De diagnostiek van anemie

Zie ook het artikel op bl. 858.

Anemie komt in de dagelijkse praktijk veel voor en een groot aantal artsen heeft er regelmatig mee te maken. Anemie is geen ziekte op zich, maar een symptoom bij een grote verscheidenheid van aandoeningen. Zo kan het het eerste teken zijn van een ernstige aandoening, bijvoorbeeld een ijzergebrekanemie bij een overigens nog asymptomatisch coecumcarcinoom. Het kan een verrassende diagnostische aanwijzing vormen, zoals een lichte macrocytaire anemie bij hypothyreoïdie. Er kan een eenvoudig te behandelen deficiëntie bestaan, waarbij met suppletie de vaak lang bestaande klachten van de patiënt in korte tijd verdwijnen.

Onderzoek van anemie leent zich bij uitstek voor een rationele aanpak. Naast anamnese en lichamelijk onderzoek zijn het beoordelen van de bloeduitstrijk en de bepaling van de gemiddelde erytrocytengrootte (‘mean corpuscular volume’ (MCV)) de eerste stappen. Hoewel deze benadering in alle leerboeken wordt aanbevolen, kan de praktijk ook anders zijn. Bij een onderzoek in een Amerikaans universiteitsziekenhuis bleek anemie maar zelden op deze aanbevolen manier te worden geanalyseerd.1 Bij bijna de helft van de patiënten was de anemie niet onderzocht of behandeld of zelfs niet opgemerkt. Bij de overige patiënten was de diagnostiek vaker ongericht dan analytisch en de therapie meer empirisch dan specifiek. Bij minder dan 10 van de patiënten was de bloeduitstrijk door de arts zelf bekeken. Ook uit ander onderzoek komen discrepanties tussen theorie en praktijk naar voren.2

In dit artikel bespreken wij systematisch de eerste diagnostische onderzoeken bij patiënten met anemie. In de elektronische versie van dit artikel op de website van het Tijdschrift (www.ntvg.nl) wordt een algoritme gegeven dat nuttig kan zijn bij rationele analyse van anemie.

bloeduitstrijk

Ook in de laatste druk van het standaardhematologieleerboek Wintrobe's clinical hematology wordt gesteld dat door het onderzoek van de gekleurde perifere bloeduitstrijk van een patiënt met anemie zoveel informatie kan worden verkregen, dat het voor de getrainde arts de moeite loont deze uitstrijk persoonlijk te bekijken.3 Voor de hematoloog spreekt dit vanzelf. Een van de aantrekkelijke kanten van het specialisme is, na anamnese en lichamelijk onderzoek, zelf de bloeduitstrijk en, indien nodig, ook het beenmerg van de patiënt onder de microscoop te bekijken. Het laboratorium is als het ware de hematologische scopiekamer. Hematologische ziekten zoals leukemie of myelodysplasie kunnen hiermee vaak snel en eenvoudig als oorzaak voor de anemie worden vastgesteld. Hypersegmentatie van neutrofiele granulocyten vormt een aanwijzing voor een tekort aan vitamine B₁₂ of foliumzuur. De aanwezigheid van fragmentocyten is kenmerkend en onmisbaar voor de diagnose ‘trombotische microangiopathie’.

De beoordeling of rode bloedcellen micro-, normo- of macrocytair zijn en of er vormafwijkingen bestaan, blijkt in de praktijk moeilijker te zijn. In Amerikaans onderzoek bleek de inter- en intrawaarnemervariatie groot.4 Hematologen brachten het er niet beter vanaf dan analisten. Het bepalen van de rodebloedcelindices, met name van het MCV, is een eenvoudig en betrouwbaar alternatief.

rodebloedcelindices

De rodecelindices werden voor het eerst beschreven door Wintrobe in 1930.5 Het MCV, de ‘mean corpuscular hemoglobin concentration’ (MCHC) en het ‘mean corpuscular hemoglobin’ (MCH) werden berekend uit de hemoglobineconcentratie, de hematocriet en het aantal erytrocyten per volume-eenheid.

De huidige elektronische telapparatuur levert deze indices bij elke hemoglobineconcentratiebepaling. Het volume van een groot aantal erytrocyten wordt gemeten en er wordt een volumeverdeling gemaakt waaruit het gemiddelde volume (MCV) wordt berekend. De normale waarde van het MCV ligt tussen 80 en 96 fl.3 Bovendien wordt er nog een extra index gegenereerd: de ‘red cell distribution width’ (RDW). Deze wordt bepaald uit de breedte van de volumeverdeling en is een maat voor de heterogeniteit van de rode bloedcellen, dat wil zeggen de mate van anisocytose. Het MCH wordt berekend uit de hemoglobineconcentratie en het getelde aantal erytrocyten per volume-eenheid. De hematocriet wordt niet meer direct bepaald, maar berekend uit het erytrocytengetal en de RDW. In de kliniek heeft het zijn waarde als controlemaat daardoor grotendeels verloren.

Het MCV vormt de basis voor de gewoonlijk gebruikte classificatie van anemie: ‘microcytair’, ‘normocytair’ en ‘macrocytair’. Microcytose wijst op verminderde hemoglobinesynthese door een tekort aan ijzer of door een congenitale oorzaak bij hemoglobinopathie. Macrocytose is het gevolg van een stoornis in deling en rijping van rode voorlopercellen in het beenmerg. Het bekendst zijn vitamine-B₁₂- of foliumzuurtekort. Verder komt het voor bij overmatig alcoholgebruik, waarbij de hemoglobineconcentratie overigens niet verlaagd hoeft te zijn.6 Waarschijnlijk is er een direct toxisch effect op het beenmerg.7 Het MCV wordt wel gebruikt als screeningsmethode bij het opsporen van alcoholisme. Verder kan gebruik van geneesmiddelen als fenytoïne en zidovudine tot macrocytose leiden. Ook bij hematologische ziekten, zoals myelodysplastisch syndroom en aplastische anemie, kan het MCV verhoogd zijn, bij aplastische anemie ook vaak nog jaren na herstel. Ook komt macrocytose voor bij hypothyreoïdie.

In een onderzoek bij 2082 klinische anemische patiënten vonden Seward et al. een goede specificiteit van een afwijkend MCV voor het aantonen van deficiënties, maar een lage sensitiviteit.8 Met andere woorden: bij deze patiënten werden vaak deficiënties gevonden zonder de daarbij passende MCV-veranderingen. Waarschijnlijk is dit toe te schrijven aan combinaties van verschillende oorzaken voor de anemie bij deze zieke opgenomen patiënten. Er kunnen ook verschillende soorten erytrocyten zijn, bijvoorbeeld microcytaire en normocytaire, waardoor het MCV in het normale gebied uitkomt. Dit kan men op het spoor komen door het bekijken van de bloeduitstrijk of de door de elektronische meetapparatuur gegenereerde volumeverdeling.

Het MCH is verlaagd bij verminderde hemoglobinesynthese. De toegevoegde waarde ten opzichte van het MCV is beperkt en deze en andere maten, zoals het MCHC, worden in de kliniek niet veel meer gebruikt. Ook het RDW heeft weinig ingang gevonden in de dagelijkse klinische praktijk. Toch is het wel een interessante index, waarmee men onderscheid kan maken tussen bijvoorbeeld ijzergebrek en thalassemie. Bij beide is er een laag MCV, maar de anisocytose is bij ijzergebrek veel duidelijker, zich uitend in een hoger RDW.9

reticulocyten

Reticulocyten zijn jonge erytrocyten, waarin nog restjes RNA aanwezig zijn. Deze verdwijnen binnen 1-2 dagen na verlaten van het beenmerg. In de uitstrijk hebben deze jonge erytrocyten een iets blauwere kleur: polychromasie. Het RNA kan met een speciale kleuring zichtbaar worden gemaakt als een netwerkje, het reticulum. Vroeger werden reticulocyten onder de microscoop gekwantificeerd. Tegenwoordig gebeurt dit geautomatiseerd, waarbij gebruikgemaakt wordt van een fluorescerende RNA-kleurstof. Deze passeert de celmembraan en bindt zich aan het RNA. Met behulp van de cytofluorograaf kunnen de reticulocyten dan nauwkeurig gekwantificeerd worden.10

Een hoog aantal reticulocyten wijst op toegenomen productie; bij het bestaan van anemie wijst een laag aantal op inadequate aanmaak. Indeling van anemie op basis van reticulocytenaantal is een kinetische classificatie.

algoritme

In de eerste plaats zijn de bevindingen bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek richtinggevend voor nader onderzoek. Op basis van de combinatie van celgrootte (MCV) en aanmaak (reticulocytenaantal) wordt gericht verder onderzoek uitgevoerd om tot een definitieve diagnose te komen.

Verlaagd MCV-laag aantal reticulocyten

Deze combinatie vormt een indicatie voor de bepaling van serumijzerconcentratie, ijzerverzadigingspercentage en ferritineconcentratie. Verlaging van alle 3 parameters wijst op ijzertekort, waarvan de oorzaak moet worden opgespoord. Figuur 1 toont de bloeduitstrijk van een patiënt met uitgesproken ijzergebrek. Verhoogde waarden van de 3 bepalingen komen voor bij sideroblastaire anemie. Een hoge ferritineconcentratie bij een normaal ijzerverzadigingspercentage past bij anemie van chronisch zieken.

Verlaagd MCV-hoog aantal reticulocyten

In deze groep vallen hemoglobinopathieën. Het bekijken van de uitstrijk en hemoglobine-elektroferese en eventueel DNA-onderzoek op thalassemie zijn nu aangewezen.

Normaal MCV-laag aantal reticulocyten

In deze groep wijst anemie op nierinsufficiëntie en aanmaakstoornissen door ziekten van het beenmerg, van elkaar te onderscheiden door een bepaling van de serumcreatinineconcentratie. Bij beenmergaandoeningen kan het MCV ook verhoogd zijn en zijn nauwkeurige beoordeling van de bloeduitstrijk en eventueel beenmergonderzoek aangewezen.

Normaal MCV-hoog aantal reticulocyten

Hierbij moet gedacht worden aan anemie door verhoogde bloedafbraak. Parameters voor hemolyse (haptoglobineconcentratie, lactaatdehydrogenaseactiviteit en bilirubineconcentratie) dienen bepaald te worden, evenals de oorzaak van eventuele hemolyse. Overigens kan bij hemolytische anemie het MCV ook verhoogd zijn door het grote aantal reticulocyten die groter zijn dan rijpe erytrocyten.

Verhoogd MCV-hoog aantal reticulocyten

Hierin vallen de hemolytische anemieën. (Zie ‘Normaal MCV-hoog aantal reticulocyten’.)

Verhoogd MCV-laag aantal reticulocyten

Hier dient men als eerste de serumconcentraties van vitamine B₁₂ en foliumzuur te bepalen. Zijn deze normaal, dan komt een leveraandoening, overmatig alcoholgebruik, schildklierziekte of beenmergaandoening in aanmerking. De bloeduitstrijk in figuur 2 is afkomstig van een patiënt met vitamine-B₁₂-deficiëntie.

In de website van het Tijdschrift staat een algoritme dat is bedoeld als hulpmiddel voor de diagnostiek van anemie (www.ntvg.nl).

Mw.J.van Marle, webmaster, verzorgde de vormgeving van de digitale appendix.