Een normocytaire anemie met meerdere oorzaken

Anemie wordt op basis van het ‘mean corpuscular volume’ (MCV), een maat voor de grootte van erytrocyten, onderverdeeld in microcytaire, normocytaire en macrocytaire anemie. Aan deze groepen worden specifieke diagnoses gekoppeld. Zoals elders in het NTvG beschreven is de oorzaak van een anemie niet altijd eenduidig (D7847). Anemie kan door een mengeling van oorzaken optreden, waardoor de arts of laboratoriumspecialist soms op het verkeerde been wordt gezet. De morfologie van erytrocyten kan in dat geval aanwijzingen geven over de oorzaak van de anemie. In dit artikel beschrijven wij een casus die laat zien dat de duiding van anemie lastig kan zijn door verschillende oorzaken met een tegenstrijdig effect op het MCV.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 73-jarige man, kwam bij de cardioloog met een geleidelijk progressieve normocytaire anemie (Hb: 6,4-5,7 mmol/l; MCV: 87 fl). De patiënt was bekend met chronisch hartfalen en licht verhoogde leverenzymwaarden bij alcoholgebruik. Zowel het aantal leukocyten (6,6 x 109/l; referentiewaarde: 4,0-10,0) als trombocyten (233 x 109/l; referentiewaarde: 150-400) was niet-afwijkend. Omdat de patiënt aanhoudend vermoeid was, werd uitgebreid laboratoriumonderzoek naar anemie ingezet. Hierin werden ijzerparameters, vitamine B12 en foliumzuur meegenomen, omdat deze kunnen wijzen op specifieke soorten anemie, zoals elders beschreven (D7847).

De transferrinesaturatie (88%; referentiewaarde: 20-50) en ferritinewaarde (643 μg/l; referentiewaarde: 30-400) waren verhoogd, wat werd geduid als secundair aan de effecten van alcoholabusus. Vitamine B12 en foliumzuur lagen binnen de referentiewaarden. Hiermee konden wij deficiënties als oorzaak van de anemie uitsluiten. Omdat hemoglobinopathie in de familie voorkwam, werd een hemoglobine (Hb)-elektroforese uitgevoerd, die 4,1% HbA2 aantoonde (referentiewaarde: 2,0-3,5), passend bij dragerschap van bètathalassemie. Voor interpretatie van de Hb-elektroforese verwijzen wij naar figuur 2 van het eerder genoemde artikel over anemie.

Aangezien thalassemie zich vrijwel zonder uitzondering presenteert als een microcytair bloedbeeld, vroegen wij DNA-diagnostiek aan bij een referentielaboratorium. Dit liet inderdaad een mutatie zien in het β-globinegen. Na bevestiging van de diagnose ‘thalassemie’ interpreteerden wij de ijzerstapeling als secundair aan ineffectieve erytropoëse. Door ineffectieve erytropoëse wordt hepcidine onderdrukt en de opname van ijzer verhoogd, wat leidt tot ijzerstapeling.

Het perifere bloeduitstrijkje liet een grote verscheidenheid aan erytrocyten zien, zoals elliptocyten, schietschijfcellen, traandruppelcellen, fragmentocyten, zowel microcytaire als macrocytaire erytrocyten en basofiele stippeling van erytrocyten (figuur).

Figuur

Perifere bloeduitstrijk van de patiënt met verschillende afwijkende erytrocyten

Vanwege de combinatie van een laag Hb-gehalte, een niet-afwijkend MCV, een laag aantal reticulocyten, een ‘reticulocyten productie index’ (RPI) < 2% en een grote verscheidenheid aan afwijkingen van erytrocyten, werd besloten een beenmergpunctie uit te voeren om een bijkomende hematologische maligniteit uit te sluiten. Het beenmergaspiraat liet een hypercellulair beenmerg zien met sterk toegenomen erytropoëse en opvallende dysplasie. In de ijzerkleuring waren talrijke ringsideroblasten zichtbaar.

Wij stelden de diagnose ‘myelodysplastisch syndroom met ringsideroblasten en dysplasie in één cellijn (MDS-RS-SLD)’. Hiermee konden wij uiteindelijk de normocytaire anemie goed verklaren. Bij deze patiënt was sprake van een microcytaire anemie als gevolg van thalassemie-dragerschap en een macrocytaire anemie als gevolg van het myelodysplastisch syndroom. De patiënt werd behandeld met erytropoëtine om de aanmaak van erytrocyten te stimuleren.

Beschouwing

MCV en soorten anemie

Bij het vinden van de oorzaak van anemie wordt vaak eerst gekeken naar het gemiddelde volume van erytrocyten, het MCV. Het MCV kan met celtellers worden bepaald via optische detectie of impedantiemeting, of worden berekend door de hematocriet te delen door de concentratie erytrocyten.1 Anemie wordt gedefinieerd als een Hb < 8,5 mmol/l bij mannen en < 7,5 mmol/l bij vrouwen. Erytrocyten kunnen microcytair (MCV < 80 fl), normocytair (MCV 80-100 fl) of macrocytair (MCV > 100 fl) zijn. Veelvoorkomende oorzaken van een microcytaire, normocytaire en macrocytaire anemie worden vermeld in de tabel.

Tabel

Oorzaken van anemie op basis van het MCV

Microcytose is meestal het gevolg van een verminderde productie van hemoglobine, bijvoorbeeld door een ijzerdeficiëntie of een verminderde globinesynthese bij thalassemie. Omdat de voorlopers van erytrocyten zich blijven delen totdat er voldoende hemoglobine aanwezig is, zijn de gevormde cellen kleiner.2 Een macrocytose die wordt veroorzaakt door foliumzuur- of vitamine B12-deficiëntie en therapieën als antiretrovirale medicatie, is het gevolg van een verminderde DNA-synthese. Omdat de RNA-synthese onaangedaan blijft, leidt dit tot een ophoping van cytoplasmatische componenten in een langzaam delende cel, waardoor de cel groter wordt.3

Verandering in membraanlipiden, bijvoorbeeld bij een leverziekte of een splenectomie, is een ander mechanisme dat invloed heeft op het MCV. Macrocytose kan ook het gevolg zijn van een verhoogde productie van erytrocyten, bijvoorbeeld tijdens hemolyse, omdat reticulocyten – nieuw geproduceerde erytrocyten – iets groter zijn dan rijpe erytrocyten.

Bij normocytaire anemie zijn er simpelweg minder erytrocyten aanwezig vanwege een verminderde productie, bijvoorbeeld bij beenmergfalen of een chronische ziekte, of door verlies van erytrocyten bij een acute bloeding of hemolyse.

Thalassemie

Bij onze patiënt stelden wij dragerschap van bètathalassemie vast. Dit houdt in dat er één aberrant en één normaal β-globinegen aanwezig is. Thalassemie is een vorm van hemoglobinopathie waarbij een gendefect leidt tot een significante afname van de synthesesnelheid van één of meer globineketens van het hemoglobinemolecuul. HbA, het hemoglobinemolecuul bij volwassenen, bestaat uit vier globineketens: twee α-ketens en twee β-ketens.

Zowel alfa- als bètathalassemie, maar ook thalassemische hemoglobinevarianten, zoals HbE, gaan gepaard met microcytose.4 Bij volwassenen met dragerschap van bètathalassemie is het MCV gewoonlijk lager dan 80 fl. Bij ernstige vormen van bètathalassemie is de microcytose meer uitgesproken; bij thalassaemia major (homozygote bètathalassemie) ligt het MCV tussen de 50 en 70 fl.4 Bij alfathalassemie kan de grootte van erytrocyten variëren omdat er vier α-genen zijn. Als slechts één gen afwezig is, zien we een normaal tot slechts licht microcytair MCV; bij twee ontbrekende α-genen zien we een gemiddeld MCV van 70 fl. Bij slechts één functioneel α-gen is het MCV circa 60 fl; dan spreken we van ernstige alfathalassemie (HbH).4

Thalassemiepatiënten hebben vaak een abnormale morfologie van de erytrocyten in het bloeduitstrijkje. De meest voorkomende afwijkingen zijn schietschijfcellen en basofiele stippeling, maar elliptocyten, traandruppelcellen en andere vormen kunnen ook aanwezig zijn.4 Dragerschap van thalassemie is meestal asymptomatisch en dragers weten niet altijd dat ze aangedaan zijn. Het komt frequent voor dat dragers onnodige ijzersuppletie krijgen voor hun microcytaire anemie.

Myelodysplastisch syndroom

Uiteindelijk stelden wij de diagnose ‘myelodysplastisch syndroom’. Dit ziektebeeld omhelst een heterogene groep maligne beenmergaandoeningen, gekenmerkt door een proliferatie van klonale hematopoëtische stamcellen, resulterend in de ontregeling van cellulaire differentiatie in één of meer cellijnen. Als gevolg hiervan rijpen cellen van de myeloïde lijn niet goed uit, wat leidt tot beenmerghyperplasie en perifere cytopenieën. Het beenmerguitstrijkje, en vaak ook het uitstrijkje van het perifere bloed, vertoont dysplasie in één of meer lijnen.5 Bij handdifferentiatie van het bloedbeeld kan de morfologie van erytrocyten variëren; we zien een breed scala aan verschillende vormen (poikilocytose) en inclusielichaampjes (basofiele stippeling, pappenheimerlichaampjes). Het MCV is vaak verhoogd tot gemiddeld 101 fl versus 90 fl in de gezonde populatie.6

Meer dan één oorzaak

Wij konden de normocytaire anemie van onze patiënt verklaren; hij was drager van bètathalassemie en had het myelodysplastisch syndroom. Dit leidde tot een mengeling van microcytaire en macrocytaire cellen en daardoor een niet-afwijkend MCV. Deze casus illustreert hoe misleidend het MCV kan zijn bij een anemie met meer dan één oorzaak. Dit geldt ook voor andere situaties. Verschillende casusbeschrijvingen laten bijvoorbeeld zien hoe een vitamine B12-tekort kan worden gemist door een bijkomend dragerschap van bètathalassemie.7 Evenzo kan bij patiënten met een gecombineerde anemie door een ijzertekort en een B12- of foliumzuurdeficiëntie het MCV binnen de referentiewaarden liggen.8 Ook kunnen patiënten die een transfusie krijgen met normocytaire erytrocyten een schijnbaar normaal MCV hebben. In zeer zeldzame gevallen kunnen patiënten met het myelodysplastisch syndroom een verworven alfathalassemie ontwikkelen als gevolg van ofwel de deletie van het α-globinegencluster in de neoplastische kloon, ofwel mutaties in het ATRX-gen, die een drastische downregulatie van expressie van het α-globinegen veroorzaken.9

Het belang van het bloeduitstrijkje

Bij het achterhalen van de oorzaak van de anemie van onze patiënt was het bloeduitstrijkje leidend. Er was een grote variatie aan erytrocytvormen waarneembaar, inclusief schietschijfcellen en microcyten – kenmerkend voor thalassemie –, en ovalomacrocyten, traandruppelcellen en acantocyten – typisch voor het myelodysplastisch syndroom. Deze variatie was ook te zien aan de ‘red cell distribution width’ (RDW), een maat voor de variatie in grootte van erytrocyten. De RDW bedroeg 20,3% (referentiewaarde: 12,0-16,0). Andere afwijkingen van leukocyten en erytrocyten en de interpretatie hiervan zijn te vinden in de tabel in het eerder genoemde artikel over anemie (D7847).

Conclusie

Hoewel het MCV normaal gesproken een richtinggevende laboratoriumbepaling is om snel tot de mogelijke oorzaken van een anemie te komen, kan het MCV misleidend zijn bij een anemie met meer dan één oorzaak. In dergelijke zeldzame gevallen is het noodzakelijk om andere laboratoriumbepalingen in acht te nemen, zoals het aantal reticulocyten, de ‘reticulocyten productie index’ (RPI) en de ‘red cell distribution width’ (RDW). Daarnaast kunnen de handdifferentiatie van het perifere bloeduitstrijkje en Hb-elektroforese helpen bij het achterhalen van de oorzaken van een anemie.