectie met CMV en/of C. pneumoniae op relatief jonge leeftijd uiteindelijk leidt tot vasculaire ziekte op latere leeftijd. De eerste kleinschalige interventieonderzoeken met macroliden, als behandeling voor C. pneumoniae, zijn gevolgd door groot opgezette prospectief gerandomiseerde en placebogecontroleerde trials gericht op de behandeling van coronaire ziekte of perifere arteriële vaatziekte, waarvan de resultaten waarschijnlijk tussen 1999 en 2001 beschikbaar komen. Ook zijn inmiddels trials gaande waarin patiënten na percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) worden behandeld met antivirale therapie ter preventie van restenose. Voor de dagelijkse klinische praktijk zijn de resultaten van deze onderzoeken van belang om conclusies te kunnen trekken omtrent eventuele behandeling of preventie van atherosclerose door middel van antimicrobiële therapie.