Invasieve groep A-streptokokkeninfecties in Nederland

Patiënt A, een voorheen gezonde 42-jarige vrouw, kwam naar de Spoedeisende Hulp (SEH), omdat ze sinds drie dagen een rood en gezwollen linker been had. Daarnaast had ze last van algehele malaise, hoofdpijn en buikpijn. De klachten waren verergerd ondanks behandeling met flucloxacilline oraal. Bij lichamelijk onderzoek was het hele been gezwollen en extreem pijnlijk bij aanraking. Er werd geen gebied met gevoelloosheid opgemerkt.

Op de SEH had de patiënte een tachycardie met een niet-afwijkende bloeddruk en een lichaamstemperatuur van 38,3 °C. Ze maakte een zieke indruk. De huid van de linker enkel was donkerpaars verkleurd en de gehele mediale zijde van het been had een scherpbegrensde roodheid; er was geen sprake van subcutane crepitaties (figuur 1). De laboratoriumuitslagen lieten met name sterk verhoogde infectieparameters zien (referentiewaarden tussen haakjes): CRP: 455 mg/l (< 10); leukocyten: 20,9 x 109/l (4-10).

Figuur 1

Onderbeen van patiënt A

Vanwege de verdenking op een necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI) besloten wij tot chirurgische exploratie en behandelden wij de patiënte met ceftriaxon, clindamycine en gentamicine intraveneus. Bij de exploratie maakten wij een incisie op het punctum maximum van de paarse verkleuring. Wij zagen dat de spierfascie macroscopisch intact was, maar iets minder strak stond en omgeven was door vocht; de fascie lag los van het overige subcutane weefsel. Wij verrichtten een ‘full-thickness’-biopsie van de fascie. Peroperatief pathologisch onderzoek van het biopt werd verricht. Om te kunnen differentiëren tussen erysipelas en NWDI werd het biopt tijdens de operatie histopathologisch onderzocht. Het weefselonderzoek liet een ontsteking zien die tot in de fascie reikte met trombosevorming in de microcirculatie, passend bij NWDI. Een peroperatief Gram-preparaat van het fasciebiopt liet veel Gram-positieve kokken zien. Wij gingen over tot een necrotectomie van al het verdacht ogende weefsel. Aan het bovenbeen verwijderden wij alleen de avitale fascie (huidsparend); aan het onderbeen verwijderden wij ook de necrotische huid. Peroperatief ontwikkelde de patiënte een ernstige septische shock, waardoor opname op de afdeling Intensive Care noodzakelijk was.

Gedurende een opname van achttien dagen, waarvan twee dagen op de Intensive Care, onderging de patiënte in totaal vier operaties. Bij de vierde operatie kon de wond op het bovenbeen worden gesloten en werden de wonddefecten aan het onderbeen bedekt met een ‘split-skin graft’. In de kweek van het operatief verwijderde weefsel werden groep A-streptokokken (GAS) aangetoond, waarna de antibiotische behandeling werd versmald naar monotherapie met benzylpenicilline. In totaal werd de patiënte gedurende een periode van veertien dagen behandeld met antibiotica.

Patiënt B, een 68-jarige man, kwam op de SEH met sinds enkele dagen koorts en een warme, rode, pijnlijke rechter enkel. De bewegingsuitslag van de enkel was beperkt. Proximaal van de enkel was een korst zichtbaar met een diameter van enkele millimeters. De patiënt had algehele malaise, diarree en melena. Bij hetero-anamnese bleek dat de patiënt verminderd alert was en recent keelpijnklachten had gehad.

De laboratoriumuitslagen toonden verhoogde infectieparameters (CRP: 478 mg/l; leukocyten: 28,1 x 109/l), een acute nierinsufficiëntie en verhoogde leverenzymwaarden. Een röntgenfoto van de rechter enkel liet geen aanwijzingen zien voor gewrichtsdestructie, osteomyelitis of artrose. Vanwege klinische hydrops werd een punctie verricht van het bovenste spronggewricht aan rechterzijde. Vanwege de verdenking op een septische artritis behandelden wij de patiënte met cefuroxim intraveneus, na afname van bloedkweken. Het bovenste spronggewricht werd met spoed arthroscopisch gespoeld. Daarbij werd een synovectomie verricht en een decompressie vanwege anterieure impingement.

De volgende dag was de patiënt hypotensief en oliguur; de nierinsufficiëntie was verergerd. Vanwege de klinische achteruitgang dachten wij aan streptokokken-toxische-shocksyndroom (STSS). In het Gram-preparaat van het gewrichtsvocht werden streptokokken gezien, net als in de bloedkweken. Daarom zetten wij de antibiotische behandeling om in ceftriaxon en clindamycine. Op dag twee was de kweek positief voor GAS, waarna de ceftriaxon werd vervangen door benzylpenicilline.

Op dag acht van de opname liet een MRI-scan van de rechter enkel twee kleine abcessen zien en gewrichtseffusie van het bovenste spronggewricht. Bij het uitblijven van een klinische verbetering en oplopende infectieparameters werden op dag veertien en twintig het bovenste en onderste spronggewricht opnieuw operatief gespoeld. Het klinisch beeld van de rechter enkel verbeterde, net als de nierfunctie. Na een ziekenhuisopname van 36 dagen werd de patiënt in stabiele conditie ontslagen.

Patiënt C, een jongen van vijf jaar, was sinds drie dagen ziek. Daarbij had hij forse tachy- en dyspneu en een stridor bij in- en expiratie; bij auscultatie was sprake van matig inkomend ademgeruis. De patiënt knapte niet op na vernevelingen met adrenaline en behandeling met dexamethason. De infectieparameters waren verhoogd: CRP 72 mg/l (< 10); leukocyten 15,8 x 109/l (4-10).

De patiënt werd geïntubeerd, waarbij een laryngotracheïtis werd gezien. Vanwege de verdenking op een bacteriële infectie werd hij behandeld met cefuroxim. Binnen enkele uren na opname ontstond een exantheem op de romp dat zich snel uitbreidde. De patiënt werd vullingsbehoeftig, passend bij sepsis.

Wij voegden een eenmalige gift met gentamicine toe aan de behandeling. Omdat wij differentiaaldiagnostisch dachten aan een invasieve GAS-infectie, behandelden wij de patiënt ook met clindamycine en intraveneuze immunoglobulines (IVIG’s) in een dosering van 2 g/kg verdeeld over 3 dagen. In de sputumkweek werden GAS aangetoond. De bloedkweek en virale diagnostiek bleven negatief. De patiënt had geen verdere circulatoire ondersteuning nodig en kon op dag vier worden geëxtubeerd. Wij zetten de behandeling voort met benzylpenicilline, tot een totale antibiotische behandelduur van tien dagen. De clindamycine werd gestopt na een behandeling gedurende zeven dagen.

Patiënt D, een niet-acuut ziek meisje van twee jaar, had sinds drie dagen koorts. Sinds twee dagen ervoer zij pijn wanneer haar ouders haar onder de armen vastpakten om haar op te tillen; ook wilde zij minder op het linker been steunen. Ter hoogte van het linker schouderblad werd een pijnlijke, onscherp begrensde rode zwelling gezien, met een opvallende venetekening (figuur 2). De linker enkel was licht gezwollen en liet een onscherp begrensd erytheem zien. De infectieparameters waren verhoogd: CRP: 320 mg/l (< 10); leukocyten: 21,5 x 109/l (4-10). Echografisch onderzoek van de schouder bij opname liet een vochtcollectie in de bursa subacromialis en bursa subdeltoidea zien. Wij verrichtten een punctie van het vocht in de bursae.

Figuur 2

Linker schouder van patiënt D

Bij verdenking op een osteoarticulaire infectie behandelden wij de patiënte met ceftriaxon intraveneus. Bij echografie van de enkel was induratie van de weke delen zichtbaar, wat werd geduid als passend bij cellulitis. De bacteriële kweek van het schouderpunctaat was na twee dagen positief voor GAS, waarna de antibiotische behandeling werd geswitcht naar benzylpenicilline. Na vijf dagen intraveneuze antibiotica knapte het beeld van de enkel op, maar de schouderklachten persisteerden. Een MRI-scan van de schouder liet uitgebreid oedeem zien en multipele, niet-vervloeiende vochtcollecties in meerdere spieren, met betrokkenheid van de bursa subacromialis en de bursa subdeltoidea, passend bij pyomyositis (supplement, sectie 2, figuur S1). Drainage van de abcessen was niet mogelijk. Na behandeling met benzylpenicilline gedurende vier weken, gevolgd door twee weken amoxicilline oraal, herstelde de patiënte volledig.

Beschouwing

Etiologie en epidemiologie

Groep A-streptokokkeninfecties worden veroorzaakt door de Gram-positieve bacterie Streptococcus pyogenes (zie supplement, sectie 1). Deze bacterie kan worden overgedragen via druppels vanuit de keel en via direct contact met een geïnfecteerde persoon.1 Een infectie met GAS kan een breed scala aan ziektebeelden veroorzaken, variërend van oppervlakkige huidinfecties, faryngitis en roodvonk tot ernstige, invasieve ziektebeelden als puerperale sepsis, pneumonie, NWDI – ook bekend als necrotiserende fasciitis of myositis –, meningitis en STSS.1 Bij een invasieve GAS-infectie is de bacterie doorgedrongen tot een lichaamscompartiment dat steriel hoort te zijn, zoals de bloedbaan, diepe weefsels of het centraal zenuwstelsel. Invasieve GAS-infecties zijn zeldzaam, maar ernstig; de morbiditeit en mortaliteit is hoog.2

Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) ziet sinds maart 2022 een landelijke stijging van het aantal meldingsplichtige invasieve GAS-infecties – dat zijn: NWDI, STSS en puerperale koorts (figuur 3). Met name het aantal meldingen van NWDI is duidelijk verhoogd ten opzichte van de meeste jaren vóór de SARS-CoV-2-pandemie (covid-19). Daarnaast is het aandeel kinderen van 0 tot 5 jaar in 2022 hoger dan de voorgaande jaren (12% ten opzichte van 4%; bron: RIVM). Hierbij lijkt er geen onderlinge relatie te zijn tussen de ziektegevallen; de oorzaak van het toegenomen aantal infecties is nog onduidelijk. Opvallend is wel dat het huidige aantal patiënten met een invasieve GAS-infectie hoger is dan tijdens de gebruikelijke jaarlijkse of seizoenspieken (zie supplement, sectie 4).

Figuur 3

Stijging aantal invasieve infecties met groep A-streptokokken

Invasieve GAS-infecties

De ziektegeschiedenis van bovenstaande patiënten laat zien dat de klinische presentatie van GAS-infecties divers is en dat progressie naar een ernstig ziektebeeld zeer snel kan verlopen. Het is daarom van cruciaal belang om artsen alert te maken op deze infectieziekte.

Invasieve GAS-infecties in de vorm van NWDI, STSS en puerperale koorts vallen onder de meldingsplicht groep B2 (zie supplement, sectie 3 en 5).1

Necrotiserende wekedeleninfectie

NWDI is een snel progressief, necrotiserend ontstekingsproces van onderhuids weefsel. Het wordt gekenmerkt door fasciitis gevolgd door vasculaire trombose, wat leidt tot necrose van de fascie en omliggende weefsels. Het is belangrijk dat een behandelend arts aan mogelijke NWDI denkt bij een patiënt met hevige pijn en een erytheem dat zich binnen uren uitbreidt. NWDI kan gepaard gaan met koorts of algehele malaise, maar dat hoeft niet. Bij de verdenking op een NWDI is het van belang dat de patiënt zo snel mogelijk naar een chirurg wordt verwezen. Jaarlijks overlijdt 23-29% van de patiënten aan de gevolgen van NWDI; 11-14% ondergaat een amputatie.3 Wanneer antibacteriële behandeling tijdig kan worden ingezet, is een amputatie mogelijk niet nodig en wordt de kans op overleving voornamelijk bepaald door de comorbiditeit.

Vaak wordt het klassieke beeld van NWDI wel herkend. Wanneer de eerste symptomen langduriger en minder ernstig zijn, zoals bij patiënt A, wordt NWDI minder vaak herkend. Daarbij kan het ziektebeeld op ieder moment acuut verslechteren. Het leerpunt bij deze casus is dat de ernstige peroperatieve shock ons enigszins overviel; hier hadden we eerder op moeten anticiperen. Pre-operatief leek patiënt A aanzienlijk minder ziek dan zij tijdens de narcose bleek te zijn. Achteraf bezien had een bloedgasanalyse (‘base excess’) wellicht kunnen helpen om een indruk te krijgen van de metabole achterstand.

Streptokokken-toxische-shocksyndroom

Bij STSS produceert de groep A-streptokok diverse virulente exotoxines die tot een hyperstimulatie van het immuunsysteem leiden (zie supplement, sectie 5).4

Circa 13-15% van de patiënten met een invasieve GAS-infectie krijgt STSS, van wie meer dan 50% overlijdt.5 Bij invasieve GAS-infecties is septische shock is dus een belangrijke voorspeller voor sterfte.6 Patiënt B had een atypische uitingsvorm van STSS, met alleen symptomen als gevolg van de bacteriemie, zoals algehele malaise, koorts en diarree. Het is van belang om het septische beeld vroegtijdig (binnen enkele uren) te herkennen aan de hand van de anamnese en een gedegen lichamelijk onderzoek in de huisartsenpraktijk of op de SEH, zodat de juiste antibiotische therapie vroegtijdig kan worden opgestart, met toevoeging van clindamycine. Clindamycine remt de toxineproductie.

Niet-klassiek beloop

De ziektegeschiedenissen van patiënten C en D illustreren een invasieve GAS-infectie met een atypisch beloop. Bij patiënt C werd al vroeg in het beloop door de combinatie van symptomen een invasieve GAS-infectie overwogen. Uit vrees voor STSS werd defensief gehandeld.

Bij patiënt D was geen sprake van een levensbedreigende situatie. De casus illustreert wel de complicerende abcesvorming en mogelijke hematogene verspreiding van GAS. Bij het vermoeden van hematogene verspreiding moet de behandelend arts ook altijd andere secundaire focussen uitsluiten, zoals endocarditis. Daar waren bij patiënt D geen aanwijzingen voor. Niet-draineerbare abcessen moeten langdurig antibiotisch behandeld worden.

Microbiologische diagnostiek

Bij een verdenking op een GAS-infectie moet potentieel geïnfecteerd lichaamsmateriaal worden opgestuurd voor kweek en eventueel microscopisch worden onderzocht (Gram-preparaat). Bij NWDI is diep weefsel (fascie) het aangewezen materiaal voor microbiologisch onderzoek (figuur 4). Bij verdenking op een invasieve GAS-infectie kunnen bloedkweken bijdragen aan de diagnose, mits het bloed wordt afgenomen voordat de antibiotica wordt toegediend. Verdere uitleg over de microbiologische diagnostiek en kenmerken van GAS is te vinden in het supplement, sectie 6.

Figuur 4

Microbiologische diagnostiek

Behandeling

Alleen wanneer een invasieve GAS-infectie vroegtijdig wordt herkend, kan een optimale behandeling worden geboden. Een patiënt met een invasieve GAS-infectie moet in contactisolatie verpleegd worden; de isolatie kan 24 uur na het begin van de behandeling beëindigd worden.7 Voor veel patiënten met NWDI komt de antibacteriële behandeling te laat; bij hen moet een chirurgisch debridement van het aangedane weefsel plaatsvinden.

Bij septische shock moeten patiënten indien nodig aanvullend behandeld worden, bijvoorbeeld in de vorm van hemodynamische ondersteuning. Bij GAS-infecties is het belangrijkste dat de infectiehaard wordt uitgeruimd (‘source control’). Daarvoor is een zo snel mogelijke chirurgische behandeling essentieel, terwijl in de praktijk een operatie vaak op zich laat wachten. Door patiënten met NWDI binnen zes uur na klinische presentatie te opereren, wordt het risico op sterfte verlaagd (oddsratio: 0,43; 95%-BI: 0,26-0,70).8

Bij antibiotische behandeling van GAS-infecties is (benzyl)penicilline het middel van eerste keus. In Nederland is geen resistentie tegen penicilline beschreven.9 Wanneer de behandeling met penicilline geen effect heeft of de patiënt een penicilline-allergie heeft, kan worden uitgeweken naar alternatieve antibiotica.10

Bij patiënten met NWDI of STSS wordt vaak clindamycine toegevoegd aan de behandeling, om de toxineproductie te remmen. Helaas wordt er een toenemend resistentiepercentage gerapporteerd bij het gebruik van clindamycine voor de behandeling van GAS-infecties (zie supplement, sectie 7). Daarnaast kunnen aanvullend IVIG worden gegeven ter neutralisatie van de bacteriële toxines. Die behandeling heeft vooral toegevoegde waarde bij STSS. Er is op dit moment nog geen vaccin tegen GAS, maar er zijn diverse kandidaat-vaccins.

Beste collega’s, de ziektegeschiedenissen van onze vier patiënten illustreren dat een groep A-streptokokkeninfectie zeer uiteenlopende ziektebeelden kan veroorzaken. Door vroegtijdige herkenning van de infectie kan het risico op langdurige morbiditeit en sterfte worden verlaagd. Ook patiënten met een niet-klassiek ziektebeloop zijn gebaat bij vroegtijdige herkenning. Voordat de antibiotische behandeling wordt opgestart, moet materiaal voor kweken worden afgenomen. De voorkeursbehandeling bestaat uit (benzyl)penicilline in combinatie met clindamycine en – indien nodig – chirurgisch debridement van de infectiehaard.