Samenvatting
- Er zijn aanwijzingen dat ontstekingsmechanismen een rol spelen bij het ontstaan van atherosclerose, en infecties met verschillende micro-organismen zijn in verband gebracht met het ontstaan van atherosclerotische vaatwandlaesies.
- Door epidemiologische waarnemingen, immunohistochemisch onderzoek van vaatwandmonsters en door proefdieronderzoek bestaan er sterke aanwijzingen dat infecties met Chlamydia pneumoniae, een Gram-negatieve bacterie, verband houden met het ontstaan van atherosclerose en het optreden van myocardinfarct.
- Ook complicaties na een myocardinfarct hangen samen met seropositiviteit voor C. pneumoniae.
- Deze bevindingen suggereren een verband tussen (luchtweg)infecties door C. pneumoniae en het ontstaan van atherosclerose.
- Bij de pathogenese speelt mogelijk een rol dat endotoxinen door lipoproteïnen worden versleept en na opname van de lipoproteïnen in de vaatwand ter plaatse een ontsteking veroorzaken.
artikel
Zie ook de artikelen op bl. 284 en 291.
Atherosclerotische afwijkingen van de vaatwand worden gekenmerkt door geactiveerde mononucleaire cellen, rekrutering van T-lymfocyten, afbraak van de collageenmatrix en proliferatie van gladde spiercellen, zodat zonder veel twijfel gesproken kan worden van een lokale ontstekingsreactie. 1 Geoxideerde lipoproteïnen, in het bijzonder ‘low-density’-lipoproteïne (LDL), kunnen endotheel activeren tot binding van bloedmonocyten en uitscheiding van chemotactische factoren en zijn daarom waarschijnlijk van belang voor het ontstaan van deze lokale ontstekingsreactie van de vaatwand.
Er zijn echter ook aanwijzingen dat er bij atherosclerose een systemische ontstekingsreactie optreedt. Zo is een verhoging van de serumconcentratie van C-reactief proteïne (CRP) een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van een myocardinfarct.2 Acetylsalicylzuur grijpt aan op verschillende mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan van atherosclerose (onder andere de functie van bloedplaatjes en endotheelcellen), maar de bevinding dat dagelijks gebruik ervan het verhoogde risico op een myocardinfarct vooral voor de groep patiënten met een hoge serum-CRP-concentratie verlaagt, suggereert dat het anti-inflammatoire effect van acetylsalicylzuur belangrijk is.2 De hoogte van de serum-CRP-concentratie is ook positief gecorreleerd met het optreden van complicaties na een myocardinfarct.34
Deze gegevens tonen aan dat er een relatie bestaat tussen atherosclerose en graadmeters voor systemische ontsteking en suggereren een beschermende werking van ontstekingsremmers. De vraag is echter wat de oorzaak van deze ontsteking is. Het is goed bekend dat microbiële pathogenen bloedvaten kunnen infecteren, en een causale rol voor herpes- en cytomegalievirus en voor Helicobacter pylori bij het ontstaan van atherosclerose is geopperd. Het sterkst zijn echter de aanwijzingen voor een verband met Chlamydia pneumoniae-infecties.
In dit artikel geef ik een kort overzicht van de stand van zaken, en tracht ik een verband te leggen tussen Chlamydia-infecties, een veranderd lipoproteïnemetabolisme en atherosclerotische vaatwandafwijkingen.
chlamydia pneumoniae en atherosclerose
C. pneumoniae is een Gram-negatieve bacterie, die een verwekker is van atypische pneumonie. Zoals bij alle Gram-negatieve bacteriën, bestaat de buitenmembraan van C. pneumoniae grotendeels uit lipopolysachariden (endotoxinen), met sterke inflammatoire eigenschappen. Infectie door C. pneumoniae leidt tot de vorming van IgA-, IgM- en IgG-antistoffen en in verschillende onderzoeken worden dergelijke antistoffen gevonden bij 20-90 van de onderzochte personen. Deze grote verschillen zijn waarschijnlijk een gevolg van selectiebias, van het optreden van epidemieën van C. pneumoniae en van verschillen van de definitie van een positieve antistoftiter.
Hoewel C. pneumoniae voor het eerst werd geïdentificeerd als een luchtwegpathogeen, is de bacterie goed in staat om endotheel te infecteren en als gevolg hiervan wordt de expressie van weefselfactor en ook de adhesie van bloedplaatjes verhoogd.56 Verschillende onafhankelijke onderzoekers hebben DNA of antigeen van C. pneumoniae aangetoond in atherosclerotische vaatwandlaesies. In coronairarteriën van jonge individuen (15-34 jaar), verkregen bij obductie, werd C. pneumoniae bij 6/8 patiënten met atheromen en bij 2/11 met intimaverdikking gevonden, maar niet in gezonde arteriën van 31 personen.7 C. pneumoniae werd ook aangetroffen in ongeveer 50 van abdominale aneurysmata, in de iliacale en femorale arteriën en carotiden, en in sclerotische hartkleppen.8-14 Een vergelijking van de frequentie van C. pneumoniae in vaatwandlaesies met andere weefselmonsters van inflammatoire afwijkingen toonde een duidelijke voorkeur van het organisme voor arterieel weefsel aan.15 Deze gegevens laten zien dat C. pneumoniae endotheel kan infecteren en de hemostatische eigenschappen van de vaatwand kan veranderen.
Hoewel C. pneumoniae vaak wordt aangetroffen in atherosclerotische vaatwandlaesies is dit op zich onvoldoende bewijs voor een causale rol van het organisme bij het ontstaan van atherosclerose. Aanvullend bewijs voor een oorzakelijke rol is verkregen door dierexperimenteel en epidemiologisch onderzoek. Bij konijnen van het New-Zealand-White-ras veroorzaakt intranasale infectie door C. pneumoniae een opmerkelijke versnelling van de intimaverdikking van de aorta en toename van het plaqueoppervlak wanneer de dieren worden gevoerd met een matig cholesterolverrijkt dieet.16 Chlamydia-antigeen werd aangetroffen in de vaatwandlaesies van geïnfecteerde dieren (maar niet bij controlekonijnen) en behandeling met azitromycine gedurende zeven weken deed het atherogene effect van infectie door C. pneumoniae vrijwel volledig verdwijnen. Bij konijnen van hetzelfde ras op een normaal dieet veroorzaakt luchtweginfectie door C. pneumoniae eveneens ontsteking van de aorta.17
Er zijn enige epidemiologische aanwijzingen dat infectie met C. pneumoniae verband houdt met het risico op een myocardinfarct. Ten eerste is chronische infectie met het organisme in verband gebracht met een lipideprofiel dat een risicofactor is voor het krijgen van een myocardinfarct (hoge cholesterol- en triglycerideconcentraties).18 Een patiënt-controleonderzoek in de populatie toonde inderdaad aan dat chronische infectie door C. pneumoniae een onafhankelijke risicofactor is voor een myocardinfarct (oddsratio: 2,76).19 Bij mannen die een myocardinfarct overleefden, ging seropositiviteit voor C. pneumoniae samen met een 4 maal zo hoog risico op cardiovasculaire complicaties; een korte behandeling met azitromycine (3 of 6 dagen) verminderde het verhoogde risico naar het niveau van niet-geïnfecteerde patiënten.20 Overigens is de effectiviteit van verschillende antibiotica voor de behandeling van chronische infectie door C. pneumoniae nog onbekend. Zo had langdurige toediening van doxycycline geen effect op de antistoftiters tegen C. pneumoniae en evenmin op de productie van NO in de onderarm (bepaald door de bloedstroom te meten na intra-arteriële toediening van monomethyl-L-arginine, een remmer van NO-synthase; NO heeft vaatverwijdende werking).21
In sommige onderzoeken werd geen relatie aangetoond tussen seropositiviteit voor C. pneumoniae en myocardinfarct. In een groot patiënt-controleonderzoek in Jeruzalem was de frequentie van seropositiviteit bij patiënten die een myocardinfarct hadden overleefd gelijk aan die bij gezonde controlepersonen.22 In dit onderzoek werd echter een zeer hoge frequentie gevonden (84 bij mannen en 69 bij vrouwen) en het is mogelijk dat er sprake is geweest van een C. pneumoniae-epidemie of van endemisch voorkomen van C. pneumoniae.
vaatwandontsteking, infectie en lipoproteïnen
Wat is de relatie tussen plasmalipoproteïnen, infectie door Gram-negatieve bacteriën en ontsteking van de vaatwand? Het is al lang bekend dat infecties met Gram-negatieve bacteriën plasmalipideconcentraties belangrijk beïnvloeden, en omgekeerd neutraliseren plasmalipoproteïnen de biologische effecten van endotoxinen.2324 Lage doses endotoxine, interleukine-1 en tumornecrosefactor (TNF) verhogen de plasmatriglycerideconcentratie, onder andere door remming van lipoproteïnelipase.25 Kort geleden is ontdekt dat de structuur van endotoxinebindende eiwitten een sterke overeenkomst vertoont met die van eiwitten die betrokken zijn bij het vettransport en verschillende van deze eiwitten binden zowel endotoxinen als (fosfo)lipiden.26 Endotoxinen die afgescheiden worden door Gram-negatieve bacteriën worden opgenomen door ‘high-density’-lipoproteïne (HDL) en LDL; dit is een detoxificerend mechanisme. Hypolipemische ratten zijn zeer gevoelig voor endotoxine en de normale resistentie kan worden hersteld door toediening van lipoproteïnen. Na infusie van HDL-partikels zijn vrijwilligers veel minder gevoelig voor intraveneuze toediening van endotoxine, hoewel de totale endotoxineconcentratie in plasma door deze interventie stijgt.2728 Dit laatste is waarschijnlijk het gevolg van opname van endotoxine in het toegediende HDL.
Het is waarschijnlijk dat ook bij infecties met C. pneumoniae plasmalipoproteïnen een belangrijke functie hebben, omdat Watanabe-konijnen (die een hoge serumcholesterolconcentratie hebben) minder gevoelig voor C. pneumoniae-infectie zijn.29 Een groot deel van de aan lipoproteïnen gebonden endotoxinen wordt uitgescheiden door de lever, maar LDL wordt ook opgenomen in de vaatwand. Omdat van endotoxine bekend is dat het cellen in de vaatwand kan activeren tot de productie van cytokinen, is het mogelijk dat door LDL aangevoerde endotoxinen vaatwandontsteking veroorzaken. Door dit mechanisme kan niet alleen infectie met Chlamydia, maar ook met andere Gram-negatieve bacterieën leiden tot het ontstaan van een vaatwandontsteking.
conclusie
Er zijn sterke aanwijzingen dat chronische infectie door C. pneumoniae samengaat met een verhoogd risico op een myocardinfarct. C. pneumoniae wordt namelijk vaak in atherosclerotisch veranderde vaten aangetroffen, en bij proefdieren veroorzaakt een luchtweginfectie door C. pneumoniae ontsteking en vorming van plaques in de aorta, hetgeen kan worden voorkomen door behandeling met antibiotica. C. pneumoniae is waarschijnlijk niet de enige (microbiële) oorzaak van atherosclerose; veel patiënten met een acuut myocardinfarct zijn seronegatief voor C. pneumoniae. Lipoproteïnen zijn van belang voor de afweer tegen infecties door Gram-negatieve bacteriën, in het bijzonder door hun vermogen om endotoxinen op te nemen. Het is daarom mogelijk dat endotoxinen door LDL versleept worden naar de vaatwand, hetgeen ontsteking veroorzaakt. Dit mechanisme kan ook een rol spelen bij andere (chronische) Gram-negatieve infecties. Er zijn nog onvoldoende aanwijzingen om patiënten met een myocardinfarct te behandelen met antibiotica, maar het effect van deze eenvoudige en goedkope behandeling wordt in verschillende klinische onderzoeken nagegaan.
Literatuur
Deventer SJH van, Kastelein JJP, Cate JW ten.Atherosclerose mede veroorzaakt door lokale vaatontsteking.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:443-8.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH.Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparentlyhealthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9.
Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H, Asakura Y, Akaishi M,Mitamura H, et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion andcardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation1997;96:778-84.
Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, RebuzziAG, Pepys MB, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serumamyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med1994;331:417-24.
Fryer RH, Schwobe EP, Woods ML, Rodgers GM. Chlamydiaspecies infect human vascular endothelial cells and induce procoagulantactivity. J Investig Med 1997;45:168-74.
Molestina RE, Dean D, Miller RD, Ramirez JA, SummersgillJT. Characterization of a strain of Chlamydia pneumoniae isolated from acoronary atheroma by analysis of the omp1 gene and biological activity inhuman endothelial cells. Infect Immun 1998;66:1370-6.
Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA, Goo YA, Wissler RW,Benditt EP. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults(15-34 years old). Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:6911-4.
Juvonen J, Juvonen T, Laurila A, Alakarppa H, Lounatmaa K,Surcel HM, et al. Immunohistochemical detection of Chlamydia pneumoniae inabdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci 1996;800:236-8.
Blasi F, Denti F, Erba M, Cosentini R, Raccanelli R,Rinaldi A, et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacterpylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysms. J Clin Microbiol1996;34:2766-9.
Ong G, Thomas BJ, Mansfield AO, Davidson BR,Taylor-Robinson D. Detection and widespread distribution of Chlamydiapneumoniae in the vascular system and its possible implications. J ClinPathol 1996;49:102-6.
Kuo CC, Coulson AS, Campbell LA, Cappuccio AL, LawrenceRD, Wang SP, et al. Detection of Chlamydia pneumoniae in atheroscleroticplaques in the walls of arteries of lower extremities from patientsundergoing bypass operation for arterial obstruction. J Vasc Surg1997;26:29-31.
Nystrom-Rosander C, Thelin S, Hjelm E, Lindquist O,Pahlson C, Friman G. High incidence of Chlamydia pneumoniae in scleroticheart valves of patients undergoing aortic valve replacement. Scand J InfectDis 1997;29:361-5.
Maass M, Krause E, Engel PM, Kruger S. Endovascularpresence of Chlamydia pneumoniae in patients with hemodynamically effectivecarotid artery stenosis. Angiology 1997;48:699-706.
Jackson LA, Campbell LA, Kuo CC, Rodriguez DI, Lee A,Grayston JT. Isolation of Chlamydia pneumoniae from a carotid endarterectomyspecimen. J Infect Dis 1997;176:292-5.
Jackson LA, Campbell LA, Schmidt RA, Kuo CC, CappuccioAL, Lee MJ, et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae incardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis. AmJ Pathol 1997;150:1785-90.
Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, Zhao L, Trehan S,Schwobe EP, et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates thedevelopment of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it ina rabbit model. Circulation 1998;97:633-6.
Laitinen K, Laurila A, Pyhala L, Leinonen M, Saikku P.Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas ofrabbits. Infect Immun 1997;65:4832-5.
Laurila A, Bloigu A, Nayha S, Hassi J, Leinonen M, SaikkuP. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipidprofile known to be a risk factor for atherosclerosis. Arterioscler ThrombBiol 1997;17:2910-3.
Ossewaarde JM, Feskens EJM, Vries A de, Vallinga CE,Kromhout D. Chlamydia pneumoniae is a risk factor for coronary heart diseasein symptom-free elderly men, but Helicobacter pylori and cytomegalovirus arenot. Epidemiol Infect 1998;120:93-9.
Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC,Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, andazithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation1997;96:404-7.
Sinisalo J, Mattila K, Nieminen MS, Valtonen V, SyrjalaM, Sundberg S, et al. The effect of prolonged doxycycline therapy onChlamydia pneumoniae serological markers, coronary heart disease risk factorsand forearm basal nitric oxide production. J Antimicrob Chemother1998;41:85-92.
Kark JD, Leinonen M, Paltiel O, Saikku P. Chlamydiapneumoniae and acute myocardial infarction in Jerusalem. Int J Epidemiol1997;26:730-8.
Hardardottir I, Grunfeld C, Feingold KR. Effects ofendotoxin on lipid metabolism. Biochem Soc Trans 1995;23:1013-8.
Feingold KR, Hardardottir I, Memon R, Krul EJ, Moser AH,Taylor JM, et al. Effect of endotoxin on cholesterol biosynthesis anddistribution in serum lipoproteins in Syrian hamsters. J Lipid Res 1993;34:2147-58.
Semb H, Peterson J, Tavernier J, Olivecrona T. Multipleeffects of tumor necrosis factor on lipoprotein lipase in vivo. J Biol Chem1987;262:8390-4.
Beamer LJ, Carroll SF, Eisenberg D. Crystal structure ofhuman BPI and two bound phospholipids at 2.4 angstrom resolution. Science1997;276:1861-4.
Pajkrt D, Doran JE, Koster F, Leich PG, Arnet B, Poll Tvan der, et al. Antiinflammatory effects of reconstituted high-densitylipoprotein during human endotoxemia. J Exp Med 1996;184:1601-8.
Pajkrt D, Lerch PG, Poll T van der, Levi M, Illi M, DoranJE, et al. Differential effects of reconstituted high-density lipoprotein oncoagulation, fibrinolysis and platelet activation during human endotoxemia.Thromb Haemost 1997;77:303-7.
Moazed TC, Kuo C, Patton DL, Grayston JT, Campbell LA.Experimental rabbit models of Chlamydia pneumoniae infection. Am J Pathol1996;148:667-76.
Chlamydia pneumoniae en atherosclerose
Maastricht, februari 1999,
Het is gezien de recente publicaties over Chlamydia pneumoniaein de internationale literatuur terecht dat Van Deventer (1999:288-90) en Visseren en Erkelens (1999:291-5) hieraan aandacht besteden, zoals Ossewaarde en Peeters elders deden.12 Voor interpretatie van de literatuur over C. pneumoniae is het belangrijk om te vermelden dat sero-epidemiologisch onderzoek is uitgevoerd met de micro-immunofluorescentietest. Hiervan is het aflezen subjectief, wat aanleiding geeft tot grote interlaboratoriumvariaties.3 Er worden in de verschillende onderzoeken uiteenlopende afkapwaarden gebruikt, waarbij men spreekt over chronische C. pneumoniae-infecties indien de antistoftiters boven deze waarden liggen. Het is echter niet bekend welke en zelfs niet of antistoffen verhoogd aanwezig zijn bij chronische C. pneumoniae-infecties. Met betrekking tot het aantonen van C. pneumoniae in de vaatwand is er vooral een grote variatie tussen de verschillende onderzoeken in het aantonen van DNA met de polymerasekettingreactie (PCR). Dit maant tot voorzichtigheid in interpretatie van deze resultaten, zeker gezien de resultaten van kwaliteitsrondzendingen voor amplificatietests op micro-organismen waarbij in het bijzonder fout-positieve uitslagen een probleem vormden.45
Het endotheel kan geïnfecteerd worden door C. pneumoniae en dit zou een rol spelen in de pathogenese van atherosclerose. Het is echter opvallend dat in bijna alle onderzoeken antigenen van C. pneumoniae niet of nauwelijks in het endotheel worden aangetroffen, maar juist in schuimcellen en gladdespiercellen. In vitro leidt infectie van monocyten met C. pneumoniae, gevolgd door ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)expositie, tot een toename van de vorming van schuimcellen.6 Dit effect lijkt op te treden door vooral het lipopolysacharide (LPS) van Chlamydia, maar treedt ook op bij het LPS van Enterobacteriaceae.7 8 Dit is dus mogelijk een schaduwkant van het detoxificerend effect van LDL en ‘high-density’-lipoproteïne (HDL). Er vindt een verhoogde opname plaats in monocyten/macrofagen, hetgeen van invloed kan zijn op de ontwikkeling van de atherosclerotische afwijking. Het LPS van Chlamydia is overigens, in tegenstelling tot het LPS van Enterobacteriaceae, een zwakke inducer van tumornecrosisfactor α.9 Mogelijk is juist de verminderde acute inflammatoire respons van belang voor de overleving van Chlamydia in de gastheer.10
Ossewaarde JM, Peeters MF. Behandeling van coronaire hartziekten met antibiotica: fictie of werkelijkheid? Ned Tijdschr Med Microbiol 1997;5:106-7.
Ossewaarde JM, Peeters MF. Chlamydia pneumoniae en atherosclerose; associatie of causaliteit. Ned Tijdschr Med Microbiol 1998;6:43-7.
Peeling R, Wang SP, Grayston JT, Blasi F, Boman G, Clad A, et al. Chlamydia serology: inter-laboratory variation in micro-immunofluorescence results. In: Stephens RS, Byrne GI, Christiansen C, Clarke IN, Grayston JT, Rank RG, et al., editors. Proceedings of the ninth international symposium on human chlamydial infections, San Francisco, USA, 1998. San Fransisco: International Chlamydia Symposium; 1998. p. 159-62.
Zaaijer HL, Cuypers HTM, Reesink HW, Winkel IN, Gerken G, Lelie PN. Reliability of polymerase chain reaction for detection of hepatitis C virus. Lancet 1993;341:722-4.
Noordhoek GT, Embden JD van, Kolk AH. Questionable reliability of the polymerase chain reaction in the detection of Mycobacterium tuberculosis [letter]. N Engl J Med 1993;329:2036.
Kalayoglu MV, Byrne GI. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1998;177:725-9.
Kalayoglu MV, Byrne GI. A Chlamydia pneumoniae component that induces macrophage foam cell formation is chlamydial lipopolysaccharide. Infect Immun 1998;66:5067-72.
Funk JL, Feingold KR, Moser AH, Grunfeld C. Lipopolysaccharide stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid accumulation and foam cell formation. Atherosclerosis 1993;98:67-82.
Ingalls RR, Rice PA, Qureshi N, Takayama K, Lin JS, Golenbock DT. The inflammatory cytokine response to Chlamydia trachomatis infection is endotoxin mediated. Infect Immun 1995;63:3125-30.
Brade H, Brabetz W, Brade L, Holst O, Lobau S, Mucakova M, et al. Chlamydial lipopolysaccharide. J Endotoxin Res 1997;4:67-84.
Chlamydia pneumoniae en atherosclerose
Bilthoven, februari 1999,
Recentelijk besteedden Van Deventer en Visseren en Erkelens aandacht aan ontsteking en infectie als pathogenetisch mechanisme voor atherosclerose. Deze aandacht is terecht, gezien het grote belang voor de volksgezondheid; hart- en vaatziekten zorgen voor een hoge morbiditeit en mortaliteit in de westerse samenleving. Een aantal kanttekeningen kan echter nog geplaatst worden.
De argumenten voor een bijdrage van C. pneumoniae-infecties aan atherosclerose zijn sterker dan die voor andere infecties. Veel positief uitgevallen onderzoek werd gerefereerd, maar helaas werd negatief uitgevallen onderzoek onderbelicht.1-3 Technische interpretatie van gepubliceerd onderzoek is lastig.4 Er bestaat een grote discrepantie tussen de verschillende tests.5 De gevoeligheid en de specificiteit van verschillende tests voor diagnostiek van acute C. pneumoniae-infecties zijn bekend,6 maar dit geldt niet voor het vaststellen van chronische C. pneumoniae-infecties. Het bestaan van een chronische C. pneumoniae-infectie in de vaatwand is niet bewezen. Twee benaderingen kunnen onderscheiden worden, respectievelijk gebaseerd op antistofbepalingen en op directe detectie door middel van PCR of immunocytochemie. Sero-epidemiologisch onderzoek werd veelal uitgevoerd met de micro-immunofluorescentietest, waarvan het aflezen subjectief en moeilijk te standaardiseren is.7 In de vaatwand werden meestal antigenen, af en toe DNA en slechts zelden vitale bacteriën aangetoond. De gevoeligheid voor het aantonen van C. pneumoniae van de PCR is slechts ongeveer 50% en die van immunocytochemie ongeveer 80%. Het lijkt hier dus meer te gaan om na een infectie achtergebleven C. pneumoniae-antigeen dan om een chronische C. pneumoniae-infectie van de vaatwand. Antibiotica zullen geen invloed hebben op persisterend antigeen.
Duidelijk is dat C. pneumoniae-infecties samenhang vertonen met een aantal belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, te weten roken van sigaretten, lipideprofiel en ontstekingsparameters, maar de interactie tussen deze risicofactoren en C. pneumoniae-infecties is onvoldoende bestudeerd. De werkelijke bijdrage van infecties aan atherosclerose is nog lang niet duidelijk.
Weiss SM, Roblin PM, Gaydos CA, Cummings P, Patton DL, Schulhoff N, et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy. J Infect Dis 1996;173;957-62.
Lindholt JS, Østergard L, Henneberg EW, Fasting H, Andersen P. Failure to demonstrate Chlamydia pneumoniae in symptomatic abdominal aortic aneurysms by a nested polymerase chain reaction (PCR). Eur J Vasc Endovasc Surg 1998;15:161-4.
Paterson DL, Hall J, Rasmussen SJ, Timms P. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic plaques of Australian patients. Pathology 1998;30:169-72.
Hammerschlag MR. Current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:305-8.
Peeters MF, Ossewaarde JM. Chlamydia pneumoniae-infecties; veel voorkomend, moeilijk te diagnosticeren. Ned Tijdschr Med Microbiol 1998;6:40-2.
Peeling RW, Wang SP, Grayston JT, Blasi F, Boman G, Clad A, et al. Chlamydia serology: inter-laboratory variation in microimmunofluorescence results. In: Stephens RS, Byrne GI, Christiansen G, Clarke IN, Grayston JT, Rank RG, et al., editors. Proceedings of the ninth international symposium on human chlamydial infection. International Chlamydia symposium, San Francisco, USA, 1998 San Fransisco: International Chlamydia Symposium; 1998. p. 159-62.
Meijer A, Roholl PJM, Vliet JA van der, Gielis-Proper FK, Vries A de, Ossewaarde JM. Differences in detection of Chlamydia pneumoniae protein, hsp60, lipopolysaccharide and DNA in abdominal aneurysms. In: Stephens RS, Byrne GI, Christiansen G, Clarke IN, Grayston JT, Rank RG, et al. Proceedings of the ninth international symposium on human chlamydial infection. San Francisco, USA, 1998. San Fransisco: International Chlamydia Symposium; 1998. p. 191-4.
Chlamydia pneumoniae en atherosclerose
Tilburg, februari 1999,
Terecht stelt Van Deventer dat de variatie in de seropositiviteit voor C. pneumoniae een gevolg is van selectiebias, van het optreden van epidemieën van C. pneumoniae en van het hanteren van verschillende criteria voor seropositiviteit. Toch kan sero-epidemiologisch onderzoek belangijke aanwijzingen verschaffen voor een relatie tussen micro-organisme en ziekte.
Eén van de belangrijke factoren voor seropositiviteit voor C. pneumoniae is de leeftijd van de onderzochte populatie. Onderzoeken hebben aangetoond dat de seropositiviteit rond de schoolgaande leeftijd begint en daarna snel toeneemt tot de leeftijd van 15 jaar. Vervolgens vindt een langzame stijging van de seropositiviteit plaats gedurende het hele leven.1 De meeste infecties op volwassen leeftijd zijn waarschijnlijk reïnfecties en er zijn aanwijzingen dat een deel van de populatie drager is van C. pneumoniae in de luchtwegen.2
Om een mogelijke sero-epidemiologische relatie tussen C. pneumoniae en atherosclerose in de Nederlandse populatie te onderzoeken, hebben wij recentelijk met een micro-immunofluorescentie(MIF-)test de IgG-antistoffen tegen C. pneumoniae in de sera van 101 patiënten met coronairlijden en 79 gezonde controlepersonen bepaald. De gebruikte MIF-test meet de IgG-antistoffen tegen het C. pneumoniae-‘major outer membrane protein’. Een IgG-titer ≥ 1 : 16 werd als positief beschouwd. De patiëntengroep (85 mannen en 16 vrouwen, gemiddelde leeftijd 64 (SD: 8) jaar) bestond uit patiënten met een indicatie voor coronaire bypasschirurgie en de controlegroep (72 mannen en 7 vrouwen, gemiddelde leeftijd 67 (8) jaar) uit gezonde vrijwilligers. Wij vonden in beide groepen een hoge seropositiviteit voor C. pneumoniae, 91% (92/101) in de patiënten- en 81% (64/79) in de controlegroep (p = 0,05). De oddsratio voor de relatie tussen seropositiviteit en coronairlijden was 2,4 (95%-betrouwbaarheidsinterval: 1-6).
Onze resultaten suggereren dat er een samenhang bestaat tussen chronische C. pneumoniae-infectie en coronairlijden en zijn in overeenstemming met de bevindingen van eerdere onderzoeken.3 Uit onze data blijkt ook dat chronische C. pneumoniae-infectie een relatief risico heeft voor de ontwikkeling van coronairlijden dat vergelijkbaar is met het roken van sigaretten. Echter, gezien de hoge seropositiviteit voor C. pneumoniae heeft deze geen voorspellende waarde op individueel niveau. Om de hypothese dat er een causale relatie bestaat tussen chronische C. pneumoniae-infectie en atherosclerose te onderzoeken, zijn goed opgezette klinische onderzoeken vereist, waarbij men niet alleen het klinische effect van antibiotica moet meten, maar ook het effect op het micro-organisme in het bloed en in de vaatwand (eradicatie).4
Stolk-Engelaar MVM, Peeters MF. Heeft Chlamydia TWAR betekenis in Nederland? Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134:1094-7.
Hyman CL, Roblin PM, Gaydos CA, Quinn TC, Schachter J, Hammerschlag MR. Prevalence of asymptomatic nasopharyngeal carriage of Chlamydia pneumoniae in subjectively healthy adults: assessment by polymerase chain reaction-enzyme immunoassay and culture. Clin Infect Dis 1995;20:1174-8.
Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997;350:430-6.
Taylor-Robinson D. Chlamydia pneumoniae infection and coronary heart disease. Trials should assess whether antibiotics eliminate organism from atherosclerotic lesions. BMJ 1997;315:1538.
Chlamydia pneumoniae en atherosclerose
Haarlem, maart 1999,
De reacties van Tjhie en Bruggeman en van Ossewaarde op mijn artikel bevatten twee belangrijke argumenten: (a) er is niet aangetoond dat C. pneumoniae bij de mens een chronische vaatwandinfectie veroorzaakt; (b) de verschillende tests om C. pneumoniae aan te tonen, hebben een verschillende gevoeligheid. Het is ook mijn mening dat de relatie van C. pneumoniae en atherosclerose complex is en waarschijnlijk niet direct kan worden verklaard door een chronische vaatwandinfectie. In dit verband zijn twee recente observaties van belang. In de eerste plaats wordt in het diermodel de immunologische reactie tijdens infectie met C. pneumoniae in belangrijke mate bepaald door eigenschappen van het immuunapparaat van de gastheer.1 Verschillende cytokinen spelen hierbij een inflammatoire of beschermende rol. Een belangrijke bevinding was dat interferon-γ-deficiënte muizen een sterk gestoorde afweer tegen C. pneumoniae-infectie hebben, in de aanwezigheid van een normale humorale respons (vorming van specifieke antistoffen). Deze bevinding kan verklaren waarom de relatie tussen antistoftiters en atherosclerose complex kan zijn. De persisterende inflammatoire reactie na infectie door C. pneumoniae is waarschijnlijk niet uitsluitend het gevolg van de infectie. Bepaalde Chlamydia-peptiden vertonen een sterke homologie met de zware keten van hartspier-γ-myosine, en bij de muis veroorzaakt injectie van deze peptiden als gevolg van deze antigene ‘mimicry’ activering van specifieke anti-α-myosine-T- en -B-lymfocytreacties.2 Hierdoor ontstaat een perivasculaire ontsteking in het hart, die gepaard gaat met afsluiting van de coronairarteriën. Op grond van deze bevindingen kan de hypothese worden gedestilleerd dat het mogelijk is dat C. pneumoniae-infecties bij sommige individuen een immunologische respons veroorzaken, die berust op antigene mimicry. Tegen deze achtergrond is het mogelijk, en zelfs waarschijnlijk, dat er in de fase van klinisch manifeste ontsteking in de vaatwandlaesies geen levende organismen meer aantoonbaar zijn.
Rottenberg ME, Rothfuchs ACG, Gigliotti D, Svanholm C, Bandholtz L, Wigzell H. Role of the innate and adaptive immunity in the outcome of primary infection with Chlamydia pneumoniae, as analyzed in gentically modified mice. J Immunol 1999;162:2829-36.
Bachmeier K, Neu N, De la Maza LM, Pal S, Hessel A, Penninger JM. Chlamydia infections and heart disease linked through antigenic mimicry. Science 1999;283:1335-9.