Allogene stamceltransplantatie in Nederland
Open

Resultaten bij patiënten van 16 jaar en ouder
Onderzoek
26-02-2009
A.V.M.B. (Ton) Schattenberg, Harry C. Schouten, Leo F. Verdonck, Roel Willemze, J. (Hans) van der Lelie, Peter C. Huijgens, Gustaaf W. van Imhoff, Anja van Biezen, Ronaldt Brand, A. (Ton) Hagenbeek, Theo de Witte en Jan J. Cornelissen

Doel

Beschrijven van de activiteiten op het gebied van allogene stamceltransplantatie in Nederland bij patiënten van 16 jaar en ouder.

Opzet

Retrospectieve studie.

Methode

Data werden verkregen van de Nederlandse stamceltransplantatie-registratie ‘TYPHON’, waaraan de individuele centra gegevens van alle transplantatiepatiënten rapporteerden. Naast een algemeen overzicht werden gegevens uit de periode 1967-1991 en van 1992-2002 met elkaar vergeleken.

Resultaten

Het aantal allogene stamceltransplantaties verdrievoudigde bijna in de periode 1992-2002. Het percentage patiënten van 45 jaar en ouder steeg van 10 tot 42. Het percentage donors, anders dan HLA-identieke broers of zusters, verdubbelde. De belangrijkste indicaties voor allogene stamceltransplantatie waren acute en chronische leukemieën. De resultaten van stamceltransplantatie waren beter indien deze plaatsvond in een vroeg stadium van de ziekte (eerste complete remissie of eerst chronische fase). Voor de indicatie chronische myeloïde leukemie nam het aantal allogene stamceltransplantaties sinds het einde van de jaren negentig af door de introductie van imatinib. Een nieuwe vorm van behandeling was de stamceltransplantatie waarbij de patiënt voorbehandeld wordt met een minder intensieve conditionering.

Conclusie

Allogene stamceltransplantatie is een in opzet curatieve behandeling die steeds vaker wordt toegepast. Ook oudere patiënten en patiënten zonder een HLA-identieke familiedonor kunnen goede kandidaten zijn voor deze intensieve behandeling.

Inleiding

Allogene stamceltransplantatie is een in opzet curatieve therapie voor een aantal kwaadaardige en niet-kwaadaardige ziekten. Het aantal stamceltransplantaties is de laatste jaren sterk toegenomen door een geleidelijke verhoging van de maximale leeftijdsgrens tot 60 jaar en ouder, en door uitbreiding van de indicaties met onder andere myelodysplastische syndromen, het multipel myeloom en meerdere vormen van het non-hodgkinlymfoom. Bovendien wordt steeds vaker gebruikgemaakt van andere donors dan HLA-identieke broers en zussen, zoals niet geheel identieke familieleden en niet-verwante donors.

In Nederland worden er vanaf 1992 allogene stamceltransplantaties verricht, met stamcellen die door middel van aferese uit het bloed van de donor gewonnen worden. Dit is een procedure die poliklinisch kan worden toegepast.1 Sindsdien is de term ‘allogene beenmergtransplantatie’ vervangen door ‘allogene stamceltransplantatie’, waarbij de bron van de stamcellen óf het beenmerg, óf het bloed, óf het navelstrengbloed van een donor is.

Sedert enkele jaren is allogene stamceltransplantatie mogelijk met minder intensieve voorafgaande conditionering, de zogenaamde ‘non-myeloablatieve conditionering’, ook wel: ‘reduced intensity conditioning’.2 Deze conditionering is dan niet meer primair gericht op de eliminatie van (zoveel mogelijk) maligne cellen, maar op suppressie van het immuunapparaat van de patiënt. Daardoor kunnen de stamcellen van de donor uitgroeien tot het nieuwe hematopoëtisch apparaat van de patiënt.

In dit artikel geven wij een overzicht van de praktijk van allogene stamceltransplantaties in Nederland. Wij gingen na of de prognose voor patiënten met leukemie beter is indien de stamceltransplantatie plaatsvindt in een vroeg stadium van de ziekte. Ook vroegen wij ons af of de resultaten van transplantatie de laatste jaren verbeterd zijn. Hoe zijn de resultaten bij patiënten van 45 jaar en ouder? Zijn de resultaten van transplantatie met stamcellen van een andere donor dan een HLA-identieke broer of zuster slechter?

Patiënten en methoden

De hier vermelde data werden verkregen van de Nederlandse Stamcel Transplantatie Registratie ‘TYPHON’, thans de Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie van het datacentrum van de stichting Hemato-Oncologie voor volwassenen Nederland (HOVON). TYPHON was een stichting waarin alle Nederlandse centra voor allogene of autologe stamceltransplantatie samenwerkten. Deze centra rapporteerden de gegevens van alle transplantatiepatiënten aan TYPHON.

De besproken patiënten waren 16 jaar of ouder toen zij in de periode januari 1967-december 2002 behandeld werden met hun eerste stamceltransplantatie. Indien een patiënt een tweede maal behandeld werd met stamcellen van dezelfde donor, bijvoorbeeld wegens het niet aanslaan van het transplantaat, werd de follow-up berekend vanaf de eerste transplantatie. De follow-up eindigde óf met het overlijden van de patiënt, óf op 1 januari 2003.

Wij vergeleken de resultaten van allogene stamceltransplantaties die tot 1 januari 1992 verricht werden met die van transplantaties in de periode 1 januari 1992-31 december 2002. De keuze van indeling in deze 2 perioden werd bepaald door de introductie van bloed als bron van stamcellen in 1992. De 4 uitkomstmaten waren: met de transplantatie gerelateerde sterfte, recidief, overleving en ziektevrije overleving. Transplantatiegerelateerde sterfte werd gedefinieerd als ‘overlijden na de transplantatie ten gevolge van andere oorzaken dan een hematologisch recidief’. De overleving geeft aan hoeveel patiënten op een bepaald moment na de transplantatie nog in leven waren. Hierbij rekenden wij ook patiënten die een recidief van de ziekte hadden. De ziektevrije overleving is het aantal patiënten dat zonder de ziekte waarvoor de transplantatie plaatsvond, in leven was.

Voor het berekenen van verschillen tussen aantallen gebruikten wij de χ2-toets, waarbij p-waarden van < 0,05 werden gedefinieerd als statistisch significant verschillend.

Resultaten

Op 1 januari 2003 waren gegevens bekend van 2330 patiënten van 16 jaar en ouder, die vanaf januari 1967 behandeld werden met stamcellen van een donor (tabel 1). Het aantal transplantaties vanaf januari 1992 was bijna verdrievoudigd ten opzichte van dat aantal in de voorgaande 25 jaar. Deze stijging kwam vooral door een sterke toename van het aantal transplantaties bij multipele myelomen, non-hodgkinlymfomen en myelodysplastische syndromen.

Steeds vaker was de bron van de stamcellen niet meer het beenmerg, maar het bloed. Sedert de invoering van de procedure met bloed als bron in 1992 werden bij 536 donors (31%) de stamcellen gewonnen uit het bloed, en was bij 3 donors het navelstrengbloed de bron van de stamcellen. Allogeen navelstrengbloed werd de laatste jaren, met name na 2003, vaker een bron van stamcellen, ook voor patiënten van 16 jaar en ouder. Om de kans op en de ernst van omgekeerde afstotingsziekte te beperken, werd in de meeste centra in Nederland gedeeltelijke T-celdepletie toegepast (zie tabel 1).

De belangrijkste indicaties voor allogene stamceltransplantaties waren: acute myeloïde leukemie (AML), chronische myeloïde leukemie (CML) en acute lymfatische leukemie (ALL). In tabel 2 zijn de resultaten weergegeven van transplantaties bij deze indicaties, waarbij gebruikgemaakt werd van stamcellen van een HLA-identieke broer of zus. Voor alle 3 de indicaties waren de resultaten van transplantatie voor alle uitkomstmaten beter indien de transplantatie plaatsvond in een vroeg stadium van de ziekte, waarbij de patiënt in eerste complete remissie (CR1) of in eerste chronische fase (CF1) was.

Bij patiënten die een transplantatie kregen voor AML-CR1, ALL-CR1 of CML-CF1, waren de resultaten van stamceltransplantatie de laatste jaren verbeterd. Tabel 3 laat zien dat de transplantatiegerelateerde mortaliteit sinds 1992 verminderde in vergelijking met de periode vóór 1992. Dit leidde tot een toegenomen overleving. De kans op recidief was echter bij alle 3 de aandoeningen toegenomen, waardoor de kans op ziektevrije overleving niet veel verbeterde.

Ook werden patiënten met een AML, ALL of CML op steeds hogere leeftijd behandeld met stamceltransplantatie. In de periode vóór 1992 waren 24 van de 325 patiënten (7%) 45 jaar of ouder, na 1992 gold dat voor 234 van de 712 (33%) patiënten (p = 0,000). De invloed van de leeftijd op de uitkomstmaten voor de periode van 1992-2002 voor deze 3 diagnosen is weergegeven in tabel 4. Voor alle uitkomstmaten, met uitzondering van de transplantatiegerelateerde sterfte bij CML-CF1, werden er geen statistisch significante verschillen tussen oudere en jongere patiënten aangetoond.

Steeds vaker werden ook voor de indicaties AML, ALL en CML transplantaties verricht met stamcellen die niet afkomstig waren van een HLA-identieke broer of zuster; dit percentage was verdubbeld. Deze andere donors waren vooral niet-verwante, HLA-identieke donors. Voor patiënten in eerste complete remissie die met transplantatie behandeld werden voor AML en ALL maakte het niet uit of de stamcellen afkomstig waren van een HLA-identieke broer of zuster of van een andere, meestal HLA-identieke, niet-verwante donor. De resultaten van transplantatie voor CML-CF1 werden wel duidelijk beïnvloed door het type donor (tabel 5).

Beschouwing

Wij vonden een duidelijke toename van het aantal allogene stamceltransplantaties. Deze wereldwijde trend wordt, zowel in Nederland als elders, veroorzaakt door 3 factoren, te weten: verhoging van de leeftijd waarop een patiënt nog in aanmerking kan komen voor transplantatie, de uitbreiding van het aantal indicaties en de beschikbaarheid van stamcellen van niet-verwante donors.

Daar staat tegenover dat voor een aantal gevestigde indicaties allogene transplantatie niet meer de eerste keuze van behandeling is. Voorbeelden zijn vormen van AML met prognostisch gunstige cytogenetische factoren zoals AML-M3 met de translocatie 15;17, AML-M2 met de translocatie 8;21, en AML met inversie 16.3 4 Bovendien is sinds de introductie van imatinib in Nederland en elders een duidelijke afname te zien van het aantal transplantaties voor de indicatie CML.5 Inmiddels is imatinib het middel van eerste keuze geworden voor de behandeling van patiënten met een CML-CF1 die positief is voor philadelphia-chromosoom.6

Bloed als bron

Wij hebben laten zien dat de stamcellen steeds vaker gewonnen worden uit het bloed van donors en niet meer uit de beenmergholte. Deze procedure wordt vanaf 1992 ook in Nederland toegepast en vooral de laatste jaren in toenemende frequentie. Onder normale omstandigheden is het aantal stamcellen dat bij een gezonde donor in het bloed circuleert uiterst gering (ongeveer 0,1% van de kernhoudende cellen). Om de stamcellen te mobiliseren van de beenmergholte naar het bloed, injecteert de donor gedurende 5 of 6 dagen de groeifactor granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) subcutaan. Door middel van stamcelaferese kan de verzameling van stamcellen poliklinisch gebeuren. Ziekenhuisopname en narcose voor afname van de stamcellen uit de beenmergholte zijn daardoor niet meer nodig.

Conditionering

De laatste jaren vinden ook in Nederlands steeds meer transplantaties plaats waarbij patiënten minder intensieve behandeling behoeven te ondergaan direct voor de allogene transplantatie (de conditionering). Deze ‘non-myeloablatieve conditionering’, ook wel ‘reduced intensity conditioning’,7 is minder gericht op directe eliminatie van tumorcellen, maar is vooral immunosuppressief. Hierdoor kan het transplantaat bij de patiënt uitgroeien en ontstaat er een reactie gericht tegen achtergebleven maligne cellen, het zogenaamde ‘graft-versus-tumor’-effect. Omdat deze conditionering minder toxisch is, kunnen ook oudere patiënten in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie. Het aantal stamceltransplantaties tot en met 2002 waarbij de patiënten behandeld werden met een dergelijke conditionering, was echter te klein voor nadere analyse.

Overleving en sterfte

Voor AML, ALL en CML waren de resultaten van transplantatie in eerste complete remissie of in eerste chronische fase beter dan in een later stadium van de ziekte. Dit is in overeenstemming met de gegevens uit de literatuur.8-10 Het is daarom belangrijk dat men deze patiënten zo snel mogelijk aanmeldt voor een allogene stamceltransplantatie.

Ook in ons onderzoek zagen wij de laatste jaren een duidelijke vermindering van de transplantatiegerelateerde sterfte. Dit kwam door een verbeterde en versnelde diagnostiek van (te verwachten) complicaties, door de ontwikkeling van méér en betere middelen om deze complicaties te voorkomen en te bestrijden, en door de toegenomen ervaring met allogene stamceltransplantaties in de verschillende centra.11 Door de vermindering van de transplantatiegerelateerde sterfte nam de overleving toe.

Oudere patiënten

Wij hebben laten zien dat ook oudere patiënten behandeld kunnen worden met een allogene stamceltransplantatie. Door het ouder worden van de bevolking zal het aantal oudere patiënten met bloedziekten die in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie toenemen. Door de conditionering vóór stamceltransplantatie minder intensief te maken kunnen ook oudere patiënten met comorbiditeit een allogeen stamceltransplantatie ondergaan.12

Uitleg

Imatinib is een relatief nieuw geneesmiddel. Het is een specifieke remmer van onder andere de bcr/abl-tyreosinekinaseactiviteit en is momenteel het middel van eerste keus voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie.

Donors

In ons onderzoek was er een duidelijke toename van het aantal transplantaties met stamcellen van andere donors dan HLA-identieke broers of zusters. Deze toename is ook te zien in andere landen van Europa.13 De kans op het vinden van een HLA-identieke broer of zuster binnen een familie is ongeveer 30%. Indien geen geschikte donor binnen de familie beschikbaar is, kan men een donor zoeken in het bestand van de wereldwijd opererende stamceldonorbanken. Inmiddels zijn meer dan 11 miljoen donors geregistreerd en zijn meerdere honderdduizenden navelstrengbloedtransplantaten beschikbaar. Ons onderzoek laat zien dat de resultaten van transplantatie met stamcellen van een andere donor dan een HLA-identieke broer of zuster vergelijkbaar waren voor de acute leukemieën in eerste complete remissie. Dit is conform de literatuur.14

Leerpunten

  • Allogene stamceltransplantatie is een in opzet curatieve behandeling voor bepaalde kwaadaardige en niet-kwaadaardige ziekten, die steeds vaker, en met goede resultaten plaatsvindt.

  • Stamcellen kunnen gewonnen worden uit bloed, beenmerg of navelstrengbloed.

  • Door minder intensieve conditionering komen meer oudere patiënten in aanmerking.

  • Voor patiënten zonder HLA-identieke familiedonor zijn er wereldwijd opererende stamceldonorbanken.

  • Belangrijk is om in een vroeg stadium van de ziekte te transplanteren.

Conclusie

Het aantal allogene stamceltransplantatie zal de komende jaren verder toenemen. Door de vergrijzing van de bevolking zullen steeds vaker oudere mensen in aanmerking komen voor deze intensieve en in opzet curatieve therapie die momenteel in de 8 academische ziekenhuizen in Nederland uitgevoerd kan worden.

Literatuur

  1. Bensinger WI, Clift R, Martin P, Appelbaum FR, Demirer T, Gooley T, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation in patients with advanced hematologic malignancies: a retrospective comparison with marrow transplantation. Blood. 1996;88:2794-800.

  2. Craddock C. Nonmyeloablative stem cell transplants. Curr Opin Hematol. 1999;6:383-7.

  3. Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, Stevens RF, Hann IM, Rees JH, et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 2002;118:385-400.

  4. Keating S, de Witte T, Suciu S, Willemze R, Hayat M, Labar B, et al. The influence of HLA-matched sibling donor availability on treatment outcome for patients with AML: an analysis of the AML 8A study of the EORTC Leukaemia Cooperative Group and GIMEMA. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto. Br J Haematol. 1998;102:1344-53.

  5. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passweg J, Urbano-Ispizua A. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Accreditation Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2002;100:2374-86.

  6. Giralt SA, Arora M, Goldman JM, Lee SJ, Maziarz RT, McCarthy PL, et al. Impact of imatinib therapy on the use of allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Chronic Leukemia Working Committee, Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Br J Haematol. 2007;137:461-7.

  7. Barrett AJ, Savani BN. Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens: a review of ten years experience with new transplant concepts and new therapeutic agents. Leukemia. 2006;20:1661-72.

  8. Thomas ED, Sanders JE, Flournoy N, Johnson FL, Buckner CD, Clift RA, et al. Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in remission. Blood. 1979;54:468-76.

  9. Thomas ED, Buckner CD, Clift RA, Fefer A, Johnson FL, Neiman PE, et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission. N Engl J Med. 1979;301:597-9.

  10. Thomas ED, Clift RA, Fefer A, Appelbaum FR, Beatty P, Bensinger WI, et al. Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med. 1986;104:155-63.

  11. Frassoni F, Labopin M, Gluckman E, Prentice HG, Vernant JP, Zwaan F, et al. Results of allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia have improved in Europe with time - a report of the acute leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1996;17:13-8.

  12. Blaise D, Vey N, Faucher C, Mohty M. Current status of reduced-intensity-conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2007;92:533-41.

  13. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Urbano-Ispizua A, Niederwieser D. Results of the EBMT activity survey 2005 on haematopoietic stem cell transplantation: focus on increasing use of unrelated donors. Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT; European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT. Bone Marrow Transplant. 2007;39:71-87.

  14. Ottinger HD, Ferencik S, Beelen DW, Lindemann M, Peceny R, Elmaagacli AH, et al. Hematopoietic stem cell transplantation: contrasting the outcome of transplantations from HLA-identical siblings, partially HLA-mismatched related donors, and HLA-matched unrelated donors. Blood. 2003;102:1131-7.