Antitrombotische therapie na een myocardinfarct: argumenten voor acetylsalicylzuur én cumarinederivaten
Open

Stand van zaken
14-01-2005
W.M. Waskowsky, M.A. Brouwer en F.W.A. Verheugt

- Patiënten die een acuut hartinfarct hebben overleefd en die de huidige optimale therapie (antithrombotica, statinen, β-blokkers) gebruiken, hebben 10-20 kans op sterfte, (re)infarct en beroerte binnen 1 jaar.

- Een mogelijke verklaring hiervoor is de toegenomen activiteit en aanmaak van trombine gedurende tenminste 6 maanden vanaf de cardiovasculaire gebeurtenis die voorafging aan de preventieve therapie.

- Acetylsalicylzuur en clopidogrel hebben geen invloed op de activatie door trombine van de bloedplaatjesaggregatie en de stollingscascade. Het additionele gebruik van cumarinederivaten zou de kans op een recidieftrombose kunnen verminderen en zo de prognose verbeteren.

- Sinds de jaren negentig van de vorige eeuw zijn verscheidene gerandomiseerde studies uitgevoerd naar de klinische waarde van cumarinederivaten, al of niet in combinatie met acetylsalicylzuur, bij patiënten die een hartinfarct hadden gehad. De conclusies waren niet eenduidig.

- Indien de ‘international normalized ratio’ (INR) langdurig > 2 bleef, middels frequente controles en adequate dosisaanpassing, was de kans op sterfte, recidiefmyocardinfarct of beroerte 30-50 lager dan bij gebruik van alleen acetylsalicylzuur. Het bloedingsrisico was 2-4 maal verhoogd, maar er waren geen levensbedreigende bloedingen.

- Mede met het oog op recente ontwikkelingen op het gebied van antistollingsmedicatie, waarbij controle via de trombosedienst overbodig lijkt te gaan worden, is het van belang patiënten te selecteren die het meeste baat hebben bij een gecombineerd antitrombotisch beleid.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:65-71

In dit artikel geven wij een overzicht van de recentste gegevens met betrekking tot de veiligheid en de effectiviteit van antistollingstherapie na een myocardinfarct.

acuut coronair syndroom: pathofysiologie en antithrombotica

Acute coronaire syndromen, zoals onstabiele angina pectoris en het acute hartinfarct, worden meestal veroorzaakt door een vasculaire trombose. Pathofysiologisch staan 3 processen centraal bij het optreden van een (sub)totale trombotische occlusie van een kransslagader. Dit zijn vasoconstrictie, aggregatie van bloedplaatjes en hun interactie met de stollingscascade. Afhankelijk van het type acuut coronair syndroom en de aan- of afwezigheid van ST-segmentelevatie op het ECG zijn 4 deels overlappende, deels verschillende antitrombotische behandelingen gebruikelijk (figuur 1, 2 en 3):

- remming van plaatjesaggregatie middels acetylsalicylzuur (via cyclo-oxygenase-1-inhibitie), clopidogrel (blokkade van de ADP-receptor) of abciximab (een glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorblokker, die de laatste stap in het proces van plaatjesaggregatie voorkomt, namelijk de fibrinogeenafhankelijke binding tussen trombocyten);

- remming van de activiteit van stollingsfactoren middels ongefractioneerde (i.v.) of laagmoleculaire (s.c.) heparinen, directe trombineremmers (i.v. of p.o.) of factor-Xa-remmers (s.c.);

- remming van de aanmaak van stollingsfactoren met cumarinederivaten (vitamine-K-antagonisten), ook wel ‘orale anticoagulantia’ of ‘orale antistolling’ genoemd;

- afbraak van het fibrinenetwerk bij totale trombotische occlusies, kenmerkend voor een acuut hartinfarct met ST-elevatie, met thrombolytica.

hypercoagulabiliteit: rationale voor orale antistolling

Ondanks de verbeterde secundaire preventie kent de huidige therapie voor patiënten die een acuut hartinfarct hebben overleefd nog altijd een aanzienlijk percentage van sterfte en nieuwe infarcten, namelijk 10-20 binnen 1 jaar.1 Een mogelijke verklaring ligt in het feit dat tot circa 6 maanden na de doorgemaakte indexgebeurtenis verhoogde stollingsactiviteit (hypercoagulabiliteit) aantoonbaar is in de vorm van verhoogde trombinespiegels.2 Naast verhoogde trombinespiegels blijkt onder andere ook de factor-VII-spiegel verhoogd. Deze wordt in verband gebracht met zowel de eerste periode als de recidiefepisoden van trombotische gebeurtenissen.3

Deze laboratoriumwaarnemingen van hypercoagulabiliteit komen overeen met de resultaten van klinische studies, waarin een reboundeffect van recidiefcoronairtrombose werd gevonden na het staken van het gebruik van de ongefractioneerde en laagmoleculaire heparinen; dit was het geval bij acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie,4-8 en bij myocardinfarct met ST-elevatie.9-13

In de praktijk is het antitrombotisch beleid in de acute fase dan ook gericht op remming van zowel plaatjesaggregatie (acetylsalicylzuur met of zonder clopidogrel) als stollingsactiviteit (heparine). Echter, na ontslag krijgen de meeste patiënten alleen therapie tegen plaatsjesaggregatie mee naar huis. Hierdoor gaan behaalde voordelen ten tijde van ziekenhuisopname met betrekking tot nieuwe infarcten en sterfte verloren. In het licht van het bovenstaande lijkt het logisch de antistollingsbehandeling langer dan gebruikelijk voort te zetten.

Als gevolg van het feit dat tegenwoordig lagere doseringen acetylsalicylzuur (80-160 mg/dag) worden gebruikt dan in de jaren tachtig van de vorige eeuw (1500 mg/dag), en vanwege de introductie van de ‘international normalized ratio’ (INR),14 die een uniformere monitoring van de antistollingsactiviteit mogelijk maakte, ontstond hernieuwde interesse in de potentiële voordelen die het (additionele) langdurige gebruik van cumarinederivaten na het hartinfarct kan bieden. Voorheen werd dit te gevaarlijk geacht vanwege de risico’s voor bloedingen, waarvan met name gastro-intestinale bloedingen (ziekenhuissterfte 10) en intracraniële bloedingen werden gevreesd.15-17 In dit licht is er de afgelopen jaren een groot aantal gerandomiseerde studies verricht met verschillende patiëntenpopulaties en variërende antistollingsregimes.

klinische studies

De tabel toont de belangrijkste studies die in de loop der jaren zijn verschenen op het gebied van orale antistolling na het acuut myocardinfarct.

Allereerst laten 2 angiografische studies zien dat acetylsalicylzuur mét cumarinederivaten (bereikte INR > 2) na een doorgemaakt myocardinfarct een coronaire reocclusie beter kan voorkomen dan acetylsalicylzuur alléén.18 19 Wel gaat dit ten koste van bijna 2 keer zoveel bloedingen.

Studies die zochten naar klinische voordelen als het uiteindelijk verminderen c.q. uitstellen van sterfte, recidiefmyocardinfarct of beroerte, bleken dit alleen te kunnen bereiken indien de INR langdurig > 2 bleef middels frequente controles en adequate aanpassing van de doses.20-22 24-28 Ook deze gunstige effecten konden alleen bereikt worden tegen een 2-4 keer zo hoog bloedingsrisico; er waren open levensbedreigende bloedingen. De BAAS-studie uit 2000 randomiseerde – als enige – 1058 patiënten vóór een dotterprocedure voor acetylsalicylzuur 100 mg mét cumarinederivaten (n = 530) of voor acetylsalicylzuur alleen (n = 528).23 De orale antistolling werd 6 maanden voortgezet: de gemiddelde INR was 2,7. Het aantal recidiefinfarcten binnen een jaar halveerde. Wel waren er 3 maal zoveel proceduregerelateerde bloedingen. In de maanden na de procedure was er geen verschil in de frequentie van levensbedreigende bloedingen.

Omdat de afzonderlijke studies op zichzelf vaak te klein zijn om een uitspraak te kunnen doen over uiteindelijke veiligheid of effectiviteit, is een meta-analyse verricht van de genoemde studies.27 Deze liet zien dat de combinatie van cumarinederivaten met acetylsalicylzuur effectiever is dan acetylsalicylzuur alleen en dat deze aanpak relatief veilig is.

beschouwing

De secundaire preventie na het acuut myocardinfarct bestaat voornamelijk uit het voorkómen van een recidiefcoronairtrombose. Wat betreft het antitrombotisch beleid is monotherapie met acetylsalicylzuur tot dusver de eerste keuze geweest vanwege bewezen veiligheid, effectiviteit en gebruikersgemak.29 Dit terwijl de relatieve-risicoreductie in de placebogecontroleerde studies met cumarinederivaten hoger ligt dan met acetylsalicylzuur (35 versus 20).27 Directe vergelijkingen tussen beide soorten antithrombotica als monotherapie laten zelfs zien dat het gebruik van cumarinederivaten een betere secundaire preventie waarborgt.22 25

In geval van contra-indicaties voor het gebruik van acetylsalicylzuur vormen cumarinederivaten het enige bewezen alternatief in de langetermijnbehandeling van patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie.22 25 De veiligheid en effectiviteit van het toevoegen van de plaatjesremmer clopidogrel in deze patiëntenpopulatie worden nog onderzocht in de ‘Clopidogrel as adjunctive reperfusion therapy’(CLARITY)-studie.

In de behandeling van patiënten met een myocardinfarct zonder ST-elevatie zijn de veiligheid en effectiviteit van clopidogrel bewezen,30 ook als additionele therapie op de lange termijn.31 32

Gezien de gunstige invloed van cumarinederivaten (zie de tabel) pleiten wij sterk voor een hernieuwde evaluatie met betrekking tot de antitrombotische behandeling van patiënten met een acuut hartinfarct. Ondanks het succes van acetylsalicylzuur, met een gemiddelde relatieve-risicoreductie van 20,29 worden 4 van de 5 toekomstige recidieftrombotische gebeurtenissen niet voorkomen. Identificatie van patiënten met deze klinische acetylsalicylzuur-‘resistentie’ is van groot belang, evenals de pathofysiologische onderliggende mechanismen. Op basis hiervan zou een groep patiënten gedefinieerd kunnen worden bij wie andere dan wel additionele antitrombotische therapie (clopidogrel, cumarinederivaten) van belang zou kunnen zijn.

Ondanks het bewezen effect van cumarinederivaten bij een goede stollingsintensiteit wordt deze therapie ook in de recentste internationale richtlijnen nog niet aanbevolen als secundaire preventie na het hartinfarct, mede vanwege het bloedingsrisico.33 34 Een andere reden is ongetwijfeld dat in de meeste landen een goede infrastructuur ontbreekt om de stollingsintensiteit te controleren. Vanwege het gebruikersgemak wordt vaak de voorkeur gegeven aan additionele plaatjesremming met clopidogrel, soms ook bij patiënten die wegens een myocardinfarct met ST-elevatie met trombolyse zijn behandeld; de effectiviteit van clopidogrel is voor die indicatie echter niet aangetoond. Met de ontwikkeling van nieuwe orale medicamenten die ingrijpen op de stollingscascade, welke geen monitoring vereisen, zou dit argument kunnen vervallen, en puur gekozen kunnen worden voor effectiviteit en veiligheid. Een van de mogelijke opvolgers van de vitamine-K-antagonisten zou ximelagatran kunnen worden, een orale directe remmer van de activiteit van trombine. Bij patiënten met atriumfibrilleren en die met een hartinfarct zijn de resultaten van de eerste studies met dit middel veelbelovend.35 36

Bij patiënten die reeds acetylsalicylzuur gebruiken, valt additionele therapie met cumarinederivaten te overwegen, zeker indien zij niet in aanmerking komen voor een interventie of indien zij wachten op een interventie. Zeker in de acute fase, en met name bij patiënten met een grote kans op 3-vatscoronarialijden, verdient een gecombineerd antiplaatjesaggregatie- en antistollingsbeleid de voorkeur boven een combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel, gezien het 5 maal verhoogde risico op ernstige bloedingen bij combinatie met clopidogrel indien acuut overgegaan wordt tot coronaire bypasschirurgie.31 37

Wanneer gekozen wordt voor orale antistolling in de vorm van vitamine-K-antagonisten, is een aantal praktische zaken van belang. Allereerst dient men zich te realiseren dat zowel de werking als de bijwerking afhankelijk is van de intensiteit van antistolling. Bij gebruik van cumarinederivaten zijn 5 dagen nodig alvorens het niveau van stollingsfactoren II, VII, IX en X laag genoeg is om therapeutisch effectief te zijn. Met deze termijn moet dus rekening gehouden worden in de besluitvorming over het tijdstip wanneer te starten met cumarinederivaten en de voorafgaande antitrombotische behandeling in de acute fase. Een mogelijke optie is acetylsalicylzuur samen met (on)gefractioneerde heparine in combinatie met cumarinederivaten te geven; nadat de streef-INR is bereikt, kan het heparinegebruik gestaakt worden.

Daarnaast dient men rekening te houden met interacties met andere geneesmiddelen, zoals antibiotica. Zeker bij patiënten met een voorgeschiedenis met een beroerte, perifeer vaatlijden, een gastro-intestinale bloeding of hypertensie dient men extra bedacht te zijn op bloedingscomplicaties. In geval van bloeding tijdens gebruik van cumarinederivaten is de kans op onderliggend lijden (maligniteit) circa 30. Een ander probleem betreft de therapietrouw. Circa een kwart van de patiënten die cumarinederivaten gebruiken, zelfs in landen met een goede infrastructuur wat betreft begeleiding door een trombosedienst, staakt deze medicatie binnen 6 maanden. Een minderheid stopt in verband met bloedingen.20 22 Zelfcontrole, zoals bekend is vanuit de diabetesmellitusbehandeling, kan hier een oplossing bieden.38 39

Nu cumarinederivaten effectiever blijken dan acetylsalicylzuur, met bij elk voorkómen recidiefmyocardinfarct 2 extra relatief kleine bloedingen, en hun winst in combinatie met plaatjesremmers bewezen is, bestaat er een vraag naar andere middelen met effect op de stollingscascade met tenminste eenzelfde effectiviteit en veiligheid, maar een kleinere intra- en interindividuele variabiliteit. Voorbeelden zijn de laagmoleculaire heparinen,9 13 de pentasachariden,40 41 en orale directe trombineremmers,36 zoals ximelagatran.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Scirica BM, Cannon CP, McCabe CH, Murphy SA, Anderson HV, Rogers WJ, et al. Prognosis in the thrombolysis in myocardial ischemia III registry according to the Braunwald unstable angina pectoris classification. Am J Cardiol 2002;90:821-6.

  2. Merlini PA, Bauer KA, Oltrona I, Ardissino D, Cattaneo M, Belli C, et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994;90:61-8.

  3. Meade TW, Ruddock V, Stirling Y, Chakrabarti R, Miller GJ. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993;342:1076-9.

  4. Theroux P, Waters D, Lam J, Juneau M, McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med 1992;327:141-5.

  5. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.

  6. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC II) Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999;354:701-7.

  7. Swahn E, Wallentin L. Low-molecular-weight heparin (Fragmin) during instability in coronary artery disease (FRISC). FRISC Study Group. Am J Cardiol 1997;80:25E-9E.

  8. Ernofsson M, Strekerud F, Toss H, Abildgaard U, Wallentin L, Siegbahn A. Low-molecular weight heparin reduces the generation and activity of thrombin in unstable coronary artery disease. Thromb Haemost 1998;79:491-4.

  9. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin. Lancet 2001;358:605-13.

  10. Granger CB, Becker R, Tracy RP, Califf RM, Topol EJ, Pieper KS, et al. Thrombin generation, inhibition and clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy and heparin: results from the GUSTO-I Trial. GUSTO-I Hemostasis Substudy Group. Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol 1998;31:497-505.

  11. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardico. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990;336:65-71.

  12. ISIS 3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:753-70.

  13. Wallentin L, Bergstrand L, Dellborg M, Lindahl B, Fellenius C, Granger CB, et al. The low molecular weight heparin (dalteparin) compared to unfractionated heparin as an adjunct to rt-PA (alteplase) for improvement of coronary artery patency in acute myocardial infarction – the ASSENT Plus study. Eur Heart J 2003;24:897-908.

  14. Kirkwood TB. Calibration of reference thromboplastins and standardisation of the prothrombin time ratio. Thromb Haemost 1983;49:238-44.

  15. Breddin K, Loew D, Lechner K, Oberla K, Walter E. The German-Austrian aspirin trial: a comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon in secondary prevention of myocardial infarction. German-Austrian Study Group. Circulation 1980;62(6 Pt 2):V63-72.

  16. A controlled comparison of aspirin and oral anticoagulants in prevention of death after myocardial infarction. N Engl J Med 1982;307:701-8.

  17. Bhatti N, Amoateng-Adjepong Y, Qamar A, Manthous CA. Myocardial infarction in critically ill patients presenting with gastrointestinal hemorrhage: retrospective analysis of risks and outcomes. Chest 1998;114:1137-42.

  18. Williams MJ, Morison IM, Parker JH, Stewart RA. Progression of the culprit lesion in unstable coronary artery disease with warfarin and aspirin versus aspirin alone: preliminary study. J Am Coll Cardiol 1997;30:364-9.

  19. Brouwer MA, Bergh PJPC van den, Aengevaeren WRM, Veen G, Luijten HE, Hertzberger DP, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation 2002;106:659-65.

  20. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997;350:389-96.

  21. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT, Lu D, Sacco J, Peduzzi P. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Combination Hemotherapy and Mortality Prevention (CHAMP) Study Group. Circulation 2002;105:557-63.

  22. Es RF van, Jonker JJC, Verheugt FWA, Deckers JW, Grobbee DE. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Lancet 2002;360:109-13.

  23. Berg JM ten, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effects of coumarins started before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial. Circulation 2000;102:386-91.

  24. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-84.

  25. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-74.

  26. Herlitz J, Holm J, Peterson M, Karlson BW, Haglid Evander M, Erhardt L. Effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction; the LoWASA study. Eur Heart J 2004;25:232-9.

  27. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;41(4 Suppl S):62S-9S.

  28. Cohen M, Adams P, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in non-prior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Circulation 1994;89:81-8.

  29. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86. Erratum in: BMJ 2002;324:141.

  30. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

  31. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502.

  32. Steinhubl SR, Berger PB, Mann III JT, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20.

  33. Werf F van de, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-66.

  34. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction; a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;44:E1-211.

  35. Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Lancet 2003;362:1691-8.

  36. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, Emanuelsson H, Goodvin A, Nyström P, et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. ESTEEM Investigators. Lancet 2003;362:789-97.

  37. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.

  38. Sawicki PT. A structured teaching and self-management program for patients receiving oral anticoagulation: a randomized controlled trial. Working Group for the Study of Patient Self Management of Oral Anticoagulation. JAMA 1999;281:145-50.

  39. Cromheecke ME, Levi M, Colly LP, Mol BJ de, Prins MH, Hutten BA, et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. Lancet 2000;356:97-102.

  40. Coussement PK, Bassand JP, Convens C, Vrolix M, Boland J, Grollier G, et al. A synthetic factor-Xa inhibitor (ORG31540/SR90107A) as an adjunct to fibrinolysis in acute myocardial infarction. The PENTALYSE study. PENTALYSE investigators. Eur Heart J 2001;22:1716-24.

  41. Werf F van de. New data in treatment of acute coronary syndromes. Am Heart J 2001;142(2 Suppl):S16-21.