Acute nierinsufficiëntie door braken of diarree: de achilleshiel bij medicamenteus ondersteund hartfalen

Dames en Heren,

Steeds meer patiënten hebben een langere overleving bij chronisch hartfalen. Deze verlengde overlevingsduur wordt mede bepaald door betere medische zorg, waaronder het ter beschikking komen van meer medicamenteuze behandelingsmogelijkheden. Deze verlagen de morbiditeit en sterfte en houden recompensatie-evenwichten langer in stand. Dat deze recompensatiemechanismen soms onvermoed wankel zijn, met alle gevolgen van dien, demonstreren wij aan de hand van de volgende casussen.

Patiënt A, een 73-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis hypertensie en cardiomyopathie, werd opgenomen in de kliniek wegens sinds twee weken bestaande algehele malaise en diarree. De dochter van patiënte meldde dat haar moeder in de dagen vóór opname sterk achteruit was gegaan en amper nog at of dronk. Als medicatie gebruikte patiënte digoxine 0,25 mg 1 dd, spironolacton 50 mg 1 dd, bumetanide 2 mg 1 dd, lisinopril 10 mg 1 dd, cimetidine 400 mg 1 dd, en domperidon in een onbekende dosering. Patiënte maakte bij opname een zieke, lethargische indruk. De bloeddruk bedroeg 100/50 mmHg. De hartactie was regulair, 64 slagen per min. De centraalveneuze druk was niet verhoogd; de turgor was verlaagd. Over het hart werd een systolische ruis gehoord, graad 2/6, punctum maximum aan de apex. Het ECG liet een sinusritme en een compleet linkerbundeltakblok zien. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende serumconcentraties: natrium (Na): 134 mmol/l; kalium (K): 8,1 mmol/l; ureum: 80,6 mmol/l; en creatinine: 1356 ?mol/l. Deze laatste twee bedroegen anderhalve maand vóór opname respectievelijk 10,8 mmol/l en 84 ?mol/l. Een arteriële bloedgasanalyse toonde: pH: 7,27; P_CO2: 4,2 kPa; basenoverschot (BE): -10,6 mmol/l; bicarbonaat: 14 mmol/l; P_O2: 13,0 kPa; en HbO₂: 96,6. Een met spoed bepaalde digoxinespiegel was 8,1 ?g/l (referentiewaarde: 0,7-2,2).

Gezien de ernstige nierinsufficiëntie, metabole acidose, hyperkaliëmie en een sterk verhoogde digoxinespiegel werd besloten tot acute hemodialyse. De medicatie van patiënte werd tijdelijk stopgezet. De behandeling verliep voorspoedig en een week na opname werd patiënte in goede conditie ontslagen, met isosorbidedinitraat 20 mg 2 dd, furosemide 40 mg 2 dd, spironolacton 50 mg 1 dd en digoxine 0,25 mg 1 dd. Bij ontslag bedroeg de ureumconcentratie 7,9 mmol/l en de creatinineconcentratie 101 ?mol/l. Poliklinisch werd de lisinopriltoediening weer in lage dosering gestart.

Patiënt B, een 62-jarige man, was bekend wegens dilaterende cardiomyopathie en meerdere perioden van decompensatio cordis. Bovendien werden herhaald een gestoorde nierfunctie en digitalisintoxicatie waargenomen tijdens diarree-episoden gedurende gebruik van diuretica, een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer en digoxine.

Patiënt werd elders opgenomen wegens buikklachten, waterdunne diarree en braken. Er waren in de dagen vóór opname visusstoornissen opgetreden, voor patiënt een bevinding die dikwijls aan een lage bloeddrukwaarde verbonden was. Als medicatie gebruikte hij onder andere spironolacton 25 mg 1 dd, furosemide 250 mg 1 dd, losartan 25 mg 1 dd, en ibopamine 100 mg 3 dd.

Bij overname op onze afdeling maakte patiënt een zieke en vermoeide indruk. De turgor was verlaagd en de slijmvliezen waren droog. De bloeddruk bedroeg 110/60 mmHg, bij reeds gestarte dobutamine-infusie. De pols bedroeg 112 slagen per min, irregulair. Over het hart waren geen souffles hoorbaar bij zachte tonen. Het ECG toonde atriumfibrilleren met een ventrikelrespons van 90 slagen per min, en een linkerbundeltakblokconfiguratie. Het laboratoriumonderzoek toonde serumconcentraties van Na: 130 mmol/l; K: 5,3 mmol/l; ureum: 99,4 mmol/l; en creatinine: 1232 ?mol/l. Deze twee laatste waarden bedroegen een maand vóór opname respectievelijk 27 mmol/l en 140 ?mol/l. Arteriële bloedgaswaarden elders afgenomen bedroegen: pH: 7,23; P_O2: 20,2 kPa en HbO₂: 93. Wegens de plotseling ontstane nierinsufficiëntie was patiënt naar ons overgeplaatst voor acute hemodialyse. De digoxinespiegel in bloed afgenomen bij opname in ons ziekenhuis bedroeg 2,2 ?g/l.

Patiënt werd gedialyseerd en het vochtbeleid werd gestuurd op geleide van de drukken gemeten met een Swan-Ganz-katheter. De cardiale medicatie werd tijdelijk gestopt en nadien opnieuw ingesteld. Herstel van de nierfunctie trad op, bij een ureumconcentratie van 18,1 mmol/l en een creatinineconcentratie van 206 ?mol/l. Patiënt werd 2,5 week na opname in redelijke conditie ontslagen, maar moest spoedig heropgenomen worden wegens therapieresistente toename van hartfalen, waaraan hij enkele weken later overleed.

Patiënt C, een 72-jarige man, was bekend wegens een ‘ventricular rate adapting pacing’-pacemaker bij atriumfibrilleren met een hooggradig atrioventriculair blok, een mitralisklepplastiek wegens een ernstige mitralisklepinsufficiëntie, een tricuspidalisklepplastiek en een slechte linkerventrikelfunctie. Daarbij had hij diabetes mellitus type 2 en jicht, waarvoor benzbromaron 100 mg 1 dd was voorgeschreven. Patiënt kreeg hierop diarree en beëindigde de laatste medicatie op eigen initiatief ruim 1 week vóór opname.

Hij werd op de spoedeisendehulpafdeling gezien wegens progressieve gevoelsstoornissen in beide voeten. Het lopen was moeizaam geworden. Bovendien vermeldde patiënt die dag nog niet geplast te hebben. Als medicatie gebruikte hij furosemide 40 mg 1 dd, digoxine 12,5 mg 1 dd, spironolacton 50 mg 1 dd, acenocoumarol volgens voorschrift en lisinopril 2,5 mg 2 dd. Bij lichamelijk onderzoek maakte patiënt een vitale indruk. De bloeddruk was 95/60 mmHg, de pols bedroeg 50 slagen per min. De turgor was verlaagd. Over het hart werden geen bijzonderheden gehoord. Er was geen perifeer oedeem. De kracht in de M. iliopsoas en de hamstrings beiderzijds was verminderd, zonder evident afwijkende kniepees- of voetzoolreflexen. De sensibiliteit werd wisselend aangegeven. Het laboratoriumonderzoek toonde serumconcentraties van Na: 132 mmol/l; K: 8,6 mmol/l; ureum: 53,7 mmol/l; creatinine: 438 ?mol/l (3 maanden hiervoor waren de ureum- en creatininewaarden respectievelijk 14,5 mmol/l en 133 ?mol/l); glucose: 6,2 mmol/l; en arteriële bloedgaswaarden: pH: 7,25; P_CO2: 3,2 kPa; BE: -13,7 mmol/l; bicarbonaat: 11 mmol/l; P_O2: 14,6 kPa; HbO₂: 97,6. De digoxinespiegel was 1,1 ?g/l. Het ECG toonde een pacemakerritme met ventriculaire pacing. Vanwege onvoldoende daling van de serumkaliumconcentratie met medicamenteuze therapie werd patiënt met spoed gedialyseerd en voorzichtig gerehydreerd, terwijl de cardiale medicatie gestaakt werd. De marge tussen dehydratie en decompensatie bleek smal te zijn, maar patiënt knapte goed op met herstel van de nierfunctie binnen enkele weken (ureum: 5,6 mmol/l; creatinine: 100 ?mol/l). De gevoelsstoornissen verbeterden en waren waarschijnlijk het gevolg van metabole neuropathie bij acute nierinsufficiëntie. Patiënt werd in goede conditie ontslagen met als medicatie acenocoumarol volgens voorschrift en furosemide 40 mg 1 dd. De lisinopriltoediening werd poliklinisch hervat.

Bij hartfalen is het effectief circulerend volume verminderd en is de pompfunctie onvoldoende in staat het arteriële systeem te perfunderen. Dit leidt tot compensatoire neurohumorale reacties, waaronder verhoging van de sympathicusactiviteit, stimulatie en afgifte van antidiuretisch hormoon, endotheline en atriumnatriuretische factor.1 Het belangrijkst is echter de stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Verhoogde vorming van angiotensine II (AT II) leidt tot vasoconstrictie in de periferie, toename van het dorstgevoel en verhoogde afgifte van aldosteron uit de bijnier, met water en zoutretentie als gevolg.1

Het doel is het herstel van effectief circulerend volume en dus van de arteriële perfusie van de vitale organen, maar dit wordt niet altijd bereikt. Herstelt de pompfunctie zich onvoldoende, dan zal retentie van water en zout alleen maar toenemen en de voor- en nabelasting navenant. Behandeling met zoutbeperking en diuretica kan verbetering brengen, maar zal weer leiden tot toename van de activiteit van het RAAS.1

Het RAAS leent zich goed voor medicamenteuze therapie. Blokkade met ACE-remmers, maar ook met AT-II-receptorantagonisten leidt immers tot afgenomen constrictie van de perifere vaten en tot aanzienlijke afname van de door AT II gestimuleerde aldosteronproductie.1 2 De na- en voorbelasting wordt verlaagd en het hart kan recompenseren. AT II heeft nog meer aangrijpingspunten, waarvan een negatief effect op de patiënt met hartfalen verwacht kan worden en die potentieel te bestrijden zijn met ACE-remmers. Dit betreft onder andere effecten op cellulair niveau, zoals proliferatie van fibroblasten en gladde spiercellen in de vaatwand en de myocyten in de hartspier, en het aanzetten van proatherosclerotische mechanismen.1 2 Tenslotte heeft AT II nog een direct effect op de nier met daling van de klaring van natrium en chloor als gevolg.1 Tot zover voornamelijk voordelen van ACE-remmertherapie.

Vanaf het moment waarop het eerste bewijs voor een gunstig effect van ACE-remmers op de sterfte en morbiditeit bij patiënten met hartfalen was geleverd,3 is het gebruik van ACE-remmers in alle stadia van cardiale insufficiëntie alleen maar toegenomen en uitgegroeid tot de standaardbehandeling.3-7

Aldosteron is verantwoordelijk voor een belangrijk deel van de toegenomen natrium- en waterretentie. Tevens zorgt aldosteron voor een verhoogde magnesium- en kaliumexcretie, verhoogde sympathicusactiviteit, parasympathische inhibitie, fibrose van het myocard en myocardischemie, alle predisponerend voor ventriculaire aritmieën.8 Antagoneren van aldosteron is hiermee op zich een belangrijk therapeutisch doel. Geschat is dat door middel van ACE-remmers maximaal 60 reductie van de aldosteronspiegel bereikt kan worden.3 4 Inmiddels is echter bekend dat bij chronisch gebruik van ACE-remmers deze reductie van de aldosteronspiegel daalt tot 20, vermoedelijk omdat het stijgen van de kaliumspiegel de belangrijkste stimulus van de aldosteronproductie is.8 9

Onlangs is veel ruchtbaarheid gegeven aan de uitkomsten van het RALES-onderzoek, waarbij aan patiënten met een ernstige systolische functiestoornis van het linker ventrikel (klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA)) naast de standaardtherapie bestaande uit een ACE-remmer en diureticum, ook een placebo of de aldosteronreceptorantagonist spironolacton werd gegeven. Bij deze geselecteerde groep daalden de sterfte en morbiditeit opnieuw statistisch significant in de groep die spironolacton gebruikte.10 11 Opgemerkt moet worden dat patiënten met geringe nierfunctiestoornis en hyperkaliëmie werden uitgesloten van deelname.

Van belang voor het begrijpen van de problemen bij de door ons beschreven patiënten is een specifiek effect van AT II op het renale niveau. De stof zorgt voor constrictie van het mesangium met vermindering van het filtratieoppervlak. Deze afferente constrictie wordt veroorzaakt door een calciuminflux in de spiercellen van de arteriole, welke kunnen worden gedeblokkeerd door calciumkanaalblokkers. Bovendien zorgt AT II voor preferente constrictie van het vas efferens, dat wil zeggen de postglomerulaire arteriole. Hierdoor helpt het de glomerulaire perfusiedruk op peil te houden.1

Door het gebruik van een ACE-remmer of een AT-II-antagonist wordt de constrictieve werking van angiotensine op de efferente arteriole geblokkeerd met als gevolg een daling van de glomerulaire perfusiedruk en de glomerulaire filtratiesnelheid bij een gelijkblijvende systemische bloeddruk.1 12 Bij verlies van intravasculair volume en daling van de bloedtoevoer voor de nier zal deze niet kunnen terugvallen op zijn belangrijkste compensatiemechanisme, constrictie van de efferente arteriole, met acute nierinsufficiëntie als gevolg.

Daling van de systemische bloeddruk als gevolg van een slechte linkerventrikelfunctie, te veel ontwatering en ontzouting ten gevolge van diureticagebruik of andere externe factoren - zoals een gastro-enteritis - zal bij gebruik van ACE-remmer of AT-II-antagonist, zeker bij diffuus intrarenale vaatafwijkingen, snel de achilleshiel van een patiënt met hartfalen aan het licht kunnen brengen. Een belangrijk redmiddel om de glomerulaire perfusiedruk op peil te houden is dan geblokkeerd. Niet alleen kan in deze situatie acute nierinsufficiëntie ontstaan, maar ook sneller dan anders hyperkaliëmie. De aldosteronsecretie, zoals gezegd normaliter toegenomen onder invloed van de hyperkaliëmie, zal namelijk niet alleen worden geremd via de ACE-remmer of AT-II-antagonist, maar ook zullen de receptoren voor aldosteron geblokkeerd zijn met spironolacton, waarmee het laatste correctiemechanisme voor hyperkaliëmie vervalt, met alle gevolgen van dien.

Over de prognose van (pre)terminaal nierfalen ten gevolge van intercurrente problemen bij patiënten met cardiale insufficiëntie tijdens gebruik van de besproken medicatie, is weinig bekend. Enige retrospectieve onderzoeken naar de uitkomsten van renaal falen tijdens gebruik van ACE-remmers zijn wel verricht, maar met wisselende uikomsten.13 14 Het eerste onderzoek was het gunstigst: na tijdelijke hemodialyse herstelde de nierfunctie zich meestal op het oude niveau. De overleving van de patiënten werd vooral bepaald door de begeleidende cardiovasculaire en preëxistente nefrologische problemen. In een ander onderzoek met een heterogene groep ACE-remmergebruikers waren de resultaten minder gunstig, met chronische dialysetherapie als gevolg bij voornamelijk de patiënten met renovasculair lijden.14

terug naar onze patiënten

Bij alle beschreven patiënten bestond vóór opname een periode van ruimer vochtverlies dan gewoonlijk. Allen hadden een aanzienlijke mate van hartfalen (NYHA-klasse II-IV) en waren niet in staat te compenseren voor het extra vochtverlies, boven het reeds door de medicatie afgedwongen verlies in water en zout. Daarbij speelde vermoedelijk de angst voor het ontstaan van benauwdheid hen parten, bekend als zij waren met hun delicate balans tussen re- en decompensatie. Nu echter leidde deze relatieve vochtbeperking tot verminderd effectief circulerend volume en door uitval van de renale compensatiemogelijkheden tot acute nierinsufficiëntie. Bij de poging maximaal water en zout te retineren, kunnen niet alleen deze twee, maar ook andere stofwisselingsproducten en geneesmiddelen evenals natrium in toegenomen mate proximaal tubulair teruggeresorbeerd worden met intoxicatie als gevolg (digitalisintoxicatie bij patiënt A).

Dat het potentiële gevaar van uitdroging niet altijd adequaat wordt geïnterpreteerd, liet patiënt B zien, die ondanks bekendheid met de symptomen van hypotensie en eerdere perioden van nierinsufficiëntie en digoxine-intoxicatie, niet de hulp van een arts inriep bij hernieuwd optreden van visusstoornissen tijdens een periode van diarree. Ook ogenschijnlijk stabiele patiënten dienen dus regelmatig gecontroleerd te worden en goed geïnstrueerd te zijn voor situaties waarin zij direct ‘aan de bel moeten trekken’. Dat het probleem van monitoring ook buiten onze landsgrens bestaat, liet een recent onderzoek in het British Medical Journal zien.15

Dames en Heren, de overigens heilzame combinaties van ACE-remmer (en waarschijnlijk ook AT-II-antagonist) en spironolacton kunnen bij patiënten met cardiale insufficiëntie een schaduwzijde hebben en bij intercurrent braken en/of diarree snel tot onvermoede, ernstige nierinsufficiëntie en hyperkaliëmie leiden.

In het tere behandelingsevenwicht waarin de gerecompenseerde patiënt met hartfalen zich bevindt, speelt de nierfunctie een cruciale rol. Dezelfde medicatie die zo profijtelijk is voor het cardiaal functioneren vormt een potentiële bedreiging voor de nierperfusie. Bij de door ons gedemonstreerde patiënten leidde dit tot uremie, hyperkaliëmie en intoxicatie met comedicatie. Door snel ingrijpen met acute hemodialyse onder bewaking op de intensive-careafdeling kon het levensgevaar bij deze drie patiënten worden afgewend. Zorgvuldige advisering ten aanzien van de vochthuishouding (voldoende drinken, dagelijks wegen) en laagdrempelige vroegtijdig uitgevoerde laboratoriumcontroles (nierfuncties, natrium en kalium) tijdens klachten van diarree en/of intercurrent braken dan wel ziek zijn, zijn bij deze patiëntengroep noodzakelijk. Het verdient aanbeveling hierbij de huisarts na goede informatie in te schakelen. Indien de omstandigheden twijfel overlaten omtrent de controlemogelijkheden, dient de combinatie van ACE-remmer/ AT-II-antagonist en spironolacton vermeden te worden.